DE4423915A1

DE4423915A1 - Derivate des Salazosulfapyridins, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE4423915A1
Application number: DE19944423915
Authority: DE
Inventors: Carl Heinrich Dr Weischer; Wolfgang Dr Oestreich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-07-07
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1996-01-11

Description

Arzneimittel enthaltend als Wirkstoffkomponente den Ester von Salazosulfapyridin mit jeweils einem Tocopherol (Vitamin E) oder den Ester seines Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure mit jeweils einem Tocopherol (Vitamin E) nach Anspruch 1 und 2.

Die Wirkstoffkomponenten Salazosulfapyridin oder 5-Amino-Salicylsäure im Ester mit Tocopherolen

Die Wirkstoffkomponente Salazosulfapyridin besitzt eine anerkannte Wirksamkeit bei der Erkrankung Colitis ulzerosa und Morbus Crohn, das 1942 in die Therapie eingeführt wurde und seinen Stellenwert bis heute erhalten hat. Salazosulfapyridin ist eine Azo-Verbindung aus Sulfapyridin und 5-Amino salicylsäure. Das Sulfonamid Sulfapyridin erwies sich als praktisch unwirksam. Allein die 5-Aminosalicylsäure ist der Hauptwirkbestandteil des Salazo sulfapyridins (siehe auch beispielsweise: Forth, Henschler, Rummel Hrsg.: Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag, 5 Aufl. 1987, S. 350). Die Nebenwirkungsrate von Salazosulfapyridin beträgt ca. 20%. Die chronische Zufuhr von Salazosulfapyridin kann aufgrund der Nebenwirkungen in Form von Kopfschmerzen, Schwindel, allergischen Dermatitiden, Gelenkschmerzen, hämatologische Komplikationen (Leukopenie, Agranulocytose, Thrombopenie, Erythrozytenschäden, Anämien), Lungenveränderungen, Pankreatitis, Leber- und Nierenschäden, reversible Fertilitätsstörungen und blutige Diarrhöen gefährlich werden (siehe unter anderem beispielsweise : Forth, Henschler, Rummel Hrsg.: Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag, 5 Aufl. 1987, S. 350). Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Salazosulfapyridin und 5-Amino- Salicylsäure sind gut bekannt. Prinzip der bisherigen Salazosulfapyridin-Therapie ist es eine topische Maßnahme durchzuführen d. h. eine galenische Zubereitungsform einzusetzen, die eine rasche Resorption der aktiven Wirkstoffkomponente in dem Doppelmolekül des Salazosulfapyridins, der 5-Aminosalicylsäure, aus dem Dünndarm verhindert, um eine topische Wirkung im Colon zu gewährleisten. Qualifizierende Unterschiede zwischen verschiedenen 5-Amino-Salicylsäure-Präparaten ergeben sich aus den unterschiedlichen Auflösungseigenschaften der galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Wirkstofffreisetzung im Dünndarm, Colon und Ileum. Bei der Therapie der Colitis ulzerosa stellen die 5-Aminosalicylsäure für die topische Applikation (Klysmen und Suppositorien) sowie das Salazosulfapayridin für die orale Gabe die Medikamente der ersten Wahl dar.

Die Wirkstoffkomponente Tocopherol (Vitamin E) im Ester

Die Wirkstoffkomponente Tocopherol im Ester wird in : W. Bayer und KH. Schmidt "Vitamine in Prävention und Therapie", Hippokrates Verlag, 1991, S. 65-87 beschrieben. Die Wirkstoffkomponente Tocopherol im Ester erhält essentiell die Funktion aller Zellen auch der des Nervensystems. Die wesentliche Funktion der Tocopherole ist der Schutz von Lipiden vor der Peroxidation. Die Anfälligkeit des menschlichen Organismus für oxidative Schäden, wie z. B. sie im Rahmen der Magenulzerogenese nach längerer Therapie mit Cyclooxigenasehemmern beispielsweise mit Acetylsalicylsäure, vorkommen, hängt mit dem Gleichgewicht zwischen Belastung durch Peroxidation und der ausreichenden Verteidigung durch Antioxidantien, wie beispielsweise durch die Tocopherole, zusammen.

Im Tierversuch konnte bei gleichzeitiger Gabe von Vitamin E die Dosis von Cyclooxygenasehemmern (wie zum Beispiel ASS oder Indomethazin) bei gleichem Therapieerfolg die Tagesdosis der nichtsteroldalen Antirheumatika reduziert werden. Die infolge von gewebezerstörenden entzündlichen Prozessen häufig auftretende unerwünschte Bindegewebsproliferation konnte durch Vitamin E dosisabhängig reduziert werden (siehe: W. Bayer und KH. Schmidt "Vitamine in Prävention und Therapie", Hippokrates Verlag, 1991, S. 78).

Aufgabe der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Arzneimitteln enthaltend die Ester des Anspruch 1 und 2 mit antiinflammatorischer, zytoprotektiver und antidegenerativer Wirkung z. B. zur Therapie der Colitis ulzerosa und des Morbus Crohn, die eine verbesserte Verträglichkeit und verbesserte topische Wirkung und eine synergistische Wirkung gegenüber dem Salazosulfapyridin oder gegenüber seinem Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure des Anspruch 1 und 2, alleine verabreicht, aufweist. Außerdem soll durch Verabreichung von einer Substanz d. h. dem Ester des Anspruchs 1 und 2 an Patienten, die z. B. Salazosulfapyridin oder seinen Metaboliten 5-Amino- Salicylsäure und ein Tocopherol (Vitamin E) benötigen, die Therapie durch Gabe einer einzigen galenischen Formulierung erleichtert werden. Durch die verzögerte Freisetzung von Salazosulfapyridin oder seines Metaboliten 5-Aminosalicylsäure aus dem Ester soll außer durch den Scavengereffekt von einem Tocopherol (Vitamin E) des Anspruch 1 und 2 eine verbesserte Verträglichkeit des Salazosulfapyridin bzw. 5-Aminosalicylsäure im Ester und eine verbesserte topische Wirksamkeit der aktiven Wirkstoffkomponente 5-Aminosalicylsäure erreicht werden.

Es wurde überraschend gefunden, daß der Ester des Salazosulfapyridins oder der Ester der 5-Aminosalicylsäure mit jeweils einem Tocopherol wie z. B. alpha- Tocopherol im Gegensatz zu Salazosulfapyridin oder seinem Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure, alleine verabreicht, überraschend besser verträglich und besser topisch wirksam sowie besser antiinflammatorisch, zytoprotektiv, gastrointestinalprotektiv und antidegenerativ ist.

Herstellung des Esters

Als Verfahren zur Synthese des Esters des Salazosulfapyridin oder seinem Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure mit jeweils einem Tocopherol (Vitamin E) des Anspruch 1 und 2 wie zum Beispiel alpha-Tocopherol lassen sich folgende Methoden nennen: Verwendung von aktiven Carbonsäure-Derivaten wie Säurechloride oder Säureanhydride oder die Verwendung als Aktivator N-Hydroxysuccinimid oder Paranitrophenol u. dgl.; auch ist die Methode, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zu verwenden geeignet oder beispielsweise die entsprechenden Methoden zur Herstellung eines Esters enthaltend Carbonsäuren wie beschrieben in: Jerry March in: "Advanced organic chemistry, 4. Auflage, Verlag John Wiley & Sons, 1992, S. 395-396" oder in der Patentschrift JP-3-193778.

Herstellungsbeispiel 1

Beispielsweise kann man nach der Methode beschrieben: Jerry March in: "Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Verlag John Wiley & Sons, 1992, S. 395-396", den Ester des Salazosulfapyridins oder seines Metaboliten 5-Amino- Salicylsäure mit jeweils einem Tocopherol nach Anspruch 1 und 2 wie zum Beispiel alpha-Tocopherol durch folgende Methode gewinnen:
Man löst beispielsweise alpha-Tocopherol und Salazosulfapyridin, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (und) 4-Dimethylaminopydidin (DMAP) in einer Lösung mit beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform (oder) 1,2-Dichloräthan und rührt bei Raumtemperatur über 6-12 Stunden. Anschließend filtriert man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff durch Säulenchromatographie o. dgl. ab, um den Ester zu reinigen. Auf 1 Mol alpha-Tocopherol kommen 1 Mol DCC und 1 Mol Salazosulfapyridin oder im Falle des Esters von alpha-Tocopherol mit 5-Aminosalicylsäure 1 Mol seines Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure.

Ausführung des Herstellungsbeispiels

Beispielsweise werden 483 mg alpha-Tocopherol, 398,4 mg Salazosulfapyridin, 206 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 15 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 20 ml Dichloräthan gelöst. Anschließend wird die Lösung über 6-12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird der gebildete Dicyclo hexylharnstoff entfernt. Die Lösung wird nunmehr unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand wird in etwa 50 ml Äther gelöst. Nach einer Wäsche in einer 10%iger Salzsäurelösung, einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung sowie einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung wird mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach der destillativen Entfernung des Lösungsmittels werden durch anschließendes Reinigen mit Hilfe der Silikagel-Säulenchromatographie der Ester enthaltend Tocopherol verestert mit Salazosulfapyridin gewonnen. Die Herstellung des Esters des β- oder gamma Tocopherols verestert mit Salzosulfapyridin oder seinem Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure erfolgt in bekannter Weise, beziehungsweise analog hierzu.

Befunde des Esters in verschiedenen Testmodellen

Die Ester des Anspruchs 1 und 2 zeigen an folgenden Untersuchungsmodellen eine gute topische, antiinflammatorische, zytoprotektive, zellproliferationshemmende und protektiv-gastrointestinale Wirkung und verbesserte Verträglichkeit und topische Wirkung gegenüber dem Salazosulfapyridin oder der 5-Aminosalicylsäure alleine verabreicht:

1) Zytotoxizitätsmodell an isolierten Zellen in vitro
Prüfung auf akute Zelltoxizität an Mausfibroblasten L 929 o. Hepatozyten nach: LINDL et al. in: Zell und Gewebekultur, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 2. Aufl., 1989, Seite 164-169.
2) Capsaicin induzierte experimentelle Colitis in Ratten
Prüfung mittels der Methode von WEISCHER, C.H., JAHN, W., SZELENYI, I, Agents and Actions (Switzerland), 26 (1-2), p 222-223 (1989).
3) Experimentelle Colitis in Ratten
Prüfung in Anlehnung und Modifikation der Methode von: AXELSSON, LG.; AHLSTEDT, S: Scand J Gastroenterol (Norway), Mar 1990, 25(3) p 203-209.
4) Essigsäure-induzierte Colitis in der Ratte
Prüfung in Anlehnung an die Methode von: FITZPATRICK L.R. et al.: Agents and Actions (Switzerland), Jun 1990, 30 (3-4) p 393-402.
5) Experimentelle Colitis in Kaninchen
Prüfung in Anlehnung an die Methode von: LIAO, YZ et al.: Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao (China) Jan 1990, 11 (1) p 54-56.
6) Zytotoxizitätsmodell an isolierten Zellen in vitro
in Anlehnung an die Methode von: HOH, A., MAIER, K. und DREHER, R.M.: Multilayered keratinocyte culture used for in vitro toxicology. Molecular Toxicology 1 (1987) 537-546.
7) Prüfung auf akute Zelltoxizität an Hefezellen in vitro nach
in Anlehnung an die Methode von KOCH, HP: Pharmazie, 42, 531-537 (1992) sowie KOCH et al.: Methods Find Exp Clin Pharmacol 15, 141-152 (1993).
8) Prüfung auf verbesserte Magenverträglichkeit (zytoprotektive Wirkung) im Ulkus-Modell an der Ratte
in Anlehnung an die Methode von JAHN und ADRIAN (Arzneimittelforschung Vol. 19, (1969) S. 36-52) und die Auswertemethode nach MÜNCHOW (Arzneimittelforschung Vol. 4. (1954) S. 341-344.
9) Prüfung auf wachstumshemmende Eigenschaften
einer Substanz mit Hilfe von Maus-Fibroblasten (L929) bzw. Humanfibroblasten (MRC9) nach: LINDL et al. in: Zell und Gewebekultur, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 2. Aufl., 1989, Seite 162-164.
10) Intestinale Resorption
Vergleichende Prüfung in Anlehnung an die Methode von FÜRST, W. NEUBERT, R., STÜTZ, B., BUCHMANN, B. und REPPEL, L.: Möglichkeiten zur in vitro Beurteilung der Bioverfügbarkeit. 3. Mitteilung: Funktionsweise eines neu konstruierten Resorptionsmodells und damit erhaltene Ergebnisse. Pharmazie, 37, 571-577 (1982).
11) Intestinale Resorption
in Anlehnung an die Methode von SCHANKER et al. (1958) J. Pharmacol. exp. Ther. 123 (1958) 81-88; SCHANKER: J. Pharmacolexp. Ther. 126 (1959) 283-290.

Pharmazeitische Zubereitungen

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Ester enthaltend den Ester des Anspruchs 1 und 2 d. h. z. B. Salazosulfapyridin oder seinem Metaboliten 5-Amino- Salicylsäure verestert mit zum Beispiel alpha-Tocopherol enthalten im allgemeinen zwischen 50 mg bis 3000 mg vorzugsweise 50 bis 2000 mg insbesondere 50 bis 1000 mg als Einzeldosis. Die Wirkstoffe sollen aus den Zubereitungen langsam abgegeben werden. Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, oder in flüssiger Form wie z. B. Klysmen erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage; alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Kapseln die zwischen 50 mg und 3000, vorzugsweise 50-2000 mg insbesondere 100-1000 mg oder Lösungen, die zwischen 10 mg/ml bis 500 mg/ml, vorzugsweise 20-250 mg/ml, insbesondere 25-100 mg/ml Flüssigkeit aktive Substanzen enthalten.

Tabelle 1

Beispiel für die oralen und rektalen Dosen für die antiinflammatorische Therapie des Gastrointestinaltraktes wie z. B. der Therapie der Colitis ulzerosa beim Menschen

Die Einzeldosis des Esters enthaltend die Wirkstoffe des Anspruch 1 und 2 kann beispielsweise liegen:
bei oraler Arzneiform zwischen 50 mg-3000 mg, vorzugsweise 50-2000 mg, insbesondere 50 mg-1000 mg. Für die Behandlung der Colitis ulzerosa oder des Morbus Crohn können zum Beispiel 4 mal täglich 1 Kapsel mit einem Gehalt von 200 mg bis 500 mg wirksamer Substanz des Esters enthaltend einen Wirkstoff des Anspruchs 1 und 2 empfohlen werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung von 1-4 mal, vorzugsweise 1-3 mal, insbesondere 1- bis 2mal täglich, bevorzugt. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis der Wirksubstanzen des Anspruchs 1 und 2 beispielsweise zur Behandlung der Colitis ulzerosa beispielsweise 500 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll 3000 mg nicht überschreiten.
Die Einzeldosierung der Ester der Ansprüche 1 und 2 kann beispielsweise liegen:
bei rektalen Arzneiformen wie zum Beispiel in Form von Suppositorien oder Klysmen im allgemeinen zwischen 50 mg-3000 mg, vorzugsweise 100-2000 mg, insbesondere 100-1000 mg.
Im allgemeinen ist eine Verabreichung von 1-4 mal, vorzugsweise 1-3 mal, insbesondere 1- bis 2mal täglich, bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen/Erzeugnisse können vorzugsweise auch zusätzliche Vitamine wie beispielsweise Vitamin C, Pantothensäure und/oder Folsäure enthalten.
Als Indikation kommen beispielsweise in Betracht:
zur Prophylaxe und Behandlung von Entzündungen, wie beispielsweise Entzündungen und anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes sowie zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen (allgemein), Nekrosen (allgemein), Intoxikationen und zur Therapie von Colitis ulzerosa, Morbus Crohn.

Die oralen Tageseinzeldosen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen der Ester für die antiphlogistische, zytoprotektive, antidegenerative Wirkung bestehen zum Beispiel aus 50 bis 3000 mg vorzugsweise 50 bis 2000 mg insbesondere 100 bis 1000 mg Wirkstoff.

Die maximale orale Tagesdosis bei Dauertherapie für die Behandlung von Entzündungszuständen des Darmtraktes soll für die Ester 3000 mg nicht überschreiten. Die Gesamtdosis bei der Initialtherapie z. B. der Therapie der Colitis ulzerosa sollte jedoch 5000 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 4, insbesondere 1-3, Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung von 1-3mal, insbesondere 1- bis 2mal täglich, bevorzugt.

Die Arzneimittel, die die Wirkstoffe des Anspruchs 1 und 2 enthalten, können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Dragees, Zäpfchen, Granulaten, Pellets, Lösungen oder Emulsionen wie zum Beispiel in Form von Klysmen formuliert werden, wobei die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden.
Die Dosierungseinheit der Arzneimittel oder einem therapeutisch verwendbaren Salz derselben kann beispielsweise enthalten
a) bei oralen Arzneiformen: 50 bis 3000 mg, vorzugsweise 50 bis 2000 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg des Esters enthaltenden Wirkstoffe des Anspruchs 1 und 2. Die Dosen können beispielsweise 1- bis 4mal, vorzugsweise 1- bis 3mal, insbesondere 1-2mal täglich verabreicht werden. Jedoch soll eine orale Gesamtdosis bei Dauertherapie 3000 mg für die Behandlung von Entzündungs zuständen nicht überschritten werden. Die Gesamtdosis bei der Initialtherapie z. B. der Therapie der Colitis ulzerosa sollte jedoch 5000 mg nicht überschreiten.
b) bei rektalen Arzneiformen zur Applikation auf die Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes (zum Beispiel als Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Klysmen und so weiter): 50 bis 3000 mg, vorzugsweise 50 bis 2000 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Diese Dosen können beispielsweise 1-4 vorzugsweise 1- bis 3mal, insbesondere 1- bis 2mal täglich verabreicht werden. Die maximale orale Tagesdosis bei Dauertherapie für die Behandlung von Entzündungszuständen soll für die Ester 3000 mg nicht überschreiten. Die Gesamtdosis bei der Initialtherapie z. B. der Therapie der Colitis ulzerosa sollte jedoch 5000 mg nicht überschreiten. Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt werden, welche die oben angegebenen Dosierungs einheiten 2- bis beispielsweise 3mal enthalten. Die Herstellung der Arzneimittel enthaltend die Ester des Anspruchs 1 und 2 erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2 (1961), Seite 72 ff., Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg (1989). Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Ester des Anspruch 1 und 2, beziehungsweise der Arzneimittel kann in das Körperinnere erfolgen beispielsweise oral, enteral, rektal, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal.

Für die Herstellung können z. B. als Trägerstoffe Zinkoxyd, Talcum, Calzium karbonat, Zinkcarbonat, Diatomeenerde, Aluminiumoxyd, Aluminiumsilicat, Zinkstearat, Carnaubawachs, Maisstärke, Zellulosederivate wie Methylcellulose, Äthylcellulose, Celluloseacetatphtalat und Carboxy-methylcellulose, Gelatine eingesetzt werden.

Als Trägerstoffe für die Herstellung von flüssigen pharmazeutischen Darreichungsformen wie beispielsweise Lösungen, Emulsionen oder Linimenten, eignen sich z. B. alle natürlichen und synthetischen neutralen fetten Öle, pharmazeutische Emulgatoren, Wasser, wäßrigen Gele wie Polyacrylatgel, alle hautverträglichen Alkohole, Dimethylaminoethanol, Glycerin und andere Polyole. Als Trägerstoffe für die Herstellung von halbfesten, pharmazeutischen Zubereitungen wie z. B. Gelen oder Pasten können z. B. Paraffinkohlen wasserstoffe, Vaseline, pflanzliche Öle und tierische Fette synthetische Glyceride, Wollwachsprodukte, Wachse, flüssige Polyalkylsiloxane und pharmazeutisch verwendbare, viskositätserhöhende Grundstoffe eingesetzt werden.

Trägerstoffe für hydrophobe Gele sind beispielsweise flüssiges Paraffin mit Zusatz von Polyethylen oder fette Öle, die durch Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxyd oder Aluminium- oder Zinkseifen geliefert werden. Trägerstoffe für hydrophile Gele können sein: Wasser, Glycerin oder Propylenglykol, die mit geeigneten Quellstoffen, wie z. B. Cellulosederivaten, Stärke, Traganth geliert werden. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall bewirken (sogenannte Sprengmittel). Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden. Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Emulgatoren zur Herstellung von Emulsionen kommen beispielsweise in Frage:
Sorbitanester, Wollwachsalkohole, Fettalkohole, Monoglyzeride, Natrium- oder Triethanolaminseifen, Polysorbate oder sulfatierte Fettalkohole.
Siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, S. 191-195.

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxydantien und Komplexbildnern und dergleichen möglich. Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, -myristat, -stearat, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Ubichinon, Flavonoide oder Isoflavonoide sowie Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure Ethylendiaminotetra essigsäure, Citrate, Tartrate) zur Anwendung.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol und Chlorhexidin in Betracht.

Kurze Beschreibung der in der Anmeldung besonders erwähnten pharmakologischen Testmethoden a) Zytotoxizitätstest an Hepatozyten oder Mäusefibroblasten in vitro

In aufsteigenden Konzentrationen der Testsubstanz wird in Leberzellkulturen oder Mäusefibroblastenkulturen die Zytotoxizität mittels der Neutralrotfärbung nachgewiesen. Lebende Zellen färben sich rot an. Die Auswertung der Kontrollkultur, die keine Testsubstanz erhielt und die mit der Testsubstanz behandelten Leberzellkulturen erfolgt nach 24 Stunden. Es werden zwei Reaktionen gemessen: a) Der Entfärbungsindex und b) der Zellzerstörungsindex. Beide Reaktionen zusammen ergeben die Zellreaktion. Die Zellreaktion kann auch als Quotient aus Entfärbungsindex/Zellzerstörungsindex angegeben werden. Die Reaktion der Zellen sind eine Funktion der Konzentration und der Zytotoxizität der in der Prüflösung befindlichen Wirkstoffe.

b) Magenulkusmodel an der Ratte

Der ulzerogene Effekt wird in Anlehnung und Modifikation der Methode von JAHN und ADRIAN (Arzneimittelforschung Vol. 19 (1969) S. 36-52 untersucht. Die Versuchstiere, männliche Albinoratten, erhalten peroral mit der Schlundsonde die Testsubstanzen verabreicht. 24 Stunden später werden die Tiere getötet und die Mägen nach der Methode von MÜNCHOW (Arzneimittelforschung Vol. 4, (1954) S. 341-344) auf ulzerogene Läsionen untersucht und ausgewertet. Die Größe der ulzerogenen Veränderungen wird entsprechend der Methode von von MÜNCHOW (Arzneimittelforschung Vol. 4, (1954) S. 341-344) klassifiziert. Es wird der prozen tuale Unterschied des Ulkusindex der Kontrollgruppe (Lösungsmittelgruppe) gegenüber dem Ulkusindex der Dosisgruppen (mit den Testsubstanzen) und zusätzlich die ID50 mittels linearer Regression berechnet.

c) IC50 an Hefezellen in vitro Versuch zur Zytotoxizität

Die Versuche wurden in Anlehnung an die Methode von KOCH, HP: Pharmazie, 47, 531-537 (1992) sowie KOCH et al.: Methods Find Exp Clin Pharmacol 15 (3), 141-152 (1993) durchgeführt. Es wurde die IC50 mittels linearer Regression berechnet.

d) Capsaicin induzierte experimentelle Colitis in Ratten

Die Versuche werden in Anlehnung an die Methode von WEISCHER et. al. Agents and Actions, 26 (1-2), p 222-223 (1989) durchgeführt. Nüchterne Ratten erhalten 24 Stunden vor den Versuchen jeweils 4 ml gereinigtes Paraffinöl mittels Schlundsonde verabreicht. Die experimentelle Colitis in Ratten wird durch kurz fristige (5-10 minütige) topische Applikation auf das Colon von Glycerin-1n propylether und anschließend durch topische Applikation von einer alkoholischen 2%igen Capsaicin-Lösung ausgelöst. Die Auswertung erfolgt 18 bis 24 Stunden nach der chemischen Irritation des Colons quantitativ und qualitativ mittels makroskopischer und histologischer Untersuchung. Der fäkale Blutverlust wird mittels Haemocult-Test (Röhm-Pharma, FRG) bestimmt. Die Kontrollgruppe erhält als Vorbehandlung anstatt der Prüfsubstanzen des Anspruch 1 und 2 nur das Lösungsmittel. Die Behandlungsgruppen erhalten die Prüfsubstanzen d. h. die Ester des Anspruch 1 und 2 vier Stunden vor Colon-Irritation in verschiedenen (d. h. aufsteigenden) Dosierungen jeweils rektal oder oral verabreicht. Die statistischen Unterschiede zwischen Kontrollgruppe und Dosisgruppen werden mittels Mann-Whitney U-Test berechnet. Die ID50 wird mittels linearer Regression berechnet.

e) Experimentelle Colitis in Ratten

Die Prüfung wird in Anlehnung und Modifikation der Methode von:
AXELSSON, LG.; AHLSTEDT, S: Scand J Gastroenterol (Norway), Mar 1990, 25(3) p 203-209 durchgeführt. Die experimentelle Colitis wird durch topische Irritation der Colon-Mucosa mit 1 ml einer 1%igen Formalin-Lösung gefolgt von einer intravenösen Injektion von 0,5 ml löslichen Immunkomplexen ausgelöst. Zuvor werden die Ratten mit Escherichia coli vorimmunisiert, um kreuzreaktive Antikörper gegen die Colon-Mucosa zu induzieren. Die Auswertung erfolgt quantitativ und qualitativ mittels histologischer Untersuchung am Tag 6, 12 und 18 mittels Bestimmung der Phagozytenzahl. Die Kontrollgruppe erhält täglich als Vor behandlung das Lösungsmittel anstatt die Prüfsubstanzen des Anspruch 1 und 2. Die Behandlungsgruppen erhalten täglich die Prüfsubstanzen d. h. die Ester des Anspruch 1 und 2 in verschieden Dosierungen jeweils rektal oder oral verabreicht. Die statistischen Unterschiede zwischen Kontrollgruppe und Dosisgruppen werden mittels Mann-Whitney U-Test berechnet. Die ID50 wird mittels linearer Regression berechnet.

f) Essigsäure-induzierte Colitis in der Ratte

Die Prüfung wird in Anlehnung an die Methode von: FITZPATRICK L.R. et al.: Agents and Actions (Switzerland), Jun 1990, 30 (3-4) p 393-402 durchgeführt. Als Prüfparameter dienen: makroskopisch bestimmbare Gewebezerstörung des Colons und der Influx von neutrophilen Granulozyten (histologisch und mittels Bestimmung der Myeloperoxidaseaktivität). Die Substanzen werden vor Auslösung der Essigsäure- induzierten Colitis entweder oral mittels Schlundsonde oder intrarektal verabreicht. Eine Versuchsgruppe erhält das Lösungsmittel und dient als Kontrollgruppe. Die statistischen Unterschiede zwischen Kontrollgruppe und Dosisgruppen werden mittels Mann-Whitney U-Test berechnet. Die ID50 wird mittels linearer Regression berechnet.

g) Experimentelle Colitis in Kaninchen

Die Prüfung wird in Anlehnung an die Methode von: LIAO, YZ et al.: Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao (China) Jan 1990, 11 (1) p 54-56, die eine verbesserte Methode von KIRSNER darstellt, durchgeführt. Das Ausmaß der Ulzerationen wird histologisch ausgewertet. Die Substanzen werden vor Auslösung der experimentellen Colitis entweder oral mittels Schlundsonde oder intrarektal verabreicht. Eine Versuchsgruppe erhält das Lösungsmittel und dient als Kontrollgruppe. Die statistischen Unterschiede zwischen Kontrollgruppe und Dosisgruppen werden mittels Mann-Whitney U-Test berechnet. Die ID50 wird mittels linearer Regression berechnet.

Pharmazeutische Beispiele Beispiel 1 Suppositorien mit 500 mg dem Ester enthaltend Salazosulfapyridin verestert mit alpha-Tocopherol

5 g Ascorbylpalmitat und 5 g Oxynex LM (Oxynex LM ist ein handelsüblicher Zusatzstoff für Fette und fetthaltige Lebensmittel. Er stellt eine hellbraune bis braune, wachsartige Masse dar, die beim Erwärmen auf 55°C zu einer klaren braunen Flüssigkeit schmilzt und enthält - Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Citronensäure und Lecithin.) (E. Merck, Darmstadt) werden in 150 g geschmolzenem Hartfett (Hartfett ist ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren von C₁₀H₂₀O₂ bis C₁₈H₃₈O₂) suspendiert. Anschließend wird der Ester bestehend aus 50 g Ester des Salazosulfapyridins mit alpha-Tocopherol zugemischt und die Mischung nach Homogenisierung in Hohlzellen zu 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt. Vor dem Verschließen werden die Hohlzellen mit Stickstoff begast. Ein Suppositorium vom Gewicht 2,1 g enthält 500 mg den Ester des Salazosulfapyridins verestert mit alpha-Tocopherol.

Beispiel 2 Kapseln mit 308 mg Ester enthaltend Salazosulfapyridin verestert mit alpha-Tocopherol

Mit 200 g des Esters enthaltend Salazosulfapyridin verestert mit alpha-Tocopherol werden 595 g Miglyol®-Neutralöl (Miglyol® ist ein handelsübliches Gemisch von mittelkettigen Triglyceriden) und 100 g Sorbitsirup, 25 g Glycerol hinzugemischt und die Mischung in Kapseln der Größe 00 gegeben. Eine Kapsel vom Gewicht 1,42 g enthält 308 mg Ester des Salazosulfapyridins verestert mit alpha-Tocopherol.

Beispiel 3 100 g ölige Lösung zur Verabreichung als Klysma enthaltend den Ester des Salazosulfapyridin verestert mit alpha-Tocopherol

3 g Ester des Salazosulfapyridins mit alpha-Tocopherol werden in 97 g Neutralöl eingetragen und die Mischung bis zur Homogenität gerührt. Die so gewonnene ölige Lösung wird in braune Medizinflaschen abgefüllt.

Claims

1. Ester des Salazosulfapyridins der allgemeinen Formel 1 oder dessen Metaboliten 5-Amino-Salicylsäure der allgemeinen Formel 2 mit einem Tocopherol (Vitamin E) wie zum Beispiel alpha-Tocopherol, der allgemeinen Formel 3, oder β-Tocopherol oder gamma-Tocopherol oder delta-Tocopherol entweder aus natürlichen Ölen oder synthetisch hergestellt oder Tocotrienol bezeichnet und worin, siehe Formel 3, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten kann, wobei es sich auch gleichzeitig um Wasserstoff oder eine Methylgruppe handeln kann.

2. Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Wirkstoff von Arzneimitteln ist, enthaltend entweder Salazosulfapyridin oder seinen Metaboliten die 5-Amino-Salicylsäure verestert mit einem Tocopherol des Anspruch 1 wie beispielsweise alpha-Tocopherol, dargestellt wie die Ester in Formel 4 bzw. in Formel 5, wobei R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei es sich auch gleichzeitig um Wasserstoff oder eine Methylgruppe handeln kann, oder daß der Ester des Salazosulfapyridin oder der Ester der 5-Aminosalicylsäure jeweils verestert ist mit β-Tocopherol oder gamma-Tocopherol oder delta-Tocopherol entweder aus natürlichen Ölen oder synthetisch hergestellt oder verestert ist mit Tocotrienol.

3. Verfahren zur Herstellung von Estern nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe eines Tocopherols nach Anspruch 1 und 2 mit Salazosulfapyridin oder seinem Metaboliten 5-Aminosalicylsäure verestert, indem diese in einem Lösungsmittel umgesetzt werden oder, daß man aktive Carbonsäure-Derivate wie Säurechloride oder Säureanhydride verwendet oder, daß man als Aktivator N-Hydroxysuccinimid oder Paranitrophenol u. dgl. verwendet oder, daß man die Methode mit N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet.

4. Verwendung von Estern nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester enthaltend Salazosulfapyridin oder seinen Metaboliten 5-Aminosalicylsäure mit jeweils einem Tocopherol nach Anspruch 1 und 2 in einer therapeutisch anwendbaren Form in den pharma zeutischen Zubereitungen pharmazeutisch verwendbare und übliche Träger-, Hilfs- und/oder Verdünnungsmittel und/oder Stabilisatoren und/oder Lösungsvermittler enthalten können.

5. Verwendung von Arzneimitteln nach einem oder mehreren der voran gegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Entzündungen, wie beispielsweise Entzün dungen und anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes wie beispielsweise Colitis ulzerosa, Morbus Crohn eignen und zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen (allgemein), Nekrosen (allgemein), Intoxikationen, eingesetzt werden.

6. Verwendung von Arzneimitteln nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Ester nach Anspruch 1 und 2 in einer Menge von 50 mg bis 3000 mg enthalten.

7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester nach Anspruch 1 und 2 zusammen mit üblichen Träger und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen vermischt beziehungsweise homogenisiert und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung oder Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt, zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt.

8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester des Anspruchs 1 und 2 bei einer Temperatur zwischen 20 bis 120°C, und oder gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder Komplexbildnern mit mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert und/oder emulgiert: Wasser, Glycerin, Paraffin, Vaseline, aliphatischer Alkoholen, aliphatische Monocarbonsäuren, Sorbitanmono palmitat, Polyoxyethylen-polyolfettsäureester, Fettsäureglycerid, Wachs, Silikon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid.

9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln (Lösung, Emulsion, Suspension), dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester des Anspruchs 1 und 2 bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines Komplexbildners und/oder eines Emulgators in Wasser, physiologisch unbedenklichen Alkoholen, Ölen oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen hiervon auflöst, und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung mit soviel Wasser, Alkohol, Dimethylsulfoxid oder Öl auffüllt, daß die Endlösung, Endsuspension oder Emulsion 0,5-50, vorzugsweise 1-30 Gewichtsprozent an Wirkstoff den Ester des Anspruchs 1 und 2 enthält.

10. Verwendung von Estern des Salazosulfapyridins oder von Estern seines Metaboliten 5-Aminosalicylsäure mit jeweils einem Tocopherol nach Anspruch 1 und 2 und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln.

11. Verwendung eines Esters nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 10 und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln in der Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Dragees, Gelen, Zäpfchen, oder in flüssiger Form wie beispielsweise Emulsionen, Lösungen.

12. Verwendung von Estern des Salazosulfapyridins oder Estern seines Metaboliten 5-Aminosalicylsäure mit jeweils einem Tocopherol nach Anspruch 1 und 2 sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Arzneimittel zur Bekämpfung von Entzündungserkrankungen (allgemein) oder Entzündungen des Gastrointestinaltraktes insbesondere Colitis ulzerosa, Morbus Crohn hergestellt werden.