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Kombination von Flupirtin und auticnoliner-
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gish wirkenden Spasmolytika Flupirtin ist ein Arzneimittelwirkstoff
mit analgetischen Eigenschaften. Sein chemischer Name ist 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(
4-fluor-benzylamino) -pyridin mit der folgenden Strukturformel:
Das Flupirtin und dessen Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren besitzen
eine ausgeprägte analgetische Hauptwirkung.
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Es wurde nun gefunden, daß die Wirkung des Flupirtins und seiner Salze
überraschenderweise durch Kombination mit Spasmolytika gesteigert wird, wobei gleichzeitig
die Wirkung der Spasmolytika ebenfalls eine Steigerung erfährt. Die Wirkstoffe der
erfindungsgemäßen Kombi-
nation potenzieren sich also gegenseitig
in ihrer Wirkung.
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Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Arzneimitteln
mit analgetischer und spasmolytischer Wirkung.
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Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
Die in den Patentansprüchen angegebenen Gewichtsmengen beziehungsweise Gewichtsteile
beziehen sich bei Flupirtin auf den reinen Wirkstoff (d.h. nicht auf Salze des reinen
Wirkstoffs) bei den Spasmolytika auf die den Salzen jeweils zugrunde liegenden Kationen
beziehungsweise Basen (letzteres z.B. beim Pramiverin).
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Die Spasmolytika, die in Kombination mit dem Flupirtin verwendet werden,
sind Spasmolytika mit ausgeprägter spasmolytischer Hauptwirkung und einer geringeren
analgetischen Nebenwirkungskomponente. Es handelt sich hierbei um Spasmolytika,
deren Wirkung darauf beruht, daß sie anticholinerg wirken.
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Solche Spasmolytika sind beispielsweise Butylscopolaminium-, Fenpiverinium-,
Trospium-, Pramiverin- und Cicloniumsalze sowie deren Derivate.
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Das Flupirtin wird vorzugsweise als Säureadditionssalz verwendet,
wobei insbesondere die Salze mit Haloqenwasserstoffsäuren (z.B. das Hydrochlorid)
oder orqanischen Säuren (z.B. Maleat oder das Gluconat) in Frage kommen. Die Spasmolvtika
werden im allqemeinen in Form ihrer Halogensalze verwendet wie z.B. das Chlorid,
Bromid, also z.B.: Butylscopolaminiumbromid FenDiveriniumbroTnid Trospiumchlorid
Pramiverin-Hydrochl orid Cicloniumbromid Das Flupirtin und die Spasmolytika können
ganz allgemein in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, die
zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, für die Kombination
verwendet werden. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di-
oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen
Reihe sowie Sulfonsäuren.
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Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder
Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,
Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder Gluconsäure.
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Die erfindungsgemäß zur Verwendung kommenden Spasmolytika enthalten
ein basisches Stickstoffatom, welches in quarihrer Form vorliegt. Wasserstoffatome,
die sich an diesem basischen Stickstoffatom befinden, können auch durch eine oder
zwei C C1-C6-Al kylgruppen ersetzt sein. Ebenso können
Alkylreste,
die sich an diesem basischen Stickstoffatom befinden, durch einen oder zwei andere
C1-C 6-Alkylreste ersetzt sein. Derartige Verbindungen werden als Derivate oder
Gruppe der erfindungsgemäß verwidbaren Spasrtolytika bezeichnet.
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Die Alkylreste können gerade oder verzweigt sein.
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So kann beispielsweise im Falle des Butylscopolaminium-Kations der
Methylrest und/oder der Butylrest an dem quartären basischen Stickstoffatom durch
einen anderen C1-C6-Alkylrest (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl)
ersetzt sein. Ebenso kann der Methylrest am basischen Stickstoffatom des Fenpiverinium-Kations
durch einen anderen C1-C6-Alkylrest ersetzt sein. Das Analoge gilt z.B. für das
Ciclonium-Kation.
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Beim Pramiverin kann z.B. das Wasserstoffatom an dem basischen Stickstoffatom
durch einen C1-C6-Alkylrest ersetzt sein; ebenfalls kann dann noch ein weiterer
Cl-C6-Alkylrest zur Bildung des entsprechenden quartären Salzes vorliegen.
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Die erfindungsgemäße Kombination zeigt beispielsweise überraschend
in folgenden Versuchsmodellen eine potenzierte spasmolytische Wirkung, die gegenüber
dem spasmolytisch wirksamen Anteil der Kombination überadditiv gesteigert ist: Meerschweinchendünndarm
in situ, Kohletransport-Modell am Meerschweinchen, Gallenblasen-Modell an der Maus,
Rattenblase in situs), Rattenuterus in situ2), Rattenuterus in 3) vitro Beispielsweise
wird am Meerschweinchendünndarm in situ (siehe Tabelle 1) bei einer Dosis von 100
ms/kg intraduodenal Butylscopolaminiumbromid und 30 mg/kg intraduodenal Flupirtin
die spasmolytische Wirksamkeit des Butylscopolaminiumbromids um den Faktor 2 gesteigert.
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Demgegenüber zeigt das Butylscopolaminiumbromid (allein) bei intraduodenaler
Verabreichung keine dosisabhängige spasmolytische Wirkung. Erst durch die Kombination
mit Flupirtin wird eine erhebliche Wirkungssteigerung erreicht, wobei diese Wirkung
nun dosisabhängig ist.
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Flupirtin alleine intraduodenal appliziert, besitzt am Meerschweinchendünndarm
keine spasmolytische Wirksamkeit.
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Um so mehr überraschend ist es, daß beispielsweise nach der Kombinationsgabe
von ansteigenden Mengen Flupirtin und einer konstanten Menge (100 mg/kg intraduodenal)
Butylscopolaminiumbromid das Flupirtin ebenfalls eine deutliche spasmolytische Wirkung
zeigt, aus der sich beispielsweise für das Flupirtin in der Kombination eine ED50
von 19,5 mg/kg ergibt (Berechnung der ED50 mittels linearer Regression).
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)Postius, S, 1. Szelenyi, J. Pharmacol. Methods 9, 53-61(1983) 2)
in Anlehnung an die Methode gemäß 1) 3)De Jalon, Bayo, De Jalon = Farmacoterap.
act. 3, 313 (1945); Pharmacological Experiments on isolated Preparations 2nd ed.
E+S Livingstone Edinburgh and London 1970, Seite 92-93
Im Kohletransport-Modell
am Meerschweinchen (siehe Tabelle 2) wird beispielsweise bei einer Dosis von 100
mg/kg per os Butylscopolaminiumbromid und 40 mg/kg per os Flupirtin-Hydrochlorid
im Vergleich zu dem Versuch mit 40 mg/ kg per os Flupirtin alleine verabreicht,
der Kohletransport um den Faktor 2 gehemmt, bezogen auf die Wirksamkeit des Flupirtins
allein. Die perorale ED50 von Butylscopolaminiumbromid alleine verabreicht, beträgt
beispielsweise an obigem Modell 132 mg/kg.
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Die perorale ED50 der spasmolytischen Komponente von Flupirtin in
der Kombination beträgt beispielsweise 92 mg/kq. Hingegen konnte beispielsweise
eine perorale ED50 von Flupirtin, alleine verabreicht in einem Dosisbereich von
20 bis 80 mg/kg, aufgrund zu schwacher und nicht dosisabhängiger Wirksamkeit nicht
berechnet werden.
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Es ist überraschend, daß die analgetische Nebenkomponente des Spasmolytikums
wie auch die analgetische Hauptwirkung des Flupirtin gesteigert wird (Essigsäure-Writhing-Test
an der Maus). Beispielsweise wird die analgetische Wirksamkeit von Flupirtin im
Essigsäure-Writhing-Test (siehe Tabelle 3a) in der Kombination mit Butylscopolaminiumbromid
überadditiv um den Faktor 31 gesteigert. Hierbei wird Butylscopolaminiumbromid bei
1 mg/kg per os konstant gehalten und Flupirtin in den Dosierungen 0,1; 0,5; 1; 2
und 4 mg/kg verabfolgt.
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Beispielsweise wird die analgetische Wirksamkeit von Butylscopolaminiumbromid
im Essigsäure-Writhing-Test in der Kombination mit Flupirtin um den Faktor 21 gesteigert.
Hierbei wird Flupirtin bei 10 mg/kg per os konstant gehalten und Butylscopolaminiumbromid
in den Dosierungen 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; mg/kg verabfolgt. Das Flupirtin wurde hierbei
als Maleat, Gluconat oder Hydrochlorid untersucht.
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Das gleiche gilt zum Beispiel für die Kombination Flupirtin-Cicloniumbromid
gemäß Tabelle 3b.
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Beispielsweise liegen die bereits analgetisch wirksamen Dosen im Essigsäure-Writhing-Test
an der Maus für die Kombination bei 0,1 mg/kg per os Flupirtin und 1,0 mg/kg per
os Butylscopolaminiumbromid.
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Beispielsweise liegen die bereits spasmolytisch wirksamen Dosen am
Meerschweinchendünndarm in situ für die Kombination bei 30 mg/kg intraduodenal Flupirtin
und 50 mg/kg intraduodenal Butylscopolaminiumbromid oder 20 mg/kg intraduodenal
Flupirtin und 100 mg/kg intraduodenal Butylscopolaminiumbromid.
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Beispielsweise liegen die bereits spasmolytisch wirksamen Dosen am
Kohletransport-Modell am Meerschweinchen für die Kombination bei 20 mg/kg per os
Flupirtin und 100 mg/kg per os Butylscopolaminiumbromid.
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Beispielsweise liegen die bereits spasmolytisch wirksamen Dosen am
Gallenblasen-Modell an der Maus (siehe Tabelle 4) für die Kombination bei 3 mg/kg
per os Flupirtin und 100 mg/kg per os Butylscopolaminiumbromid.
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Beispielsweise kommen als Dosisbereiche der Kombination für die Wirkung
am Writhing-Test (Maus) folgende in Betracht: 0,1 - 44 mg/kg Flupirtin und 0,01
- 2 mg/kg Butylscopolaminiumbromid.
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In dem Essigsäure-Writhing-Test an der Maus kann beispielsweise das
Gewichtsverhältnis von Flupirtin zu dem Spasmolytikum Butylscopolaminiumbromid das
folgende sein:
1 Gewichtsteil Flupirtin auf 10 Gewichtsteile Spasmolytikum,
vorzugsweise 1 Gewichtsteil Flupirtin auf 1 Gewichtsteil Spasmolytikum, insbesondere
1 Gewichtsteil Flupirtin auf 0,001 bis 0,05 Gewichtsteile Spasmolytikum.
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Beispielsweise ist die synergistische Wirkung am gleichen Tiermodell
insbesondere in folgendem Bereich der Gewichtsverhältnisse von Flupirtin und Spasmolytikum
zu beobachten: Flupirtin : Butylscopolaminiumbromid von 10 : 0,01 bis 0,1 : 1.
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Die Gesamtdosis für die Kombination in den Tierversuchen liegt beispielsweise
zwischen 1,1 mg/kg und 200 mg/kg vorzugsweise zwischen 1,1 und 130 mg/kg insbesondere
zwischen 1,1 und 100 mg/kg per os.
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Beispielsweise erhält man rechnerisch für die synergistische analgetische
Wirkung von Flupirtin und Spasmolytikum am Writhing-Test an der Maus bei: 1,4 mg/kg
per os Flupirtin und 1 mg/kg per os Butylscopolaminiumbromid oder 10 mg/kg per os
Flupirtin und 0,07 mg/kg per os Butylscopolaminiumbromid eine 50% Hemmung des Writhing-syndroms
(= Schmerzhemmung).
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Beispielsweise erhält man rechnerisch für die spasmolytische Wirkung
von Flupirtin und Spasmolytikum am Meerschweinchendünndarm in situ bei 30 mg/kg
per os Flupirtin und 49 mg/kg per os Butylscopolaminiumbromid oder 100 mg/kg per
os Butylscopolaminiumbromid und 19,5 mg/kg per os Flupirtin eine 50% Hemmung des
Acetylcholinspasmus.
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Folgende Indikationen für die erfindungsgemäßen Kombinationen können
in Betracht kommen: Akute und chronische spastische Schmerzzustände, Gallenkoliken,
Spasmen im Bereich der Gallengänge, Gallenblasen- und Gallengangs-Dyskinesien, Nierenkoliken,
Schmerzen im Bereich der ableitenden Harnwege, der Harnblase und der Urethra, spastische
Schmerzen im Bereich des Magen-Darm-Traktes, Tenesmen, Dysmenorrhoe, Nabelkoliken,
postoperative Schmerzzustände, spastische Schmerzen vor, während und nach diagnostischen
Maßnahmen und therapeutischen Eingriffen, insbesondere im Bereich des Nierenbeckens
und der ableitenden Harnwege, der Gallenblase und der Gallengänge sowie des Magen-Darm-Traktes
einschließlich des Kolon und des Rektum.
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Kontraindikationen: Engwinkelglaukom, Prostataadenom mit Restharnbildung,
mechanische Stenosen im Bereich des Magen-Darmkanals, Tachyarrhythmie, Megacolon.
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Die Tagesdosen der erfindungsgemäßen Kombination liegen beispielsweise
bei 10 bis 900 mg (beistielsweise 10 bis 600 mg), vorzugsweise 50 bis 600 mg (beissielsweise
50 bis 400 mg), insbesondere 100 bis 400 mg (beispielsweise 100 bis 300 mg) Flupirtin
und etwa 0,1 bis 150 mg, vorzuqsweise 0,1 bis 100, insbesondere 0,5 bis 50 mg des
Spasmolytikums (bezogen auf das basische Kation).
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Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten
Menge oder in Form von 1 bis 6 oder auch 1 bis 4 Teildosen pro Tag eingesetzt werden:
Im allgemeinen ist eine Verabreichung 1 x täglich oder 3 bis 4 x täglich bevorzugt.
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Für die Kombination von Flupirtin und Butylscopolaminiumbromid liegt
die Tagesdosis im allgemeinen bei 100 bis 600 mg (beispielsweise 100 bis 500 mg)
Flupirtin und etwa 10 bis 50 mg Butylscopolaminiumbromid 1 x täglich.
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Insbesondere liegt diese Dosis bei etwa 100 bis 400 mg Flupirtin und
etwa 10 bis 30 mg Butylscopolaminiumbromid 1 x täglich. Bei mehreren Applikationen
sind die genannten Dosen entsprechend zu teilen.
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Im übrigen gelten hinsichtlich der spasmolytischen Komponenten die
hierfür in der Literatur bekannten und vorgeschlagenen Tagesdosen (siehe beispielsweise
Tabelle 5).
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Vorzugsweise wird das Arzneimittel peroral verabreicht.
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Flupirtin und das jeweilige Spasmolytikum können in jeweils getrennten
Formulierungen oder zusammen in einer galenischen Formulierung verwendet werden.
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Entsprechend einer bevorzugten Ausführung der Erfindung können die
Arzneimittel in Form einer einzigen Dosis, das heißt in Form einer Mischung zur
peroralen, parenteralen (intravenös, intramuskulär, subcutan), rektalen Verabfolgung
formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees,
Suppositorien, Pellets, einer Lösung, Suspension oder Emulsion, wobei die Wirkstoffe
mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden. Bei der peroralen
Form des Arzneimittels ist auch eine Retardformulierung möglich.
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Die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen, das heißt das Flupirtin
und das jeweilige Spasmolytikum liegen in der Dosierungseinheit in einem Gewichtsverhältnis
vor, daß auf ein Gewichtsteil Flupirtin 0,05 bis 150, vorzugsweise 0,1 bis 100,
insbesondere 0,1 bis 10 Gewichtsteile des Spasmolytikums kommen. Hierbei beziehen
sich die Gewichtsteile Spasmolytikum jeweils auf das zugrunde liegende basische
Kation des Spasmolytikums beziehungsweise auf die freie Base des Spasmolytikums.
Bei Verwendung der Salze der Spasmolytika gelten natürlich aufgrund des zusätzlichen
Anions die jeweils auszurechnenden entsprechend höheren Gewichtsmengen.
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Beispielsweise werden für die Kombinationen mit den Spasmolytika 1
bis 10 mg Butylscopolaminiumbromid
und 1 bis 200 mg (beispielsweise
1 bis 150 mg) Flupirtin, vorzugsweise 2 bis 9 mg Butylscopolaminiumbromid und 10
bis 150 mg (beispielsweise 10 bis 100 mg) Flupirtin, insbesondere 3 bis 7 mg Butylscopolaminiumbromid
und 15 bis 100 mg (beispielsweise 15 bis 60 mg) Flupirtin zum Arzneimittel formuliert.
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Dies gilt nur für homogene Mischungen von Spasmolytikum und Flupirtin
in den oben angegebenen Gewichtsverhältnissen. Diese Angaben sind nicht zwingend
bei Kapseln und Zweischichtentabletten.
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Die Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Kombination kann beispielsweise
enthalten*: a) bei peroralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Butylscopolaminiumsalze enthalten: 50 bis 300, vorzugsweise 100 bis 200, insbesondere
100 bis 150 Flupirtin und 1 bis 40, (beispielsweise 2 bis 35 mg), vorzugsweise 2
bis 30 (beispielsweise 4 bis 20), insbesondere 5 bis 15 (beispielsweise 10 mg) Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3,
insbesondere 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei peroralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Trospiumsalze enthalten: 50 bis 300, vorzugsweise 100 bis 200, insbesondere
100 bis 150 Flupirtin und 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 8 mg, insbesondere 2 bis
4 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 1 mal, insbesondere
1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei peroralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Pramiverinsalze enthalten: 50 bis 300, vorzugsweise 100 bis 200, insbesondere
100 bis 150 Flupirtin und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 mg
Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3,
insbesondere 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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* Die angegebenen Gewichtsmengen für die Spasmolytika beziehen sich
jeweils auf die Base beziehungsweise das basische Kation. Dasselbe gilt hinsichtlich
des Flupirtins.
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Bei peroralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Fenpiveriniumsalze enthalten: 50 bis 300, vorzugsweise 100 bis 200, insbesondere
100 bis 150 mg Flupirtin und 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,05 bis 0,6, insbesondere
0,1 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3,
insbesondere 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei peroralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Cicloniumsalze enthalten: 50 bis 300, vorzugsweise 100 bis 200, insbesondere
100 bis 150 mg Flupirtin und 2 bis 80, vorzugsweise 4 bis 40, insbesondere 10 bis
20 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3,
insbesondere 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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b) Bei parenteralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der
Gruppe der Butylscopolaminiumsalze enthalten: 50 bis 200, vorzugsweise 75 bis 150,
insbesondere 100 mg Flupirtin und 0,01 bis 100, vorzugsweise 0,05 bis 50, insbesondere
0,1 bis 5 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4,
insbesondere 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei parenteralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Trospiumsalze enthalten:
50 bis 200, vorzugsweise 75 bis 150,
insbesondere 100 mg Flupirtin und 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,6, insbesondere
0,2 bis 0,4 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4,
insbesondere 1 bis 2 ma; täglich verabreicht werden.
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Bei parenteralen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Pramiverinsalze und Fenpiveriniumsalze enthalten: 50 bis 200, vorzugsweise 75
bis 150, insbesondere 100 mg Flupirtin und 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 6,
insbesondere 2 bis 4 mg.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4.mal
oder auch 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei parenteraien Arzneimformen, welche ein Spasmolytikum aus der
Gruppe der Cicloniumsalze enthalten: 50 bis 200, vorzugsweise 75 bis 150, insbesondere
100 mg Flupirtin, vorzugsweise 2 bis 50, insbesondere 4 bis 25 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3,
insbesondere 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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c) Bei rektalen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Butylscopolaminiumsalze enthalten: 75 bis 450, vorzugsweise 75 bis 300, insbesondere
100 bis 200 mg Flupirtin und 1 bis 40, vorzugsweise 2 bis 30, insbesondere 5 bis
15 (beispielsweise 10 mg).
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 oder
auch 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei rektalen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Pramiverinsalze enthalten: 75 bis 450, vorzugsweise 75 bis 300, insbesondere
100 bis 200 mg Flupirtin und 1 bis 20, vorzugsweise 2 bis 10, insbesondere 4 bis
8 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mal
oder auch 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei rektalen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Fenpiveriniumsalze enthalten: 75 bis 450, vorzugsweise 75 bis 300, insbesondere
100 bis 200 mg Flupirtin und 0,01 bis 1, vorzugsweise 0,01 bis 0,8 mg, insbesondere
0,1 bis 0,2 mg Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mal
täglich oder auch 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Bei rektalen Arzneiformen, welche ein Spasmolytikum aus der Gruppe
der Cicloniumsalze enthalten: 75 bis 450, vorzugsweise 75 bis 300, insbesondere
100 bis 200 mg Flupirtin und 1 bis 100, vorzugsweise 2 bis 60 mg, insbesondere 5
bis 40 (beispielsweise 10 bis 20 mg) Spasmolytikum.
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Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mal
oder auch 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
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Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Kombinationen an der Maus
(ausgedrückt durch die LD50 mg/kg; Methode
Litchfield und Wilcoxon,
J. Pharmacol. Exper. Ther. 95 99, 1949) liegt beispielsweise für die Kombination
mit Flupirtin und Butylscopolaminiumbromid (1 : 1) bei oraler Applikation bei 618
mg/kg beziehungsweise oberhalb von 613 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise beträgt
die LD50 von Flupirtin alleine per os an der Maus: 552 mg/kg.
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Beispielsweise enthält die bevorzugte Dosierungseinheit für die Kombination
von Flupirtin und Butylscopolaminiumbromid 100 mg bis 600 mg (beispielsweise 100
bis 500 mg) Flupirtin und 10 bis 50 mg Butylscopolaminiumbromid.
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Insbesondere beträgt für die Kombination von Flupirtin und Butylscopolaminiumbromid
diese Dosierungseinheit 100 bis 400 mg Flupirtin und 10 bis 30 mg Butylscopolaminiumbromid.
Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere
2 bis 3 mal verabreicht werden.
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Beispielsweise enthält die bevorzugte Dosierungseinheit für die Kombination
von Flupirtin und Pramiverin-HCl 100 mg bis 600 mg (beispielsweise 100 bis 500 mg)
Flupirtin und 1 bis 12 mg Pramiverin-HCl. Insbesondere beträgt für die Kombination
von Flupirtin und Pramiverin-HCl diese Dosierungseinheit 100 bis 400 mg Flupirtin
und 2 bis 4 mg Pramiverin-HCl.
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Beispielsweise beträgt die bevorzugte Dosierungseinheit für die Kombination
von Flupirtin und Trospiumchlorid 100 bis 600 mg (beispielsweise 100 bis 500 mg)
Flupirtin und 0,2 bis 12 mg Trospiumchlorid. Insbesondere beträgt für die Kombination
von Flupirtin und Trospiumchlorid diese Dosierungseinheit 100 bis 400 mg Flupirtin
und 0,2 bis 5 mg Trospiumchlorid. Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel 1 bis
6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 bis 3 mal verabreicht werden.
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Beispielsweise beträgt die bevorzugte Dosierungseinheit für die Kombination
von Flupirtin und Fenpiveriniumbromid 100 bis 600 mg (beispielsweise 100 bis 500
mg) Flupirtin und 0,05 bis 0,8 mg Fenpiveriniumbromid.
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Insbesondere beträgt für die Kombination von Flupirtin und Fenpiveriniumbromid
diese Dosierungseinheit 100 bis 400 mg Flupirtin und 0,1 bis 0,6 mg Fenpiveriniumbromid.
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Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel 1 bis 6, vorzugsweise 1
bis 4, insbesondere 2 bis 3 mal verabreicht werden.
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Beispielsweise beträgt die bevorzugte Dosierungseinheit für die Kombination
von Flupirtin und Cicloniumbromid 100 mg bis 600 mg (beispielsweise 100 bis 500
mg) Flupirtin und 10 bis 60 Cicloniumbromid. Insbesondere beträgt für die Kombination
von Flupirtin und Cicloniumbromid diese Dosierungseinheit 100 bis 400 mg Flupirtin
und 20 bis 40 Cicloniumbromid. Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel 1 bis 6,
vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 bis 3 mal verabreicht werden.
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Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt
werden, welche die oben angegebene Dosierungseinheit 2- bis beispielsweise 6mal
enthalten. So können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäBen
Kombination hergestellt werden, die 25 - 900 mg der Flupirtin-Komponente enthalten.
(Bei der Verabreichung in Form von Granulaten, Pellets oder Pulvern (verpackt in
Sachets) liegen beispielsweise 25 bis 4000 mg Flupirtin vor.)
Die
erfindungsgemäße Kombination ist zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise
Arzneimittel enthalten als Wirkstoff Flupirtin in Mischung mit anderen pharmakologisch
beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen.
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Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei
die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-
und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
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Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe
für Pharmazie und angrenzende Gebiete;Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.;
Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, 2. Auflage, Editio Cantor Aulendorf in Württemberg 1981.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke) sowie Stärke
derivate, Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate,
Polyvinylpyrrolidon,
Gelatine, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum
Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether),
bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen
Alkoholen und/ oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind
(zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat),
Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere
der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere
pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl,
Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride
von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H36°2 und deren Gemische), pharmazeutisch
verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole
sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren
(2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen
Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin,
Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls
auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen und Essigsäure,
Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether
mit Cl-Cl2-Alkoholen,
Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate,
Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat,
Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche.
-
Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall
bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke,
Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können
bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie zum Beispiel: Polyacrylsäureester, Celluloseether
und ähnliche.
-
Zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen kommen beispielsweise
Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum
Beispiel Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxid,
Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen kommen zum Beispiel nicht-toxische parenteral
verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel: 1,3-Butandiol,
Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole, vorzugsweise in Mischung mit Wasser, Ringer's
Lösung, isotonische Kochsalzlösung oder auch Öle einschließlich synthetischer Mono-
oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.
-
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester
wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes
Sorbitanmonooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sorbitan, polyoxyethylierte
Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylenoxid-Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch l-Methyl-3- ( 2-hydroxyethyl
) -imidazolin-( 2).
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Polyoxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten
enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere
zwischen 10 bis 20 liegt.
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Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten)
mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Ethylenoxide pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.
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Siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, S. 191 - 195.
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd,
Geschmackskorrigentien, Süssmitteln, Farbstoffen, Antioxydantien und Komplexbildnern
(zum Beispiel Ethylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.
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Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung der Wirkstoffmoleküle mit physiologisch
verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 2 bis 8 einzustellen.
Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert
bevorzugt.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure,
Aceton- Natriumdisulfit, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol,
Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe, die
Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure,
Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene
Wirkung der Tocopherole erheblich.
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Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester
(zum Beispiel Nieder-alkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethonium und Formalinderivate in Betracht.
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Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e)
und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel
mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen
zwischen 20 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 500 C, insbesondere bei Raumtemperaturen
gearbeitet wird. Im übrigen wird auf folgende Standardwerke verwiesen: Sucker, Fuchs,
Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978; Voigt, Lehrbuch
der pharmazeutischen Technologie, 3. Auflage, Verlag Chemie, Weinheim und New York,
1979; List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
1976.
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Beschreibung der angeführten pharmakologischen Testmodelle Kohletransport-Modell
(Einfluß auf die Magen-Darm-Passage, Meerschweinchen) In Anlehnung an KOMLOS und
PETÖCZ1)(1970) Arzneim.
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Forsch. 20, 1338 - 1357 erhielten Meerschweinchen 30 Minuten nach
der Substanzgabe eine 10%ige Kohlesuspension in entmineralisiertem Wasser in einem
Volumen von 1 ml / Tier mit der Magensonde verabreicht. 0,5 Stunden später wurden
die Tiere getötet und, vom Magen ausgehend, einmal die Gesamtlänge des Darms, zum
anderen die von der Kohle geschwärzte Strecke gemessen. Die von der Kohle durchwanderte
Strecke wurde in Prozent der Gesamtlänge umgerechnet, um die verschiedene Darmlänge
der einzelnen Tiere bei der Beurteilung der Substanzwirkung auszugleichen. Die Wirkung
auf die Magen-Darm-Passage ergab sich aus dem Vergleich zwischen den Kontroll- und
den mit den Substanzen behandelten Tieren (Mittelwerte). Ermittlung der ED50 (Dosis
in mg/kg bei der 50% Hemmung des Kohletransports vorliegt) mittels linearer Regression.
-
Hemmung des Kohletransports bedeutet spasmolytischer Effekt. Je größer
diese Hemmung desto größer ist auch der spasmolytische Effekt.
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1) und Modifikation
Essigsäure-Test (Writhing-Test)
an der Maus: Im Essigsäure-Test nach Koster et. al. (Fed.
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Proc., Band 18, 1959, Seite 412) wird der Schmerzreiz durch eine intraperitoneale
Injektion verdünnter Essigsäure (1 %ig) ausgelöst. Die Schmerzreaktion äußert sich
als ein charakteristisches Strecken der Tiere ("writhing syndrom"), das in unregelmäßigen
Zeitabständen längere Zeit nach der Essigsäure-Injektion anhält. Die dosisabhängige
Hemmung der Häufigkeit der Streckbewugungen 30 Minuten nach Essigsäureinjektion
gegenüber einer unbehandelten Kontrollgnpe wird als analgetische Wirkung in Prozent
ausgedrückt. Die Auswertung erfolgt durch Bestimmung der ED50 (Methode der linearen
Regression).
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Die ED50 ist die Dosis in mg/kg, bei der rechnerisch eine 50%ige Hemmung
des "Writhingsyndroms" vorliegt.
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Der Essigsäure-Test zeichnet sich dadurch aus, daß nicht nur die Wirkung
von starken, zentral wirksamen Analgetika, sondern auch von überwiegend peripher
wirksamen Analgetika-Antipyretika und antiphlogistisch wirksamen Pharmaka wie Phenylbutazon,
Indometacin und andere nachweisbar ist. Damit weist die Wirkung in dieser Versuchsanordnung
auf eine periphere Komponente der Analgesie hin.
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SPASMOLYSE AM MEERSCHWEINCHENDÜNNDARM Mit Urethan narkotisierten Meerschweinchen
(1,8 g/kg subkutan) wird nach Tracheotomie (Einbinden einer Trachealkanule zur Atmungserleichterung)
ein Ballonkatheter in das Ileum eingeführt und mit Luft gefüllt.
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Der Darm führt rhytmische Kontraktionen aus, die sogenannte Peristaltik
(füllungsabhängig), wodurch ein Druck auf den Gummiballon ausgeübt wird. Die ausgeübten
Drücke und deren Veränderungen werden über Druckaufnehmer an den der Ballonkatheter
angeschlossen ist und Trägerfrequenzbrücke (TF der Fa. Hellige) auf einem Linearschreiber
aufgezeichnet. Es kann zum einen die Spontanperistaltik, zum anderen die durch Superfusionsgabe
von Spasmodika (Acetylcholinjodid, Bariumchlorid oder Carbachol) ausgelösten Spasmen
gemessen werden. Durch vorhergehende intravenöse oder intraduodenale Gabe von Spasmolytika
wird die Höhe der ausgelöstenspasmen gehemmt und kann in Prozent Spasmolyse gegenüber
einem Ausgangswert ermittelt werden. Als spasmolytischer Effekt beziehungsweise
Spasmolyse wird angegeben, um wieviel Prozent der durch das Spasmogen (z.B. AcetYlcholiniodid)
ausgelöste Spasmus gehemmt ist gegenüber dem Wert, der von dem Spasmogen herrührt
(am gleichen Tier).
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Ermittlung der ED50 (Dosis in mg/kg, bei der 50% Spasmolyse vorliegt)
mittels linearer Regression.
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Gallenblasen-Modell an der Maus Der Versuch wird in Anlehnung an die
Methode von Valsecchi und Toson J. Pharmacol. Methods 7, 193 ff. (1982), durchgeführt.
-
Das Prinzip dieser Methode ist die gravimetrische Messung der Gallenblase
der Maus.
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Durch Verabreichung von Eigelb wird die Gallenblase zur Abgabe von
Gallenflüssigkeit angeregt. Diese Abgabe erfolgt durch natürliche Spasmen der Gallenblase.
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Durch vorherige Verabreichung einer spasmolytisch wirkenden Testsubstanz
werden diese Spasmen der Gallenblase gehemmt und damit ebenfalls die Abgabe der
Gallenflüssigkeit.
-
Je schwerer also die Gallenblase nach der Eigelb-Verabreichung ist,
desto weniger Gallenflüssigkeit hat sie abgegeben. Das Gewicht der Gallenblase bei
diesem Versuch ist daher ein Maß für den spasmolytischen Effekt einer Substanz.
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Die zu prüfenden Substanzen werden in liner Methocelsuspension peroral
an die Tiere verabreicht. Pro Dosis wurden 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere
erhalten Methocel in der entsprechenden Menge.
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Applikationsvolumen: 30 ml/kg Aus Gründen der Auswertung müssen 2
Kontrollgruppen vorhanden sein.
-
15 Minuten nach Substanzgabe erhalten Tiere der Kontrollgruppe Nr.
1 1 ml NaCl 0,9 8 / Tier peroral, die andere Kontrollgruppe Nr. 2 sowie die Substanzgruppen
erhalten 1 ml Eigelbsuspension 30% / Tier peroral.
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Die Eigelbsuspension besteht aus 3 Gewichtsteilen Eigelb in 7 Gewichtsteilen
NaCl 0,9%; aus diesem Grund erhält auch Kontrollgruppe Nr. 1 1 ml NaCl 0,9%.
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30 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere mittels Ether getötet.
Die Gallenblase wird präpariert und gewogen.
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Statistik Die Auswertung erfolgte nach der Formel: A - B x 100 = %
Wirkung C-B wobei A den arithmetischen Mittelwert der jeweiligen Substanzgruppe
bezeichnet, B den der Eigelbkontrolle und C den der Methocelkontrolle (Kontrollgruppe
Nr. 1) darstellt.
-
Literatur B. Valsecchi und G. Toson: Journal of Pharmacological Methods
7 193 - 195 (1982)
Tabelle 1 Wirkung am Meerschweinchendünndarm
in situ Spasmogen: Acetylcholinjodid 1 x 10-4 g/ml Wirkstoff, Dosis (mg/kg) Anzahl
der % spasmolytischer Kombination intradoudenal Tiere Effekt (negativer WErt) ED50
in mg/kg 30 Minuten nach Verarbreichung Flupirtin (Maleat) 10.0 6 kein spasmolytiallein
30.0 6 scher Effekt.
-
50.0 4 diese Hemmung ist nicht dosisabhängig Butylscopolaminium-
50,0 6 - 13 und daher eine bromid allein 100.0 6 - 37.9% ED50 nicht he-200.0 6 -
35.0% stimaaar.
-
Butylscopolami- von Butylscopolaminiumniumbromid bromid Flupirtin
(Maleat, 10.0 6 - 8.8% ED50 30.0 mg/kg)+ Butylscopolaminiumbromid 50.0 6 - 45.1%
48.6 mg/kg 100.0 6 - 73.5% 100.0 mg/kg Butylsco- Flupirtin(Maleat) von Flupirtin
(Maleat) polaminiumbromid+ Flupirtin (Maleat) 10.0 6 - 12.3% ED50 20.0 6 - 52.5%
19.48 mg/kg 30.0 6 - 73.5% Methode: Berechnung der ED50 mittels linearer Regression
Tabelle
2 Wirkung im Kohletransport-Modell beim Meerschweinchen In jeder Dosisgruppe wurden
6 Tiere verwendet.
| Wirkstoff, Dosis (mg/kg) spasmolytischer Effekt |
| Kombination peroral Hemmung in % ED50 (+) |
| (negativer Werte:) in mg/kg |
| Flupirtin (HC1) |
| Flupirtin (HCl) 20.0 - 11.73% nicht dosisabhängiger, |
| dallein 40.0 - 21.55% nur sehr schwacher |
| 80.0 - 18.70% Effekt |
| Butylscopola- von Butylscopolami- |
| miniumbranid niu::branid |
| Butylscopolami- |
| niumbromid 30.0 - 8.16% |
| allein 100.0 - 58.39% zu 131.6 |
| 300.0 - 61.62% |
| Butylscopolaminium- Flupirtin (HCl) von Flupirtin (HCl) |
| bromid (100 mg/kg) |
| + Flupirtin (HCl) 1.0 - 1.3% |
| 10.0 + 5.1% 91.8 |
| 20.0 - 35.2% |
| j 40.0 - 45.0% |
| 80.0 - 50.3% |
| 100.0 - 54.3% |
(*) Berechnung der ED50 mittels linearer Regression
Tabelle 3a
Analgetische Wirkung im Writhing-Test (NMRI-Maus) (Koster et.al.: Fed.Proc. 18,
412 (1959))
| ED nach 30 |
| Wirkstoff, Dosis (mg/kg) Wirkung in % Minuten in mgXkg |
| Minuten in mg/ |
| Kombination per os Mittel von je |
| 10 Mäusen |
| Flupirtin (Gluconat) 0.56 19.2% Flupirtin (Glu- |
| conat) |
| allein 1.12 28.0% conat) |
| 2.24 37.6% |
| 4.47 46.4% 43.9 |
| 8.93 38.4% |
| 17.85 22.4% |
| 35.7 61.6% |
| Flupirtin (Maleat) 20.0 12.0% ) Flupirtin (Male- |
| allein 40.0 54.0% at) |
| 80.0 70.0% 44.7 |
| Butylscopolaminium- Butylscopolami- |
| bromid 0.5 22.4% niumbromid |
| allein 1.0 48.4% 1.5 |
| 2.0 64.6% |
| 4.0 59.0% |
| 10 mg/kg Flupirtin (HC1) Butylscopola- von Butylscopolami- |
| miniumbromid niumbromid |
| + Butylscopolaminium- |
| bromid 0.01 25.2% |
| 0.05 48.3% |
| 0.1 60.1% 0.07 |
| 0.5 68.5% |
| 1.0 mg/kg Flupirtin (HCl) von Flupirtin (HCl) |
| Butylscopolaminium- 0.1 30.8%) |
| bromid 0.5 36.8% |
| + Flupirtin (HCl) 1.0 53.4% 1.4 |
| 2.0 52.6% |
| 4.0 56.4% |
Methode 1: Berechnung der ED50 mittels linerarer Regression
Tabelle
3b Analgetische Wirkung im Writhing-Test (NMRI-Maus) Koster et al, Fed. Proc. 18,
412 (1959) Wirkstoff, Dosis (mg/kg) Wirkung in % ED50 nach 30 Kombination per os
Mittel von Minuten in je 10 Mäusen mg/kg Cicloniumbromid 0.01 18.5 Cicloniumbromid
allein 0.1 46,3 allein 0.5 53,1 0.26 Cicloniumbromid Ciclonium- Cicloniumbromid
bromid + 2.24 mg/kg 0,01 33.1 Flupirtin (HC1) 0.01 53.1 0.01 0.05 58.1 Bestimmung
der ED50: mittels linearer Regression
Tabelle 4 Wirkung am Gallenblasen-Modell
an der NMRI-Maus (Valsecchi and Toson, J. Pharmacol. Methods 7, 193-195, 1982) In
jeder Dosisgruppe wurden 1D Tiere verwendet.
-
Wirkstoff, Dosis (mg/kg) spasmolytischer ED50 (*) Kombination peroral
Effekt in % in mg/kg Flupirtin (HCl) Flupirtin Flupirtin (HCl) 1.0 30.06% (HCl)
Allein 3.0 64.36% 2.4 10.0 69.25% Butylscopolaminium- von Butylbromid 3.0 4.6% scopolaminiallein
10.0 19.1% umbromid 30.0 20.7% 116.6 100.0 35.9% 300.0 76.6% 3 mg/kg Butylscopolami-
von Butyl-Flupirtin (HCl) niumbromid scopolaminiumbromid + Butylscopolaminiumbromid
1.0 2.70% 10.0 38.30% 30.0 24.10% 100.2 100.0 54.80% Butylscopolaminium- Flupirtin
(HC1) von Flupirtin bromid (100 mg/kg) (HCl) + Flupirtin (HCl) 1.0 23.7% 3.0 31.9%
3.7 10.0 65.5% 30.0 125.6% (*) Berechnung der ED50 mittels linearer Regression
T
a b e l l e 5 Dosen für die spasmolytische Komponente tägliche Substanz Tagesdosen
Einzeldosen Applikationshäufigkeit Butylscopolami- 30 - 50 mg 10 mg 3 - 5 niumbromid
Dragees Butylscopolami- 10 - 20 mg 10 mg 1 - 2 niumbromid Suppositorien Butylscopolami-
20 mg 20 mg 1 niumbromid Ampulle Pramiverin 2,25 - 4,5 mg 2,25 mg 1 - 2 Ampulle
Pramiverin 25 Tropfen 1 ml = 2 mg 3 - 4 Tropfen 3 x täglich Pramiverin 6 - 12 mg
6 mg 1 - 2 Suppositorien Trospiumchlorid 0,2 - 0,4 mg 2 ml = 0,2 mg 1 - 2 Ampulle
Trospiumchlorid 1 - 5 mg 1 mg 1 - 5 Suppositorien Trospiumchlorid 2 - 12 mg 2 mg
1 - 3 Tabletten Fenpiverinium- 2 - 5 ml 5 ml = 0,1 mg 1 - 2 bromid 0,05 - 0,1 mg
Ampulle Fenpiverinium- 0,1 - 0,8 0,1 mg 1 - 4 bromid Tabletten Fenpiverinium- 0,2
- 0,3 mg 0,1 mg 2 - 3 bromid Suppositorien Cicloniumbromid 12,5 - 25 mg 1 ml = 5
mg 1 Ampulle Cicloniumbromid 20 - 60 mg 10 mg 2 - 3 Tabletten Cicloniumbromid 40
- 60 mmg 20 mg 2 - 3 Suppositorien
Beispiel 1 Kapseln mit 40 mg
Flupirtinmaleat und 5 mg Butylscopol aminiumbromid: 80 g Flupirtinmaleat werden
mit 10 g Butylscopolaminiumbromid und 160 g Cellulose gemischt und anschließend
mit einer Lösung von 3 g Kollidon VA 64 (BASF)* in 115 ml Wasser in üblicher Weise
granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm
gegeben und anschließend mit 4 g Magnesiumstearat, 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid
und 42 g modifizierter Stärke (Starch 1500/Colorcon)** gemischt.
-
Die Mischung wird zu jeweils 150 mg in Hartgelatinekapseln der Größe
3 gefüllt.
-
Eine Kapsel enthält 40 mg Flupirtinmaleat und 5 mg Butylscopolaminiumbromid.
-
Analog können Kapseln hergestellt werden, die zum Beispiel 100 mg
Flupirtinmaleat und 10 mg N-Butylscopolaminiurtib=nid enthalten.
-
* Kollidon VA 64 ist ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat
60:40 ** Bei der modifizierten Stärke handelt es sich um eine freifließende und
teilweise kaltwasserlösliche Maisstärke; diese Modifikation erfolgt durch rein physi-Basische
Maßnahmen.
-
Beispiel 2 Suppositorien mit 40 mg Flupirtinmaleat und 5 mg Butylscopolaminiumbromid:
20 g Flupirtinmaleat und 2,5 g Butylscopolaminiumbromid werden in 997,5 g geschmolzenem
Hartfett* suspendiert.
-
Nach Homogenisierung wird die Suspension in üblicher Weise in Hohlzellen
von 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt.
-
Ein Suppositorium vom Gewicht 2,04 g enthält 40 mg Flupirtinmaleat
und 5 mg Butylscopolaminiumbormid.
-
Analog können zum Beispiel Suppositorien hergestellt werden, die zum
Beispiel 150 mg Flupirtinmaleat und 10 mg N-Butylscopolaminiumbromid enthalten.
-
* Hartfett ist ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten
Fettsäuren von C10H2002 bis C18H3602.
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Beispiel 3 Kapseln mit 40 mg Flupirtinmaleat und 0,1 mg Fenpiveriniumbromid:
80 g Flupirtinmaleat werden mit 169,8 g Cellulose gemischt und mit einer Lösung
aus 0,2 g Fenpiveriniumbromid und 3 g Kollidon VA 64 (BASF) in 120 ml Wasser in
üblicher Weise granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb der Maschenweite
0,8 mm gegeben und anschließend mit 4 g Magnesiumstearat, 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid
und 42 g modifizierter Stärke (Starch 1500/Colorcon) gemischt. Die Mischung wird
zu jeweils 150 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 3 gefüllt.
-
Eine Kapsel enthält 40 mg Flupirtinmaleat und 0,1 mg Fenpiveriniumbromid.
-
Beispiel o Kapseln mit 40 mg Flupirtinmaleat und 2 mg Pramiverin.HCl:
80 g Flupirtinmaleat werden mit 166 g Cellulose gemischt und mit einer Lösung aus
4 g Pramiverin.HCl und 3 g Kollidon VA 64 (BASF) in 115 ml Wasser in üblicher Weise
granuliert.
-
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,8
mm gegeben und anschließend mit 4 g Magnesiumstearat, 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid
und 42 g modifizierter Stärke (Starch 1500/Colorcon) gemischt. Die Mischung wird
zu jeweils 150 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 3 gefüllt.
-
Eine Kapsel enthält 40 mg Flupirtinmaleat und 2 mg Pramiverin.HCl.
-
Beispiel 5 Suppositorien mit 40 mg Flupirtinmaleat und 6 mg Pramiverin.HC1:
20 g Flupirtinmaleat und 3 g Pramiverin.HC1 werden in 997 g geschmolzenem Hartfett
suspendiert. Nach Homogenisierung wird die Suspension in üblicher Weise in Hohlzellen
von 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt.
-
Ein Suppositorium vom Gewicht 2.04 g enthält 40 mg Flupirtinmaleat
und 6 mg Pramiverin.HCl.
-
Beispiel 6 Tabletten mit 75 mg Flupirtinmaleat und 10 mg Cicloniumbromid:
300 g Flupirtinmaleat werden mit 40 g Cicloniumbromid gemischt und die Mischung
mit einem Schleim aus 20 g Maisstärke in 370 g Wasser in üblicher Weise granuliert.
Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm gegeben
und anschließend mit 300 g Mikrokristalliner Cellulose, 52 g modifizierter Stärke
(Starch 1500/Colorcon), 7 g Magnesiumstearat sowie 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid
(Aerosil 200/ Degussa) gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten vom Gewicht 180
mg, einem Durchmesser von 8 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm verpreßt. Anschließend
können die Tabletten gegebenenfalls in der üblichen Weise mit einem Filmüberzug
versehen werden.
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Eine Tablette enthält 75 mg Flupirtinmaleat und 10 mg Cicloniumbromid.
-
Beispiel 7 Suppositorien mit 75 mg Flupirtinmaleat und 10 mg Cicloniumbromid:
37,5 g Flupirtinmaleat und 5 g Cicloniumbromid werden in 982,5 g geschmolzenem Hartfett
suspendiert. Nach Homogenisierung wird die Suspension in üblicher Weise in Hohlzellen
von 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt.
-
Ein Suppositorium vom Gewicht 2,05 g enthält 75 mg Flupirtinmaleat
und 10 mg Cicloniumbromid.