DE2554902A1

DE2554902A1 - Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2554902A1
Application number: DE19752554902
Authority: DE
Inventors: Eszter Dr Cholnoky; Elemer Ezer; Lilla Dr Forgach; Katalin Gidai; Gyoergy Dr Hajos; Gyoezoe Hortobagyi; Egon Dr Karpati; Eva Dr Palosi; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1974-12-12
Filing date: 1975-12-05
Publication date: 1976-06-16
Also published as: DE2554902C3; CY1098A; KE3101A; BE836400A; FR2293938A1; MY8100249A; ATA919575A; DE2554902B2; JPS5182715A; DD121711A5; HU170329B; HK70580A; GT198066593A; NL7514554A; AT342191B; GB1483165A; FR2293938B1

Description

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49-25.O38P 5. 12. 1975

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapest

NHUE AliZI^EIMITTELKOI-IBINATIONEN UND VERFAHREN ZU IHRER

HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Arzneimittelkombinationen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es ist bekannt, daß sämtliche entzündungshemmendenStoffe die gemeinsame unerwünschte Nebenwirkung haben, gastro-intestinale Blutungen und Geschwüre zu verursachen. In vielen Life eraturst eilen wird darüber berichtet, daß die 1-p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-2-y!-essigsäure (im folgenden: Indomethacin), das ^--Butyl-l^-diphenyl-pyrazolidin-

■i 835-67/5.56 PP

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⁷v,5-dion (im folgenden: Phenylbutazon) sowie die Acetylsalicylsüure Geschwüre verursachen (Bonfils u.a.: Bull Mem. Soc. Med. Hosp. Paris J5, 114 /1955/', Somogyi u.a.: J. Pharm. Pharmacol. 21, 122 /1969/1 H.Nath: Studies on the Pharmacology of Inflation, M.D. Thesis Lucknow University, Luck- UOV)₁ Indien /1970/; Lee u.a.: Arch. Int. Pharmacodyn.a£, 370-377 /1971/} Bhargava u.a.: European J. of Pharmacol. 22, 191-195 /I973/; Katz u.a.: Clin. Pharmacol. Ther. 6, 2.5 /196V; Leonard u.a.: Clin. Pharmacol, and Ther. 1£, (l) 62-66 /1973/).

Bei der länger andauernden Behandlung unterschiedlicher ar-. thritischer Erkrankungen können den Kranken auch mehrere entzündungshemmende Stoffe gleichzeitig verabreicht werden. Die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Indomethacin und Acetylsalicylsäure eintretende entzündungshemmende Wirkung wurdezuerst in Tierexperimenten untersucht (Mielens u.a.: J. Pharm. Pharmac. 2£, 567-568 /1968/; Swingle u.a.: J. Pharmacol. Exp. Ther.: 122, 423-425 /1970/; lesair u.a.: Biochemical Pharmacology Γ2, 1591-1600 /1970/). Da bei den Ödemtests keine additive entzündungshemmende Wirkung nachweisbar war, wurden die Experimente zur Bereinigung dieser Frage an Menschen fortgesetzt (Champion u.a.: Clin. Pharm. and Ther. 1*», 239-245 /1972/; Lindquist u.a.: Clin. Pharm. and Ther. 1£, 247-252 /1974/)· Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, daß sich der Indomethacin-Gehalt des Blutes durch die gleichzeitig verabreichte Aaetylsalicylsäure nicht ändert. Die beiden entzündungshemmenden Stoffe verschlechtern demnach gegenseitig ihre Wirkung nicht.

Die Experimente mit gleichzeitiger Verabreichung von zwei unterschiedlichen entzündungshemmenden Stoffen erstreckten sich bisher immer nur auf die Untersuchung der Hauptwirkung, d.h. der Entzündungshemmung, die ßastro-intestinalen Nebenwirkungen wurden nicht analysiert.

Aufgabe der Erfindung war es daher, sowohl die entzündungshemmende Wirkung wie auch die zur Geschwürbildung führenden Nebenwirkungen bei der Verabreichung von entzündungshemmenden

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• »

Stoffen oder deren Kombinationen gemeinsam zu untersuchen und eine Arzneimittelkombination zu entwickeln, bei der die entzündungshemmende Wirkung der Komponenten erhalten bleibt, gleichzeitig aber, die gastro-intestinale Nebenwirkung auf ein Minimum sinkt. Besonderes Gewicht wurde dabei auf die Untersuchung der gegenwärtig am verbreitetsten angewendeten entzündungshemmenden Stoffe, zum Beispiel der Salicylate, insbesondere der Acetylsalizylsäure, und des Indomethacin gelegt.

Als Testtiere fanden bei den Versuchen 100-150 g schwere Wi3tar-R-atten beiderlei Geschlechts Verwendung. Den 24 Stunden lang ausgehungerten Tieren wurde in einer schwachen Athernarkose 0,1 ml einer 1 %-igen Carrageenan-Lösung ins Hinterbein injiziert und so eine Entzündung (ödem) hervorgerufen. Die entzündungshemmenden Verbindungen beziehungsweise deren Kombinationen wurden unmittelbar vor der Injektion der Carrageenan-Lösung mittels Schlundsonde appliziert. Die Tiere wurden vier Stunden später getötet und beide Hinterfüße oberhalb des Knöchels abgeschnitten. Die Füße wurden, gewogen und die Größe des gebildeten Ödems in mg ausgedrückt.

Die durch die Behandlung auftretende gastro-intestinale geschwürbildende Wirkung wurde ebenfalls an 100-150 g schweren Wistar-Ratten untersucht. Die 24 Stunden lang ausgehungerten Tiere erhielten die geschwurbildenden beziehungsweise geschwürhemmenden Kombinationen mittels Schlundsonde. Vier Stunden später wurden die Tiere getötet, der Magen herauspräpariert, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, gewaschen und dann die blutenden Stellen (braune Punkte) am drüsigen Teil gezählt. Die statistische Auswertung der Ergebnisse wurde mit Hilfe der t-Probe nach Student vorgenommen (A.Koväcs: A kis6rlete^s oivostudomäny vizsgalo modszerei = Unter-.. surhungsmethoden der experimentellen Medizin, Bd. Ill, S; 679ί Akademiai Kiado Budapest, 1962).

Zuerst wurde die geschwürbildende Wirkung der einzelnen entzündungshemmenden Stoffe untersucht. Die Ergebnisse sind in tabelle I zusammengestellt. Wie ersichtlich, hat jede der untersuchten Verbindungen eine größere oder geringere

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geschwürbildende Nebenwirkung.

Tabelle I

Geschwürbildende Nebenwirkung einiger entzündungshemmender

Substanzen

Untersuchte	Zahl der	Dosis	Ulcus-	Ulcusfreie	Tiere
Verbindung	Testtiere.	mg/kg	anzahl/	Zahl	%
		P.O.	Magen
Indomethacin	20	5	1,1	15	72
	28	10	6,5	5	18
	120	20	15,0	6	5
	41	30	24	0	0
Nifluminsäure	18	12,5	0,6	14	78
	16	25	10,2	2	12
	15	50	19,0	0	0
	15	100	23,0	O	0
Phenylbutazon	18	25	0,5	13	73
	16	50	0,6	4	25
	17	100	6,5 ·	4	23
	15	200	20,0 '	1	7
Aspirin	25	25	4,7	2	8
	25	50	5,4	3	10
■	120	. 100	6,5	18	14
	58	400	11,0	7	12
Na-Salicylat	45	50	0,1	37	82
	28	100	0,1	37	96
	64	200	1,2	37	50
	45	400	1,1	32	71

Danach wurde die Wirkung untersucht, die bei der Verabreichung einer aus zwei verschiedenen entzündungshemmenden . Substanzen bestehenden Kombination auftritt. Dabei wurde in überraschender Weise gefunden, daß die geschwulst.fördernden Wirkungen der beiden Verbindungen (als erste wurue die Kombination von Indomethacin und Natriumsalicylat untersucht) sich gegenseitig aufheben CAntagonismus), während die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt. Dies war keinesfalls zu er-

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warten, da die die Geschwulstbildung fördernde Wirkung der einzelnen Verbindungen allgemein bekannt war.

Bei den Versuchen wurde den Testtieren neben einer konstanten Indotnethaein-Dosis Natriumsalicylat in steigender Dosis appliziert. Es wurde gefunden, daß die Anzahl der geschwulstfreien Tiere proportional mit dem Anstieg der Natriumsalicylat-Dosis ansteigt, und bei Anwendung der auf das Indomethacin gerechnet zwanzigfachen Menge Natriumsalicylat die geschwulstfördernde Wirkung verschwindet, d.h. das Natriumsalicylat einen Schutz gegen die schädliche Nebenwirkung des. Indomethacins bietet. In der Tabelle II sind die Angaben zur geschwulstfördernden Nebenwirkung, in der Tabelle XII die zur entzündungshemmenden Wirkung zusammengestellt,

Tabelle II

Unterdrückung des Indomethacin-Ulcus bei gleichzeitiger Verabreichung von Natriumsalicylat

Anzahl	Dosis mg/kg	Indo	Na-SaIi-	Hemmung	%	ulcUsfreie	%
Tiere	D.O.	methacin	cylat	Uleusan-		Tiere
	20	WM	zahl/Magen		Zahl	5
	20	25	XX	-		12
120	20	50	15,0+0,5	60^x	6	10
17	20	100	6,1+1,3	50^x	2	13
18	20	200	7,7+1,4	73*	2	88
22	20	400	4,0+0,8	98^X	3	100
58	0,27+0, 1	100^x	51
22	0	22

Bei den mit χ gekennzeichneten Werten in der Tabelle II ist gemäß der t-Probe der Signifikanzwert ρ ^ 0,01. Die mit xx gekennzeichneten, Angaben sind mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes korrigierte Werte.

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Tabelle III
Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Indomethacin und der Kombination beider, untersucht mit dem Carrageenan-Ödetatest

Untersuchte Verbindung	-	Anzahl der Test	Ödemhemmung,	15
Dosis mg/kg p.o.	-	tiere	%	43^X
2!a-Salicylatj Indomethacin	5			40^x
50	10	31	45^X
100	5	28	40^x
	VJl	21	41^X
	28
50	29
200	10

Bei den mit χ gekennzeichneten Werten ist gemäß der t-Probe

Dann wurde die Wirkung einer dreitägigen Behandlung mit der Kombination von Indomethacin und Na-Salicylat untersucht. Die normal gefütterten Tiere wurden drei Tage lang mit einem Präparat behandelt, welches 20 mg/kg Dosis Indomethacin und in steigender Dosis Na-Salicylat enthielt. Von den nur mit Indomethacin behandelten Tieren gingen am 3. Tag 73 % infolge von durch Darmperforation eingetretener Peritonitis ein, und auch an d^a Därmen der überlebenden Tiere wurden gut wahrnehmbare Geschwüre gefunden. Demgegenüber konnte diese, schädliche Nebenwirkung durch die kombinierte Behandlung mit Na-Salicylat völlig beseitigt werden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.

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Tabelle IV

Beseitigung der gastro-intestinalen Wirkung des Indomethacine durch gleichzeitige Behandlung mit Na-Salicylat

Anzahl der Testtiere η

Dosis mg/kg p.o.

Indo- Na-SaIimethacin cylat

Sterblichkeit

Tiere mit Geschwüren

45 20 20 45

3x20 3x30 3x20 3x20

3x50

3x100

3x200

33 5 3 0

73
25

45
11

3
0

100

Anschließend wurde untersucht, ob das ^atriumsalicylat auch bei anderen entzündungshemmenden Stoffen die geschwulstfördernde Nebenwirkung unterdrückt. Die Beseitigung dieser Nebenwirkung wurde sowohl für Phenylbutazon und Nifluminsäure wie auch für Acetylsalicylsäure und deren Salze bestätigt gefunden. Die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt dabei erhalten beziehungsweise addiert sich in einigen Fällen. Besonders überraschend ist die Tatsache, daß die Salze der Salicylsäure sogar die geschwulstbildende Wirkung der Acetylsalicylsäure hemmen,d.h. zwei verschiedene Derivate der Salicylsäure ihre schädlichen Nebenwirkungen gegenseitig neutralisieren. Die Ergebnisse der beschriebenen Versuche sind in den Tabellen Y₃ VI und VII zusammengefaßt.

Tabelle V

Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung vcn Phenylbutazon und Nifluminsäure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsalicylat

Anzahl der Testtiere

Dosis mg/kg p.o.

Phenylb ut azon

Na-SaIicylat

geschwulstbildende Nebenwirkung

Ulcus/ , % .
Magen (,Hemmung;

geschwulst-.'freie Tiere

Zahl

100 100 100 100

50 100 200

4,4

3,3 2,8

32
50

57

23 27 40

56

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Portsetzung	von	Tabelle V	Na-SaIi- cylat	geschwulstbil dende Nebenwirkung	geschwulst freie Tiere	%
Anzahl der Testtiere		Dosis mg/kg p.o.	-	Ulcüs- Hemmung zahl/Ma- % gen	Zahl	0
	Niflumin- säure	50	19	0	0
25	50	100	21	O	0
20	50	200	13 40	0	30
20	50		5,5 73	6
20	. 50

Tabelle VI

Heaüiung der geschwulstbegiinstigenden Nebenwirkung von Acetylsalicylsaure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsali-

cylat

Anzahl der Testtiere	Dosis	mg/kg p.o.	geschwulstbil dende Nebenwirkung	geschwulst- freie Tiere	%
120	Acetyl- salicyl- säure	Na-Salicy- lat	Anz. UIcus/ Hemmung, Hagen %	Zahl	14
22	100	-	6,5+0,7	18	15
36	100	25	²»5±°»5^X 5⁸	3	45
31	100	50	2,4+0,6^x 60	16	97
40	100	100	0,2+0,l^x 99	29	90
100	200	0,3+0,l^x 98	36

Bei den mit χ gekennzeichneten Angaben ist p<0,01.

Die mit xx gekennzeichneten Werte sind mit der mittleren

Abweichung des Mittelwertes korrigiert.

Tabelle VII

Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Acetylsalicylsäure und deren Kombination (am Carrageenan-Ödetn)

Verbindung mg/kg p.o.

Na-Salicylat Acetylsalicyls.

Anzahl Testtiere

ödemhetamung, %

"TT-" 43

20*

50
lüu

50
100

χ: ρ<0,05

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Diese Untersuchungsergebnisse zeigen eindeutig, daß das ^atriumsalicylat die gastro-intestinale Blutungen oder Geschwüre hervorrufende Nebenwirkung anderer nicht-steroider entzündungshemmender Stoffe zu neutralisieren vermag, wobei die entzündungshemmende Wirkung bleibt. Eine ähnliche Wirkung wurde für andere Salze der Salicylsäure, in gewissen Fällen selbst für die Salicylsäure an sich gefunden.

Gegenstand der Erfindung sind demnach neue Arneimittelkombinat ionen. Für die eri'indungs gemäß en Ar zneitnittelkotnb inst ionen ist kennzeichnend, daß sie als Wirkstoff eine beliebige, nicht« steroide entzündungsheamende Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz und auf die Menge der entzündungsh*-senden Substanz gerechnet die 0,2-50 fache Menge Salicylsäure oder deren Alkalisalze, vorzugsweise das Natrium- oder Lithiumsalz, und gegebenenfalls noch sonstige pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Tragür- und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann dadurch gekennzeichnet werden, daß man eine beliebige, nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz mit der auf die Menge dex- entzündungshemmenden Substanz gerechnet 0,2-50 fachen Menge an Salicylsäure oder deren Alkalisalz, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumsalicylat, kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekannten, pharmakologisch wirksamen Stoffen und den bei der Herstellung von Arzneimittelpräparaten üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Kapseln, gegebenenfalls mit einem überzug versehenen Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen usw. formuliert.

Die erfindungsgemäßen Arkneimittelpräparate können oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder, in kleinere Teildosen aufgeteilt, täglich mehrmals verabreicht werden. die orale Verabreichung wird die erfindungsgemäße Arznei-

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mit te !kombination zuta Eeispiel in Form von Tabletten, insbesondere von mit einem Überzug versehenen ^xabletten, Dragees oder Kapseln formuliert· Die erfindungsgemäßen Arzneimitte !kombinationen für orale Verabreichung werden im allgemeinen ohne Füllstoffe formuliert, jedoch können gegebenenfalls auch Füllstoffe wie Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- und Granuliermittel kommen zum Beispiel Gelatine, Garboxytnethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister in Frage. Als Sprengmittel werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose zugesetzt, jedoch kann auch Ultramilopektin, Formaldehyd-casein usw. verwendet werden· Als Gleit-Und Antihaftmittel können Talkum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Calcium- und Magnesiumstearat usw. eingesetzt werden.

Die Tabletten können zum Beispiel durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe, gegebenenfalls auch ein Teil des Sprengmittels, werden in einer geeigneten Torrichtung mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel granuliert, anschließend wird, das Granulat getrocknet. Dem Granulat wird dann der restliche Teil Sprengmittel, ferner Gleit- und Antihaftmittel zugemischt, und das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Um die Verabreichung zu vereinfachen, können die Tabletten mit Teilstrichen versehen werden. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem gegen Magensäure beständigen Filmüberzug aus Schellack, Celluloseacetat-phthalat oder Eddragit L erhalten, wobei der Filmbildner in Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol, gelöst wird. Die Tabletten können jedoch _auck durch unmittelbares Pressen aus dem Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden.

Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in «der pharmazeutischen Industrie üblichen Schutz-, Geschmacks- und Färbestoffen, zum Beispiel Zucker, Cellulosederivaten (Methyl- oder Äthylcellulose, Carboxylmethylcellulose-Nausw.),

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Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonate Lebensmittelfarben, Lebensmittellacken, Eisenoxid-Pigmenten, Aromas Uüw. dragiert werden.

Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt.

Zur rektalen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Arzneimittelkotabination in Form von Suppositorien formuliert werden. Diese enthalten außer den Wirkstoffen eine Trägerstoffmasse, sog. adeps suppositorio. Als Trägerstoffe kommen pflanzliche Fette, zum Beispiel gehärtete Pflanzenöle, ferner die Triglyceride von Fettsäuren mit 12-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Witepsol-Produkte in Frage. Die Wirkstoffe werden in der geschmolzenen 'rager st off masse homogen verteilt, die. durch Gießen in Formen zu Suppositorien geformt Vd

Für die pareuterale Verabreichung werden Injektionslösungen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionspräparaten werden die Wirkstoffe - gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern wie Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat', -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen aliphatischen Alkoholen oder Glycoläthern, vorzugsweise Athylenglycol-monoäthyläther, gelöst. Die Injektionslösungen können darüberhinaus noch unterschiedliche Hilfsstoffe ,efv/αKonserviermittel wie Benzylalkohol, p-Oxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, Phenylmercuriborat oder Benzalconiumchlorid, ferner Antioxidantien, zum Beispiel Natriumpyrosulfat, Ascorbinsäure, Tocopberol, gegebenenfalls zum Binden von Metallspuren Komplexbildner wie zum Beispiel Athylendiamintetraaoetat, schließlich Puffersubstanzen und gegebenenfalls Lokalanästhetica wie zum Beispiel Lidocain enthalten.

Die die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination enthaltenden Injektionslosungen werden vor dem Abfüllen in Ampullen filtriert, nach dem Abfüllen sterilisiert.

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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Beispiel 1 Indotnethacin/Natriumsalicylat-Tablette

Indomethacin · 20 mg

Natriunsalicylat 200 rag

Magnesiumstearat 3 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Eudragit L 10 mg

Talkua 12 mg

Kartoffelstärke 157 mg

Die aufgeführten Stoffe werden naß granuliert, gepreßt und die Preßlinge mit Endragit L Filmbildner überzogen. Die Tabletten haben ein Gewicht'von 410 mg.

An Stelle des Natriumsalicylates kann zur Herstellung von Tabletten der gleichen Wirkung auch ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure, zum Beispiel Lithiumsalicylat, verwendet

werden, .

Beispiel 2

Indomethacin/Natriumsalicylat-Suppositorien Indomethacin 0,02 g

Natriumsalicylat 0,20 g

Witepsol H-15 1»78 g

Aus den aufgeführten Substanzen wird Suppositorienmasse bereitet und diese zu Suppositorien von 2 g Gewicht vergossen.

Gegebenenfalls kann statt des Natriumsalicylates auch Lithiumsalicylat verwendet werden.

Beispiel 3
Acetylsalicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten

Acetylsalicylsäure 200 mg

Natriumsalicylat . 200 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Eulragit L 15 mg

Talkum 18 mg .

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Polyvinylpyrrolidon ^ 20 mg

Kartoffelstärke 58 mg

mikrokristalline Cellulose 100 mg.

Die aufgeführten Substanzen werden unmittelbar verpreßt, die Preßlinge werden mit Eudragit L überzogen. Die ein Gewicht von 615 mg aufweisenden Tabletten sind intestinesolvent.

Auf ähnliche Weise können Tabletten hergestellt werden, die statt l'Iatriumsalicylat ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure und statt Acetylsalicylsäure ein Alkalisalz, zum Beispiel das Calciumsalz der Acetylsalicylsäure, enthalten.

Beispiel 4

Acetylsalicylsaure/Natriumsalicylat-Suppoaitorien Acety!salicylsäure 0,2 g

Natriumsalicylat 0,2 g

Witepsol H-15 1,6 g

Aus den aufgeführten Substanzen wird auf die im Beispiel 2 be schriebene Weise die ^asse hergestellt und diese zu 2 g schweren Suppositorien vergossen. Auf genau die gleiche Weise können Suppositorien hergestellt werden, die statt Acetylsalicylsäure deren Calciumsalz oder statt Natriumsalicylat ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure enthalten.

Beispiel 5

Acetylsalicylsaure/flatriumsalicylat-Tabletten Acetylsalicylsäure 200 mg

Natriumsalicylat 300 mg

Magnesiumstearat 5 cig

Talkum 20 mg

Eudragit L 20 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 tag

Kartoffelstärke 100 mg

mikrokristalline Cellulose 150 mg.

Die ein Gewicht von 820 mg aufeeisenden, intestinosolventen Tabletten werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt.

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Beispiel 6

Phentylbutazon/Natriutasalicylat-Tabletten Phenylbutazon 100 mg

J-'atriumsalicylat 250 mg

Magnesiumstearat 3 cig

Polyvinylpyrrolidon 10 tag

Talkum 15 mg

Eudragit L 15 mg

Kartoffelstärke 122 mg.

Die 515 mg Gewicht aufweisenden, intestinosolventen FiImtabletten werden auf die im Beispiel 1 hergestellt. Statt Phenylbutazon kann dessen Natrium- beziehungsweise Calciumsalz, statt Natriumsalicylat kann Salicylsäure oder Lithium« salicylat verwendet werden.

Beispiel 7

PhenylbutaZonZNatriuasalicylat-Injektion Phenylbutazon 100 mg ■

Natriumsalieylat 250 mg

Hatriumpyrosulfit 0,3 mg

Äthylendiamintetraacetat 0,6 mg

Lidocain-hydrochlorid 6,0 mg

Natriumhydroxid 14,0 cig

Benzylalkohol . 30,0 mg

Athylenglycol-monoäthyläther 1000,0mg aqua dest. pro inj. 5>0 ml

Das Phenylbutazon wird unter Erwärmen in Natriumhydroxidlösung gelöst, dann der Athylenglycol-monoäthyläther zugegeben. Gleichzeitig wird in einem Teil des sauerstofffreien, mit Stickstoff gesättigten, zur Bereitung von tionslösungen geeigneten destillierten Wassers das N salicylat, Natriumpyrosulfit und Äthylendiamintetraacetat gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt, dann wird das in dem verbliebenen Teil des destillierten Wassers gelöste Lidocain und schließlich der Benzylalkohol sugesetzt. Die Lösung wird filtriert, in braune Ampullen gefüllt und steri lisiert.
Statt Natriumsalicylat kann auch ein anderes Alkalisalz der

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Salicylsäure, statt Phenylbutazon ein Salz des Phenylbutazone verveendet werden.

Beispiel 8

Nifluminsäure/NatriumsalicylatuTabletten
Nifluminsäure 150 mg

Natriumsalicylat 250 mg

Magnesiumstearat 3 ^g

Polyvinylpyrrolidon 12 mg

Eudragit Ii 15 mg

Talkum 18 mg

Kartoffelstärke 167 tag

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus den aufgeführten Stoffen Tabletten von (oA5 **-><=* Gewlohi" hergestellt.

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Claims

- 1€ -

Patentansprüche

Ar zneimit telkombiuationen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine beliebige,.nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder ejnes Vphysiologisch verträglichen Salzeund auf die Menge der entzündungshemmenden Substanz gerechnet die 0,2-50 fache Menge Salicylsäure oder deren Alkalisalze, vorzugsweise das ^iNiatrium- oder Idthiumsalz, und gegebenenfalls noch sonstige bekannte, phartnakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Indomethacin und. einem Alkalisalz der Salicylsäure«
3· Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Nifluminsäure und einem Alkalisalz der Salicylsäure.
4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phenylbutazon oder einem Salz des Phenylbutazone und Salicylsäure oder einem Alkalisalz der Salicylsäure,
5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acetylsalicylsäure oder einem Salz der Acetylsalicylsäure und einem Alkalisalz der Salicylsäure·
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine beliebige, nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder ones V physiologisch verträglichen Salze mit der auf die Menge der entzündungshemmenden Substanz gerechnet 0,2-50 fachen Mange an Salicylsäure oder deren Alkalisalz, vorzugsweise Natrium- oder Idthiumsalicylat, kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen, bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder HiIfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Dragees, Kapseln, gegebenenfalls mit einem Film-

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überzug versehenen Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen usw. formuliert,
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Nifluminsäure und Natrium- Qder Lithiumsalicylat kombiniert·

8· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Phenylbutazon oder eines seiner Salze und Salicylsäure oder einem Alkalisalz der Salicylsäure kombiniert,

9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Indomethacin und ein Alkalisalz der Salicylsäure, vorzugsweise Natriumsalicylat, kombiniert.

10« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Acetylsalicylsaure oder eines ihrer Salze mit einem Alkalisalz der Salicylsäure, vorzugsweise mit Natriumsalicylat, kombiniert.

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