DE2554902A1 - Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2554902A1
DE2554902A1 DE19752554902 DE2554902A DE2554902A1 DE 2554902 A1 DE2554902 A1 DE 2554902A1 DE 19752554902 DE19752554902 DE 19752554902 DE 2554902 A DE2554902 A DE 2554902A DE 2554902 A1 DE2554902 A1 DE 2554902A1
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Description

Einrelohunasferttg zur λ 0 0 k O U £,
Wetterfest ung erhalten Patentanwälte
'««pl.-in-g. ΓΪ. BEETZ]Mn Oipl-ln 7. K. L AXIPRECHT
Diving. RBCETZJr, « Μ0*·1ι·η 2t, ttetiwdorfetr. 1·
49-25.O38P 5. 12. 1975
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapest
NHUE AliZI^EIMITTELKOI-IBINATIONEN UND VERFAHREN ZU IHRER
HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Arzneimittelkombinationen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß sämtliche entzündungshemmendenStoffe die gemeinsame unerwünschte Nebenwirkung haben, gastro-intestinale Blutungen und Geschwüre zu verursachen. In vielen Life eraturst eilen wird darüber berichtet, daß die 1-p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-2-y!-essigsäure (im folgenden: Indomethacin), das ^--Butyl-l^-diphenyl-pyrazolidin-
■i 835-67/5.56 PP
609825/0966
7v,5-dion (im folgenden: Phenylbutazon) sowie die Acetylsalicylsüure Geschwüre verursachen (Bonfils u.a.: Bull Mem. Soc. Med. Hosp. Paris J5, 114 /1955/', Somogyi u.a.: J. Pharm. Pharmacol. 21, 122 /1969/1 H.Nath: Studies on the Pharmacology of Inflation, M.D. Thesis Lucknow University, Luck- UOV)1 Indien /1970/; Lee u.a.: Arch. Int. Pharmacodyn.a£, 370-377 /1971/} Bhargava u.a.: European J. of Pharmacol. 22, 191-195 /I973/; Katz u.a.: Clin. Pharmacol. Ther. 6, 2.5 /196V; Leonard u.a.: Clin. Pharmacol, and Ther. 1£, (l) 62-66 /1973/).
Bei der länger andauernden Behandlung unterschiedlicher ar-. thritischer Erkrankungen können den Kranken auch mehrere entzündungshemmende Stoffe gleichzeitig verabreicht werden. Die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Indomethacin und Acetylsalicylsäure eintretende entzündungshemmende Wirkung wurdezuerst in Tierexperimenten untersucht (Mielens u.a.: J. Pharm. Pharmac. 2£, 567-568 /1968/; Swingle u.a.: J. Pharmacol. Exp. Ther.: 122, 423-425 /1970/; lesair u.a.: Biochemical Pharmacology Γ2, 1591-1600 /1970/). Da bei den Ödemtests keine additive entzündungshemmende Wirkung nachweisbar war, wurden die Experimente zur Bereinigung dieser Frage an Menschen fortgesetzt (Champion u.a.: Clin. Pharm. and Ther. 1*», 239-245 /1972/; Lindquist u.a.: Clin. Pharm. and Ther. 1£, 247-252 /1974/)· Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, daß sich der Indomethacin-Gehalt des Blutes durch die gleichzeitig verabreichte Aaetylsalicylsäure nicht ändert. Die beiden entzündungshemmenden Stoffe verschlechtern demnach gegenseitig ihre Wirkung nicht.
Die Experimente mit gleichzeitiger Verabreichung von zwei unterschiedlichen entzündungshemmenden Stoffen erstreckten sich bisher immer nur auf die Untersuchung der Hauptwirkung, d.h. der Entzündungshemmung, die ßastro-intestinalen Nebenwirkungen wurden nicht analysiert.
Aufgabe der Erfindung war es daher, sowohl die entzündungshemmende Wirkung wie auch die zur Geschwürbildung führenden Nebenwirkungen bei der Verabreichung von entzündungshemmenden
609 8 25/096
255A902
• »
Stoffen oder deren Kombinationen gemeinsam zu untersuchen und eine Arzneimittelkombination zu entwickeln, bei der die entzündungshemmende Wirkung der Komponenten erhalten bleibt, gleichzeitig aber, die gastro-intestinale Nebenwirkung auf ein Minimum sinkt. Besonderes Gewicht wurde dabei auf die Untersuchung der gegenwärtig am verbreitetsten angewendeten entzündungshemmenden Stoffe, zum Beispiel der Salicylate, insbesondere der Acetylsalizylsäure, und des Indomethacin gelegt.
Als Testtiere fanden bei den Versuchen 100-150 g schwere Wi3tar-R-atten beiderlei Geschlechts Verwendung. Den 24 Stunden lang ausgehungerten Tieren wurde in einer schwachen Athernarkose 0,1 ml einer 1 %-igen Carrageenan-Lösung ins Hinterbein injiziert und so eine Entzündung (ödem) hervorgerufen. Die entzündungshemmenden Verbindungen beziehungsweise deren Kombinationen wurden unmittelbar vor der Injektion der Carrageenan-Lösung mittels Schlundsonde appliziert. Die Tiere wurden vier Stunden später getötet und beide Hinterfüße oberhalb des Knöchels abgeschnitten. Die Füße wurden, gewogen und die Größe des gebildeten Ödems in mg ausgedrückt.
Die durch die Behandlung auftretende gastro-intestinale geschwürbildende Wirkung wurde ebenfalls an 100-150 g schweren Wistar-Ratten untersucht. Die 24 Stunden lang ausgehungerten Tiere erhielten die geschwurbildenden beziehungsweise geschwürhemmenden Kombinationen mittels Schlundsonde. Vier Stunden später wurden die Tiere getötet, der Magen herauspräpariert, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, gewaschen und dann die blutenden Stellen (braune Punkte) am drüsigen Teil gezählt. Die statistische Auswertung der Ergebnisse wurde mit Hilfe der t-Probe nach Student vorgenommen (A.Koväcs: A kis6rletes oivostudomäny vizsgalo modszerei = Unter-.. surhungsmethoden der experimentellen Medizin, Bd. Ill, S; 679ί Akademiai Kiado Budapest, 1962).
Zuerst wurde die geschwürbildende Wirkung der einzelnen entzündungshemmenden Stoffe untersucht. Die Ergebnisse sind in tabelle I zusammengestellt. Wie ersichtlich, hat jede der untersuchten Verbindungen eine größere oder geringere
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geschwürbildende Nebenwirkung.
Tabelle I
Geschwürbildende Nebenwirkung einiger entzündungshemmender
Substanzen
Untersuchte Zahl der Dosis Ulcus- Ulcusfreie Tiere
Verbindung Testtiere. mg/kg anzahl/ Zahl %
P.O. Magen
Indomethacin 20 5 1,1 15 72
28 10 6,5 5 18
120 20 15,0 6 5
41 30 24 0 0
Nifluminsäure 18 12,5 0,6 14 78
16 25 10,2 2 12
15 50 19,0 0 0
15 100 23,0 O 0
Phenylbutazon 18 25 0,5 13 73
16 50 0,6 4 25
17 100 6,5 · 4 23
15 200 20,0 ' 1 7
Aspirin 25 25 4,7 2 8
25 50 5,4 3 10
■ 120 . 100 6,5 18 14
58 400 11,0 7 12
Na-Salicylat 45 50 0,1 37 82
28 100 0,1 37 96
64 200 1,2 37 50
45 400 1,1 32 71
Danach wurde die Wirkung untersucht, die bei der Verabreichung einer aus zwei verschiedenen entzündungshemmenden . Substanzen bestehenden Kombination auftritt. Dabei wurde in überraschender Weise gefunden, daß die geschwulst.fördernden Wirkungen der beiden Verbindungen (als erste wurue die Kombination von Indomethacin und Natriumsalicylat untersucht) sich gegenseitig aufheben CAntagonismus), während die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt. Dies war keinesfalls zu er-
bü9825/096b
warten, da die die Geschwulstbildung fördernde Wirkung der einzelnen Verbindungen allgemein bekannt war.
Bei den Versuchen wurde den Testtieren neben einer konstanten Indotnethaein-Dosis Natriumsalicylat in steigender Dosis appliziert. Es wurde gefunden, daß die Anzahl der geschwulstfreien Tiere proportional mit dem Anstieg der Natriumsalicylat-Dosis ansteigt, und bei Anwendung der auf das Indomethacin gerechnet zwanzigfachen Menge Natriumsalicylat die geschwulstfördernde Wirkung verschwindet, d.h. das Natriumsalicylat einen Schutz gegen die schädliche Nebenwirkung des. Indomethacins bietet. In der Tabelle II sind die Angaben zur geschwulstfördernden Nebenwirkung, in der Tabelle XII die zur entzündungshemmenden Wirkung zusammengestellt,
Tabelle II
Unterdrückung des Indomethacin-Ulcus bei gleichzeitiger Verabreichung von Natriumsalicylat
Anzahl Dosis mg/kg Indo Na-SaIi- Hemmung % ulcUsfreie %
Tiere D.O. methacin cylat Uleusan- Tiere
20 WM zahl/Magen Zahl 5
20 25 XX - 12
120 20 50 15,0+0,5 60x 6 10
17 20 100 6,1+1,3 50x 2 13
18 20 200 7,7+1,4 73* 2 88
22 20 400 4,0+0,8 98X 3 100
58 0,27+0, 1 100x 51
22 0 22
Bei den mit χ gekennzeichneten Werten in der Tabelle II ist gemäß der t-Probe der Signifikanzwert ρ ^ 0,01. Die mit xx gekennzeichneten, Angaben sind mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes korrigierte Werte.
bü9825/096ß
Tabelle III
Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Indomethacin und der Kombination beider, untersucht mit dem Carrageenan-Ödetatest
Untersuchte Verbindung - Anzahl der Test Ödemhemmung, 15
Dosis mg/kg p.o. - tiere % 43X
2!a-Salicylatj Indomethacin 5 40x
50 10 31 45X
100 5 28 40x
VJl 21 41X
28
50 29
200 10
Bei den mit χ gekennzeichneten Werten ist gemäß der t-Probe
Dann wurde die Wirkung einer dreitägigen Behandlung mit der Kombination von Indomethacin und Na-Salicylat untersucht. Die normal gefütterten Tiere wurden drei Tage lang mit einem Präparat behandelt, welches 20 mg/kg Dosis Indomethacin und in steigender Dosis Na-Salicylat enthielt. Von den nur mit Indomethacin behandelten Tieren gingen am 3. Tag 73 % infolge von durch Darmperforation eingetretener Peritonitis ein, und auch an d^a Därmen der überlebenden Tiere wurden gut wahrnehmbare Geschwüre gefunden. Demgegenüber konnte diese, schädliche Nebenwirkung durch die kombinierte Behandlung mit Na-Salicylat völlig beseitigt werden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.
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Tabelle IV
Beseitigung der gastro-intestinalen Wirkung des Indomethacine durch gleichzeitige Behandlung mit Na-Salicylat
Anzahl der Testtiere η
Dosis mg/kg p.o.
Indo- Na-SaIimethacin cylat
Sterblichkeit
Tiere mit Geschwüren
45 20 20 45
3x20 3x30 3x20 3x20
3x50
3x100
3x200
33 5 3 0
73
25
45
11
3
0
100
Anschließend wurde untersucht, ob das ^atriumsalicylat auch bei anderen entzündungshemmenden Stoffen die geschwulstfördernde Nebenwirkung unterdrückt. Die Beseitigung dieser Nebenwirkung wurde sowohl für Phenylbutazon und Nifluminsäure wie auch für Acetylsalicylsäure und deren Salze bestätigt gefunden. Die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt dabei erhalten beziehungsweise addiert sich in einigen Fällen. Besonders überraschend ist die Tatsache, daß die Salze der Salicylsäure sogar die geschwulstbildende Wirkung der Acetylsalicylsäure hemmen,d.h. zwei verschiedene Derivate der Salicylsäure ihre schädlichen Nebenwirkungen gegenseitig neutralisieren. Die Ergebnisse der beschriebenen Versuche sind in den Tabellen Y3 VI und VII zusammengefaßt.
Tabelle V
Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung vcn Phenylbutazon und Nifluminsäure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsalicylat
Anzahl der Testtiere
Dosis mg/kg p.o.
Phenylb ut azon
Na-SaIicylat
geschwulstbildende Nebenwirkung
Ulcus/ , % .
Magen (,Hemmung;
geschwulst-.'freie Tiere
Zahl
100 100 100 100
50 100 200
4,4
3,3 2,8
32
50
57
23 27 40
56
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Portsetzung von Tabelle V Na-SaIi-
cylat		 geschwulstbil
dende Nebenwirkung		 geschwulst
freie Tiere		 %
Anzahl der
Testtiere		 Dosis mg/kg p.o. - Ulcüs- Hemmung
zahl/Ma- %
gen		 Zahl 0
Niflumin-
säure		 50 19 0 0
25 50 100 21 O 0
20 50 200 13 40 0 30
20 50 5,5 73 6
20 . 50
Tabelle VI
Heaüiung der geschwulstbegiinstigenden Nebenwirkung von Acetylsalicylsaure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsali-
cylat
Anzahl der
Testtiere		 Dosis mg/kg p.o. geschwulstbil
dende Nebenwirkung		 geschwulst-
freie Tiere		 %
120 Acetyl-
salicyl-
säure		 Na-Salicy-
lat		 Anz. UIcus/ Hemmung,
Hagen % 		Zahl 14
22 100 - 6,5+0,7 18 15
36 100 25 2»5±°»5X 58 3 45
31 100 50 2,4+0,6x 60 16 97
40 100 100 0,2+0,lx 99 29 90
100 200 0,3+0,lx 98 36
Bei den mit χ gekennzeichneten Angaben ist p<0,01.
Die mit xx gekennzeichneten Werte sind mit der mittleren
Abweichung des Mittelwertes korrigiert.
Tabelle VII
Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Acetylsalicylsäure und deren Kombination (am Carrageenan-Ödetn)
Verbindung mg/kg p.o.
Na-Salicylat Acetylsalicyls.
Anzahl Testtiere
ödemhetamung, %
"TT-" 43
20*
50
lüu
50
100
χ: ρ<0,05
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Diese Untersuchungsergebnisse zeigen eindeutig, daß das ^atriumsalicylat die gastro-intestinale Blutungen oder Geschwüre hervorrufende Nebenwirkung anderer nicht-steroider entzündungshemmender Stoffe zu neutralisieren vermag, wobei die entzündungshemmende Wirkung bleibt. Eine ähnliche Wirkung wurde für andere Salze der Salicylsäure, in gewissen Fällen selbst für die Salicylsäure an sich gefunden.
Gegenstand der Erfindung sind demnach neue Arneimittelkombinat ionen. Für die eri'indungs gemäß en Ar zneitnittelkotnb inst ionen ist kennzeichnend, daß sie als Wirkstoff eine beliebige, nicht« steroide entzündungsheamende Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz und auf die Menge der entzündungsh*-senden Substanz gerechnet die 0,2-50 fache Menge Salicylsäure oder deren Alkalisalze, vorzugsweise das Natrium- oder Lithiumsalz, und gegebenenfalls noch sonstige pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Tragür- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann dadurch gekennzeichnet werden, daß man eine beliebige, nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz mit der auf die Menge dex- entzündungshemmenden Substanz gerechnet 0,2-50 fachen Menge an Salicylsäure oder deren Alkalisalz, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumsalicylat, kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekannten, pharmakologisch wirksamen Stoffen und den bei der Herstellung von Arzneimittelpräparaten üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Kapseln, gegebenenfalls mit einem überzug versehenen Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen usw. formuliert.
Die erfindungsgemäßen Arkneimittelpräparate können oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder, in kleinere Teildosen aufgeteilt, täglich mehrmals verabreicht werden. die orale Verabreichung wird die erfindungsgemäße Arznei-
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mit te !kombination zuta Eeispiel in Form von Tabletten, insbesondere von mit einem Überzug versehenen xabletten, Dragees oder Kapseln formuliert· Die erfindungsgemäßen Arzneimitte !kombinationen für orale Verabreichung werden im allgemeinen ohne Füllstoffe formuliert, jedoch können gegebenenfalls auch Füllstoffe wie Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- und Granuliermittel kommen zum Beispiel Gelatine, Garboxytnethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister in Frage. Als Sprengmittel werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose zugesetzt, jedoch kann auch Ultramilopektin, Formaldehyd-casein usw. verwendet werden· Als Gleit-Und Antihaftmittel können Talkum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Calcium- und Magnesiumstearat usw. eingesetzt werden.
Die Tabletten können zum Beispiel durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe, gegebenenfalls auch ein Teil des Sprengmittels, werden in einer geeigneten Torrichtung mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel granuliert, anschließend wird, das Granulat getrocknet. Dem Granulat wird dann der restliche Teil Sprengmittel, ferner Gleit- und Antihaftmittel zugemischt, und das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Um die Verabreichung zu vereinfachen, können die Tabletten mit Teilstrichen versehen werden. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem gegen Magensäure beständigen Filmüberzug aus Schellack, Celluloseacetat-phthalat oder Eddragit L erhalten, wobei der Filmbildner in Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol, gelöst wird. Die Tabletten können jedoch auck durch unmittelbares Pressen aus dem Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden.
Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in «der pharmazeutischen Industrie üblichen Schutz-, Geschmacks- und Färbestoffen, zum Beispiel Zucker, Cellulosederivaten (Methyl- oder Äthylcellulose, Carboxylmethylcellulose-Nausw.),
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Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonate Lebensmittelfarben, Lebensmittellacken, Eisenoxid-Pigmenten, Aromas Uüw. dragiert werden.
Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt.
Zur rektalen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Arzneimittelkotabination in Form von Suppositorien formuliert werden. Diese enthalten außer den Wirkstoffen eine Trägerstoffmasse, sog. adeps suppositorio. Als Trägerstoffe kommen pflanzliche Fette, zum Beispiel gehärtete Pflanzenöle, ferner die Triglyceride von Fettsäuren mit 12-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Witepsol-Produkte in Frage. Die Wirkstoffe werden in der geschmolzenen 'rager st off masse homogen verteilt, die. durch Gießen in Formen zu Suppositorien geformt Vd
Für die pareuterale Verabreichung werden Injektionslösungen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionspräparaten werden die Wirkstoffe - gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern wie Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat', -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen aliphatischen Alkoholen oder Glycoläthern, vorzugsweise Athylenglycol-monoäthyläther, gelöst. Die Injektionslösungen können darüberhinaus noch unterschiedliche Hilfsstoffe ,efv/αKonserviermittel wie Benzylalkohol, p-Oxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, Phenylmercuriborat oder Benzalconiumchlorid, ferner Antioxidantien, zum Beispiel Natriumpyrosulfat, Ascorbinsäure, Tocopberol, gegebenenfalls zum Binden von Metallspuren Komplexbildner wie zum Beispiel Athylendiamintetraaoetat, schließlich Puffersubstanzen und gegebenenfalls Lokalanästhetica wie zum Beispiel Lidocain enthalten.
Die die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination enthaltenden Injektionslosungen werden vor dem Abfüllen in Ampullen filtriert, nach dem Abfüllen sterilisiert.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1 Indotnethacin/Natriumsalicylat-Tablette
Indomethacin · 20 mg
Natriunsalicylat 200 rag
Magnesiumstearat 3 mg
Polyvinylpyrrolidon 8 mg
Eudragit L 10 mg
Talkua 12 mg
Kartoffelstärke 157 mg
Die aufgeführten Stoffe werden naß granuliert, gepreßt und die Preßlinge mit Endragit L Filmbildner überzogen. Die Tabletten haben ein Gewicht'von 410 mg.
An Stelle des Natriumsalicylates kann zur Herstellung von Tabletten der gleichen Wirkung auch ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure, zum Beispiel Lithiumsalicylat, verwendet
werden, .
Beispiel 2
Indomethacin/Natriumsalicylat-Suppositorien Indomethacin 0,02 g
Natriumsalicylat 0,20 g
Witepsol H-15 1»78 g
Aus den aufgeführten Substanzen wird Suppositorienmasse bereitet und diese zu Suppositorien von 2 g Gewicht vergossen.
Gegebenenfalls kann statt des Natriumsalicylates auch Lithiumsalicylat verwendet werden.
Beispiel 3
Acetylsalicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten
Acetylsalicylsäure 200 mg
Natriumsalicylat . 200 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Eulragit L 15 mg
Talkum 18 mg .
6098 2 5/O'äb 6 '
Polyvinylpyrrolidon ^ 20 mg
Kartoffelstärke 58 mg
mikrokristalline Cellulose 100 mg.
Die aufgeführten Substanzen werden unmittelbar verpreßt, die Preßlinge werden mit Eudragit L überzogen. Die ein Gewicht von 615 mg aufweisenden Tabletten sind intestinesolvent.
Auf ähnliche Weise können Tabletten hergestellt werden, die statt l'Iatriumsalicylat ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure und statt Acetylsalicylsäure ein Alkalisalz, zum Beispiel das Calciumsalz der Acetylsalicylsäure, enthalten.
Beispiel 4
Acetylsalicylsaure/Natriumsalicylat-Suppoaitorien Acety!salicylsäure 0,2 g
Natriumsalicylat 0,2 g
Witepsol H-15 1,6 g
Aus den aufgeführten Substanzen wird auf die im Beispiel 2 be schriebene Weise die ^asse hergestellt und diese zu 2 g schweren Suppositorien vergossen. Auf genau die gleiche Weise können Suppositorien hergestellt werden, die statt Acetylsalicylsäure deren Calciumsalz oder statt Natriumsalicylat ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure enthalten.
Beispiel 5
Acetylsalicylsaure/flatriumsalicylat-Tabletten Acetylsalicylsäure 200 mg
Natriumsalicylat 300 mg
Magnesiumstearat 5 cig
Talkum 20 mg
Eudragit L 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 tag
Kartoffelstärke 100 mg
mikrokristalline Cellulose 150 mg.
Die ein Gewicht von 820 mg aufeeisenden, intestinosolventen Tabletten werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt.
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Beispiel 6
Phentylbutazon/Natriutasalicylat-Tabletten Phenylbutazon 100 mg
J-'atriumsalicylat 250 mg
Magnesiumstearat 3 cig
Polyvinylpyrrolidon 10 tag
Talkum 15 mg
Eudragit L 15 mg
Kartoffelstärke 122 mg.
Die 515 mg Gewicht aufweisenden, intestinosolventen FiImtabletten werden auf die im Beispiel 1 hergestellt. Statt Phenylbutazon kann dessen Natrium- beziehungsweise Calciumsalz, statt Natriumsalicylat kann Salicylsäure oder Lithium« salicylat verwendet werden.
Beispiel 7
PhenylbutaZonZNatriuasalicylat-Injektion Phenylbutazon 100 mg ■
Natriumsalieylat 250 mg
Hatriumpyrosulfit 0,3 mg
Äthylendiamintetraacetat 0,6 mg
Lidocain-hydrochlorid 6,0 mg
Natriumhydroxid 14,0 cig
Benzylalkohol . 30,0 mg
Athylenglycol-monoäthyläther 1000,0mg aqua dest. pro inj. 5>0 ml
Das Phenylbutazon wird unter Erwärmen in Natriumhydroxidlösung gelöst, dann der Athylenglycol-monoäthyläther zugegeben. Gleichzeitig wird in einem Teil des sauerstofffreien, mit Stickstoff gesättigten, zur Bereitung von tionslösungen geeigneten destillierten Wassers das N salicylat, Natriumpyrosulfit und Äthylendiamintetraacetat gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt, dann wird das in dem verbliebenen Teil des destillierten Wassers gelöste Lidocain und schließlich der Benzylalkohol sugesetzt. Die Lösung wird filtriert, in braune Ampullen gefüllt und steri lisiert.
Statt Natriumsalicylat kann auch ein anderes Alkalisalz der
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Salicylsäure, statt Phenylbutazon ein Salz des Phenylbutazone verveendet werden.
Beispiel 8
Nifluminsäure/NatriumsalicylatuTabletten
Nifluminsäure 150 mg
Natriumsalicylat 250 mg
Magnesiumstearat 3 ^g
Polyvinylpyrrolidon 12 mg
Eudragit Ii 15 mg
Talkum 18 mg
Kartoffelstärke 167 tag
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus den aufgeführten Stoffen Tabletten von (oA5 **-><=* Gewlohi" hergestellt.
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Claims (7)

  1. - 1€ -
    Patentansprüche
    Ar zneimit telkombiuationen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine beliebige,.nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder ejnes Vphysiologisch verträglichen Salzeund auf die Menge der entzündungshemmenden Substanz gerechnet die 0,2-50 fache Menge Salicylsäure oder deren Alkalisalze, vorzugsweise das iNiatrium- oder Idthiumsalz, und gegebenenfalls noch sonstige bekannte, phartnakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
  2. 2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Indomethacin und. einem Alkalisalz der Salicylsäure«
  3. 3· Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Nifluminsäure und einem Alkalisalz der Salicylsäure.
  4. 4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phenylbutazon oder einem Salz des Phenylbutazone und Salicylsäure oder einem Alkalisalz der Salicylsäure,
  5. 5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acetylsalicylsäure oder einem Salz der Acetylsalicylsäure und einem Alkalisalz der Salicylsäure·
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine beliebige, nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder ones V physiologisch verträglichen Salze mit der auf die Menge der entzündungshemmenden Substanz gerechnet 0,2-50 fachen Mange an Salicylsäure oder deren Alkalisalz, vorzugsweise Natrium- oder Idthiumsalicylat, kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen, bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder HiIfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Dragees, Kapseln, gegebenenfalls mit einem Film-
    60982570966
    25 5A 9 O
    - ¥7 -4V
    überzug versehenen Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen usw. formuliert,
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Nifluminsäure und Natrium- Qder Lithiumsalicylat kombiniert·
    8· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Phenylbutazon oder eines seiner Salze und Salicylsäure oder einem Alkalisalz der Salicylsäure kombiniert,
    9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Indomethacin und ein Alkalisalz der Salicylsäure, vorzugsweise Natriumsalicylat, kombiniert.
    10« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Acetylsalicylsaure oder eines ihrer Salze mit einem Alkalisalz der Salicylsäure, vorzugsweise mit Natriumsalicylat, kombiniert.
    60982b/übbb
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