DE2554902A1 - Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description
Wetterfest ung erhalten
Patentanwälte
'««pl.-in-g. ΓΪ. BEETZ]Mn
Oipl-ln 7. K. L AXIPRECHT
Diving. RBCETZJr,
« Μ0*·1ι·η 2t, ttetiwdorfetr. 1·
49-25.O38P 5. 12. 1975
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapest
NHUE AliZI^EIMITTELKOI-IBINATIONEN UND VERFAHREN ZU IHRER
HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Arzneimittelkombinationen
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß sämtliche entzündungshemmendenStoffe die
gemeinsame unerwünschte Nebenwirkung haben, gastro-intestinale
Blutungen und Geschwüre zu verursachen. In vielen Life eraturst eilen wird darüber berichtet, daß die 1-p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-2-y!-essigsäure
(im folgenden: Indomethacin), das ^--Butyl-l^-diphenyl-pyrazolidin-
■i 835-67/5.56 PP
609825/0966
7v,5-dion (im folgenden: Phenylbutazon) sowie die Acetylsalicylsüure
Geschwüre verursachen (Bonfils u.a.: Bull Mem. Soc. Med. Hosp. Paris J5, 114 /1955/', Somogyi u.a.: J. Pharm.
Pharmacol. 21, 122 /1969/1 H.Nath: Studies on the Pharmacology
of Inflation, M.D. Thesis Lucknow University, Luck- UOV)1 Indien /1970/; Lee u.a.: Arch. Int. Pharmacodyn.a£, 370-377
/1971/} Bhargava u.a.: European J. of Pharmacol. 22, 191-195
/I973/; Katz u.a.: Clin. Pharmacol. Ther. 6, 2.5 /196V;
Leonard u.a.: Clin. Pharmacol, and Ther. 1£, (l) 62-66 /1973/).
Bei der länger andauernden Behandlung unterschiedlicher ar-.
thritischer Erkrankungen können den Kranken auch mehrere entzündungshemmende
Stoffe gleichzeitig verabreicht werden. Die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Indomethacin und Acetylsalicylsäure
eintretende entzündungshemmende Wirkung wurdezuerst in Tierexperimenten untersucht (Mielens u.a.: J. Pharm.
Pharmac. 2£, 567-568 /1968/; Swingle u.a.: J. Pharmacol. Exp.
Ther.: 122, 423-425 /1970/; lesair u.a.: Biochemical Pharmacology
Γ2, 1591-1600 /1970/). Da bei den Ödemtests keine
additive entzündungshemmende Wirkung nachweisbar war, wurden die Experimente zur Bereinigung dieser Frage an Menschen fortgesetzt
(Champion u.a.: Clin. Pharm. and Ther. 1*», 239-245 /1972/; Lindquist u.a.: Clin. Pharm. and Ther. 1£, 247-252
/1974/)· Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, daß sich
der Indomethacin-Gehalt des Blutes durch die gleichzeitig verabreichte Aaetylsalicylsäure nicht ändert. Die beiden entzündungshemmenden
Stoffe verschlechtern demnach gegenseitig ihre Wirkung nicht.
Die Experimente mit gleichzeitiger Verabreichung von zwei unterschiedlichen
entzündungshemmenden Stoffen erstreckten sich bisher immer nur auf die Untersuchung der Hauptwirkung, d.h.
der Entzündungshemmung, die ßastro-intestinalen Nebenwirkungen
wurden nicht analysiert.
Aufgabe der Erfindung war es daher, sowohl die entzündungshemmende
Wirkung wie auch die zur Geschwürbildung führenden Nebenwirkungen bei der Verabreichung von entzündungshemmenden
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255A902
• »
Stoffen oder deren Kombinationen gemeinsam zu untersuchen
und eine Arzneimittelkombination zu entwickeln, bei der die entzündungshemmende Wirkung der Komponenten erhalten bleibt,
gleichzeitig aber, die gastro-intestinale Nebenwirkung auf ein Minimum sinkt. Besonderes Gewicht wurde dabei auf die
Untersuchung der gegenwärtig am verbreitetsten angewendeten entzündungshemmenden Stoffe, zum Beispiel der Salicylate,
insbesondere der Acetylsalizylsäure, und des Indomethacin
gelegt.
Als Testtiere fanden bei den Versuchen 100-150 g schwere
Wi3tar-R-atten beiderlei Geschlechts Verwendung. Den 24
Stunden lang ausgehungerten Tieren wurde in einer schwachen Athernarkose 0,1 ml einer 1 %-igen Carrageenan-Lösung ins
Hinterbein injiziert und so eine Entzündung (ödem) hervorgerufen.
Die entzündungshemmenden Verbindungen beziehungsweise deren Kombinationen wurden unmittelbar vor der Injektion der
Carrageenan-Lösung mittels Schlundsonde appliziert. Die Tiere wurden vier Stunden später getötet und beide Hinterfüße oberhalb
des Knöchels abgeschnitten. Die Füße wurden, gewogen und die Größe des gebildeten Ödems in mg ausgedrückt.
Die durch die Behandlung auftretende gastro-intestinale geschwürbildende
Wirkung wurde ebenfalls an 100-150 g schweren Wistar-Ratten untersucht. Die 24 Stunden lang ausgehungerten
Tiere erhielten die geschwurbildenden beziehungsweise geschwürhemmenden
Kombinationen mittels Schlundsonde. Vier Stunden später wurden die Tiere getötet, der Magen herauspräpariert,
entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, gewaschen und dann die blutenden Stellen (braune Punkte) am drüsigen Teil
gezählt. Die statistische Auswertung der Ergebnisse wurde mit Hilfe der t-Probe nach Student vorgenommen (A.Koväcs:
A kis6rletes oivostudomäny vizsgalo modszerei = Unter-..
surhungsmethoden der experimentellen Medizin, Bd. Ill, S; 679ί
Akademiai Kiado Budapest, 1962).
Zuerst wurde die geschwürbildende Wirkung der einzelnen entzündungshemmenden Stoffe untersucht. Die Ergebnisse sind
in tabelle I zusammengestellt. Wie ersichtlich, hat jede
der untersuchten Verbindungen eine größere oder geringere
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geschwürbildende Nebenwirkung.
Geschwürbildende Nebenwirkung einiger entzündungshemmender
Substanzen
Untersuchte | Zahl der | Dosis | Ulcus- | Ulcusfreie | Tiere |
Verbindung | Testtiere. | mg/kg | anzahl/ | Zahl | % |
P.O. | Magen | ||||
Indomethacin | 20 | 5 | 1,1 | 15 | 72 |
28 | 10 | 6,5 | 5 | 18 | |
120 | 20 | 15,0 | 6 | 5 | |
41 | 30 | 24 | 0 | 0 | |
Nifluminsäure | 18 | 12,5 | 0,6 | 14 | 78 |
16 | 25 | 10,2 | 2 | 12 | |
15 | 50 | 19,0 | 0 | 0 | |
15 | 100 | 23,0 | O | 0 | |
Phenylbutazon | 18 | 25 | 0,5 | 13 | 73 |
16 | 50 | 0,6 | 4 | 25 | |
17 | 100 | 6,5 · | 4 | 23 | |
15 | 200 | 20,0 ' | 1 | 7 | |
Aspirin | 25 | 25 | 4,7 | 2 | 8 |
25 | 50 | 5,4 | 3 | 10 | |
■ | 120 | . 100 | 6,5 | 18 | 14 |
58 | 400 | 11,0 | 7 | 12 | |
Na-Salicylat | 45 | 50 | 0,1 | 37 | 82 |
28 | 100 | 0,1 | 37 | 96 | |
64 | 200 | 1,2 | 37 | 50 | |
45 | 400 | 1,1 | 32 | 71 |
Danach wurde die Wirkung untersucht, die bei der Verabreichung
einer aus zwei verschiedenen entzündungshemmenden . Substanzen bestehenden Kombination auftritt. Dabei wurde in
überraschender Weise gefunden, daß die geschwulst.fördernden
Wirkungen der beiden Verbindungen (als erste wurue die Kombination
von Indomethacin und Natriumsalicylat untersucht) sich gegenseitig aufheben CAntagonismus), während die entzündungshemmende
Hauptwirkung bleibt. Dies war keinesfalls zu er-
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warten, da die die Geschwulstbildung fördernde Wirkung der einzelnen Verbindungen allgemein bekannt war.
Bei den Versuchen wurde den Testtieren neben einer konstanten
Indotnethaein-Dosis Natriumsalicylat in steigender Dosis
appliziert. Es wurde gefunden, daß die Anzahl der geschwulstfreien Tiere proportional mit dem Anstieg der Natriumsalicylat-Dosis
ansteigt, und bei Anwendung der auf das Indomethacin gerechnet zwanzigfachen Menge Natriumsalicylat die geschwulstfördernde
Wirkung verschwindet, d.h. das Natriumsalicylat einen Schutz gegen die schädliche Nebenwirkung des.
Indomethacins bietet. In der Tabelle II sind die Angaben
zur geschwulstfördernden Nebenwirkung, in der Tabelle XII
die zur entzündungshemmenden Wirkung zusammengestellt,
Unterdrückung des Indomethacin-Ulcus bei gleichzeitiger Verabreichung
von Natriumsalicylat
Anzahl | Dosis mg/kg | Indo | Na-SaIi- | Hemmung | % | ulcUsfreie | % |
Tiere | D.O. | methacin | cylat | Uleusan- | Tiere | ||
20 | WM | zahl/Magen | Zahl | 5 | |||
20 | 25 | XX | - | 12 | |||
120 | 20 | 50 | 15,0+0,5 | 60x | 6 | 10 | |
17 | 20 | 100 | 6,1+1,3 | 50x | 2 | 13 | |
18 | 20 | 200 | 7,7+1,4 | 73* | 2 | 88 | |
22 | 20 | 400 | 4,0+0,8 | 98X | 3 | 100 | |
58 | 0,27+0, 1 | 100x | 51 | ||||
22 | 0 | 22 | |||||
Bei den mit χ gekennzeichneten Werten in der Tabelle II ist gemäß der t-Probe der Signifikanzwert ρ ^ 0,01.
Die mit xx gekennzeichneten, Angaben sind mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes korrigierte Werte.
bü9825/096ß
Tabelle III
Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Indomethacin und der Kombination beider, untersucht mit dem Carrageenan-Ödetatest
Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Indomethacin und der Kombination beider, untersucht mit dem Carrageenan-Ödetatest
Untersuchte Verbindung | - | Anzahl der Test | Ödemhemmung, | 15 |
Dosis mg/kg p.o. | - | tiere | % | 43X |
2!a-Salicylatj Indomethacin | 5 | 40x | ||
50 | 10 | 31 | 45X | |
100 | 5 | 28 | 40x | |
VJl | 21 | 41X | ||
28 | ||||
50 | 29 | |||
200 | 10 |
Bei den mit χ gekennzeichneten Werten ist gemäß der t-Probe
Dann wurde die Wirkung einer dreitägigen Behandlung mit der Kombination von Indomethacin und Na-Salicylat untersucht. Die
normal gefütterten Tiere wurden drei Tage lang mit einem Präparat behandelt, welches 20 mg/kg Dosis Indomethacin und
in steigender Dosis Na-Salicylat enthielt. Von den nur mit Indomethacin behandelten Tieren gingen am 3. Tag 73 % infolge
von durch Darmperforation eingetretener Peritonitis ein,
und auch an d^a Därmen der überlebenden Tiere wurden gut
wahrnehmbare Geschwüre gefunden. Demgegenüber konnte diese, schädliche Nebenwirkung durch die kombinierte Behandlung
mit Na-Salicylat völlig beseitigt werden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.
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Beseitigung der gastro-intestinalen Wirkung des Indomethacine durch gleichzeitige Behandlung mit Na-Salicylat
Anzahl der Testtiere η
Dosis mg/kg p.o.
Indo- Na-SaIimethacin
cylat
Sterblichkeit
Tiere mit Geschwüren
45 20 20 45
3x20 3x30 3x20 3x20
3x50
3x100
3x200
33 5 3 0
73
25
25
45
11
11
3
0
0
100
Anschließend wurde untersucht, ob das ^atriumsalicylat auch
bei anderen entzündungshemmenden Stoffen die geschwulstfördernde Nebenwirkung unterdrückt. Die Beseitigung dieser
Nebenwirkung wurde sowohl für Phenylbutazon und Nifluminsäure wie auch für Acetylsalicylsäure und deren Salze bestätigt gefunden.
Die entzündungshemmende Hauptwirkung bleibt dabei erhalten beziehungsweise addiert sich in einigen Fällen. Besonders
überraschend ist die Tatsache, daß die Salze der Salicylsäure sogar die geschwulstbildende Wirkung der Acetylsalicylsäure
hemmen,d.h. zwei verschiedene Derivate der Salicylsäure
ihre schädlichen Nebenwirkungen gegenseitig neutralisieren. Die Ergebnisse der beschriebenen Versuche sind in
den Tabellen Y3 VI und VII zusammengefaßt.
Hemmung der geschwulstbegünstigenden Nebenwirkung vcn Phenylbutazon
und Nifluminsäure durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsalicylat
Anzahl der Testtiere
Dosis mg/kg p.o.
Phenylb ut azon
Na-SaIicylat
geschwulstbildende Nebenwirkung
Ulcus/ , % .
Magen (,Hemmung;
Magen (,Hemmung;
geschwulst-.'freie Tiere
Zahl
100 100 100 100
50 100 200
4,4
3,3 2,8
32
50
50
57
23 27 40
56
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Portsetzung | von | Tabelle V | Na-SaIi- cylat |
geschwulstbil dende Nebenwirkung |
geschwulst freie Tiere |
% |
Anzahl der Testtiere |
Dosis mg/kg p.o. | - | Ulcüs- Hemmung zahl/Ma- % gen |
Zahl | 0 | |
Niflumin- säure |
50 | 19 | 0 | 0 | ||
25 | 50 | 100 | 21 | O | 0 | |
20 | 50 | 200 | 13 40 | 0 | 30 | |
20 | 50 | 5,5 73 | 6 | |||
20 | . 50 | |||||
Heaüiung der geschwulstbegiinstigenden Nebenwirkung von Acetylsalicylsaure
durch gleichzeitige Behandlung mit Natriumsali-
cylat
Anzahl der Testtiere |
Dosis | mg/kg p.o. | geschwulstbil dende Nebenwirkung |
geschwulst- freie Tiere |
% |
120 | Acetyl- salicyl- säure |
Na-Salicy- lat |
Anz. UIcus/ Hemmung, Hagen % |
Zahl | 14 |
22 | 100 | - | 6,5+0,7 | 18 | 15 |
36 | 100 | 25 | 2»5±°»5X 58 | 3 | 45 |
31 | 100 | 50 | 2,4+0,6x 60 | 16 | 97 |
40 | 100 | 100 | 0,2+0,lx 99 | 29 | 90 |
100 | 200 | 0,3+0,lx 98 | 36 |
Bei den mit χ gekennzeichneten Angaben ist p<0,01.
Die mit xx gekennzeichneten Werte sind mit der mittleren
Abweichung des Mittelwertes korrigiert.
Entzündungshemmende Wirkung von Na-Salicylat, Acetylsalicylsäure
und deren Kombination (am Carrageenan-Ödetn)
Verbindung mg/kg p.o.
Anzahl Testtiere
ödemhetamung, %
"TT-" 43
20*
50
lüu
lüu
50
100
100
χ: ρ<0,05
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Diese Untersuchungsergebnisse zeigen eindeutig, daß das ^atriumsalicylat die gastro-intestinale Blutungen oder Geschwüre
hervorrufende Nebenwirkung anderer nicht-steroider entzündungshemmender Stoffe zu neutralisieren vermag, wobei
die entzündungshemmende Wirkung bleibt. Eine ähnliche Wirkung wurde für andere Salze der Salicylsäure, in gewissen
Fällen selbst für die Salicylsäure an sich gefunden.
Gegenstand der Erfindung sind demnach neue Arneimittelkombinat
ionen. Für die eri'indungs gemäß en Ar zneitnittelkotnb inst ionen
ist kennzeichnend, daß sie als Wirkstoff eine beliebige, nicht« steroide entzündungsheamende Substanz oder deren physiologisch
geeignetes Salz und auf die Menge der entzündungsh*-senden
Substanz gerechnet die 0,2-50 fache Menge Salicylsäure oder deren Alkalisalze, vorzugsweise das Natrium- oder Lithiumsalz,
und gegebenenfalls noch sonstige pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Tragür-
und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann dadurch gekennzeichnet werden, daß man eine beliebige, nicht-steroide entzündungshemmende
Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz mit der auf die Menge dex- entzündungshemmenden Substanz gerechnet 0,2-50
fachen Menge an Salicylsäure oder deren Alkalisalz, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumsalicylat, kombiniert und gegebenenfalls
mit sonstigen bekannten, pharmakologisch wirksamen Stoffen und den bei der Herstellung von Arzneimittelpräparaten
üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Kapseln,
gegebenenfalls mit einem überzug versehenen Tabletten, Suppositorien,
Injektionslösungen usw. formuliert.
Die erfindungsgemäßen Arkneimittelpräparate können oral,
rektal und/oder parenteral täglich einmal oder, in kleinere Teildosen aufgeteilt, täglich mehrmals verabreicht werden.
die orale Verabreichung wird die erfindungsgemäße Arznei-
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mit te !kombination zuta Eeispiel in Form von Tabletten, insbesondere
von mit einem Überzug versehenen xabletten, Dragees oder Kapseln formuliert· Die erfindungsgemäßen Arzneimitte
!kombinationen für orale Verabreichung werden im allgemeinen ohne Füllstoffe formuliert, jedoch können gegebenenfalls
auch Füllstoffe wie Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- und Granuliermittel kommen zum Beispiel
Gelatine, Garboxytnethylcellulose-Natrium, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister in Frage. Als Sprengmittel werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline
Cellulose zugesetzt, jedoch kann auch Ultramilopektin,
Formaldehyd-casein usw. verwendet werden· Als Gleit-Und
Antihaftmittel können Talkum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Calcium- und Magnesiumstearat usw. eingesetzt werden.
Die Tabletten können zum Beispiel durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander
vermischten Wirk- und Füllstoffe, gegebenenfalls auch ein Teil des Sprengmittels, werden in einer geeigneten Torrichtung
mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel granuliert, anschließend wird, das Granulat
getrocknet. Dem Granulat wird dann der restliche Teil Sprengmittel, ferner Gleit- und Antihaftmittel zugemischt,
und das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Um die Verabreichung zu vereinfachen, können die Tabletten mit Teilstrichen versehen
werden. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem gegen Magensäure beständigen Filmüberzug aus Schellack,
Celluloseacetat-phthalat oder Eddragit L erhalten, wobei der Filmbildner in Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol, gelöst
wird. Die Tabletten können jedoch auck durch unmittelbares
Pressen aus dem Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt
und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden.
Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in «der pharmazeutischen
Industrie üblichen Schutz-, Geschmacks- und Färbestoffen, zum Beispiel Zucker, Cellulosederivaten
(Methyl- oder Äthylcellulose, Carboxylmethylcellulose-Nausw.),
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Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonate Lebensmittelfarben,
Lebensmittellacken, Eisenoxid-Pigmenten, Aromas Uüw. dragiert werden.
Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt.
Zur rektalen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Arzneimittelkotabination
in Form von Suppositorien formuliert werden. Diese enthalten außer den Wirkstoffen eine Trägerstoffmasse,
sog. adeps suppositorio. Als Trägerstoffe kommen pflanzliche Fette, zum Beispiel gehärtete Pflanzenöle, ferner die Triglyceride
von Fettsäuren mit 12-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Witepsol-Produkte in Frage. Die Wirkstoffe werden in der geschmolzenen
'rager st off masse homogen verteilt, die. durch Gießen
in Formen zu Suppositorien geformt Vd
Für die pareuterale Verabreichung werden Injektionslösungen
hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionspräparaten werden die Wirkstoffe - gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern
wie Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat', -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in
destilliertem Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen aliphatischen Alkoholen oder Glycoläthern,
vorzugsweise Athylenglycol-monoäthyläther, gelöst. Die Injektionslösungen
können darüberhinaus noch unterschiedliche Hilfsstoffe ,efv/αKonserviermittel wie Benzylalkohol, p-Oxybenzoesäuremethyl-
oder -propylester, Phenylmercuriborat oder Benzalconiumchlorid, ferner Antioxidantien, zum Beispiel Natriumpyrosulfat,
Ascorbinsäure, Tocopberol, gegebenenfalls zum Binden von Metallspuren Komplexbildner wie zum Beispiel Athylendiamintetraaoetat,
schließlich Puffersubstanzen und gegebenenfalls Lokalanästhetica wie zum Beispiel Lidocain enthalten.
Die die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination enthaltenden
Injektionslosungen werden vor dem Abfüllen in Ampullen filtriert, nach dem Abfüllen sterilisiert.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt
bliebe.
Indomethacin · 20 mg
Natriunsalicylat 200 rag
Magnesiumstearat 3 mg
Polyvinylpyrrolidon 8 mg
Eudragit L 10 mg
Talkua 12 mg
Kartoffelstärke 157 mg
Die aufgeführten Stoffe werden naß granuliert, gepreßt und die Preßlinge mit Endragit L Filmbildner überzogen. Die
Tabletten haben ein Gewicht'von 410 mg.
An Stelle des Natriumsalicylates kann zur Herstellung von
Tabletten der gleichen Wirkung auch ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure, zum Beispiel Lithiumsalicylat, verwendet
werden, .
Indomethacin/Natriumsalicylat-Suppositorien
Indomethacin 0,02 g
Natriumsalicylat 0,20 g
Witepsol H-15 1»78 g
Aus den aufgeführten Substanzen wird Suppositorienmasse bereitet und diese zu Suppositorien von 2 g Gewicht vergossen.
Gegebenenfalls kann statt des Natriumsalicylates auch Lithiumsalicylat
verwendet werden.
Beispiel 3
Acetylsalicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten
Acetylsalicylsäure/Natriumsalicylat-Tabletten
Acetylsalicylsäure 200 mg
Natriumsalicylat . 200 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Eulragit L 15 mg
Talkum 18 mg .
6098 2 5/O'äb 6 '
Polyvinylpyrrolidon ^ 20 mg
Kartoffelstärke 58 mg
mikrokristalline Cellulose 100 mg.
Die aufgeführten Substanzen werden unmittelbar verpreßt, die Preßlinge werden mit Eudragit L überzogen. Die ein
Gewicht von 615 mg aufweisenden Tabletten sind intestinesolvent.
Auf ähnliche Weise können Tabletten hergestellt werden, die
statt l'Iatriumsalicylat ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure
und statt Acetylsalicylsäure ein Alkalisalz, zum Beispiel das Calciumsalz der Acetylsalicylsäure, enthalten.
Acetylsalicylsaure/Natriumsalicylat-Suppoaitorien
Acety!salicylsäure 0,2 g
Natriumsalicylat 0,2 g
Witepsol H-15 1,6 g
Aus den aufgeführten Substanzen wird auf die im Beispiel 2 be schriebene Weise die ^asse hergestellt und diese zu 2 g
schweren Suppositorien vergossen. Auf genau die gleiche Weise können Suppositorien hergestellt werden, die statt Acetylsalicylsäure
deren Calciumsalz oder statt Natriumsalicylat ein anderes Alkalisalz der Salicylsäure enthalten.
Acetylsalicylsaure/flatriumsalicylat-Tabletten
Acetylsalicylsäure 200 mg
Natriumsalicylat 300 mg
Magnesiumstearat 5 cig
Talkum 20 mg
Eudragit L 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 tag
Kartoffelstärke 100 mg
mikrokristalline Cellulose 150 mg.
Die ein Gewicht von 820 mg aufeeisenden, intestinosolventen
Tabletten werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt.
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Phentylbutazon/Natriutasalicylat-Tabletten
Phenylbutazon 100 mg
J-'atriumsalicylat 250 mg
Magnesiumstearat 3 cig
Polyvinylpyrrolidon 10 tag
Talkum 15 mg
Eudragit L 15 mg
Kartoffelstärke 122 mg.
Die 515 mg Gewicht aufweisenden, intestinosolventen FiImtabletten
werden auf die im Beispiel 1 hergestellt. Statt Phenylbutazon kann dessen Natrium- beziehungsweise Calciumsalz,
statt Natriumsalicylat kann Salicylsäure oder Lithium«
salicylat verwendet werden.
PhenylbutaZonZNatriuasalicylat-Injektion
Phenylbutazon 100 mg ■
Natriumsalieylat 250 mg
Hatriumpyrosulfit 0,3 mg
Äthylendiamintetraacetat 0,6 mg
Lidocain-hydrochlorid 6,0 mg
Natriumhydroxid 14,0 cig
Benzylalkohol . 30,0 mg
Athylenglycol-monoäthyläther 1000,0mg
aqua dest. pro inj. 5>0 ml
Das Phenylbutazon wird unter Erwärmen in Natriumhydroxidlösung
gelöst, dann der Athylenglycol-monoäthyläther zugegeben. Gleichzeitig wird in einem Teil des sauerstofffreien,
mit Stickstoff gesättigten, zur Bereitung von tionslösungen geeigneten destillierten Wassers das N
salicylat, Natriumpyrosulfit und Äthylendiamintetraacetat
gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt, dann wird das in dem verbliebenen Teil des destillierten Wassers gelöste
Lidocain und schließlich der Benzylalkohol sugesetzt. Die
Lösung wird filtriert, in braune Ampullen gefüllt und steri lisiert.
Statt Natriumsalicylat kann auch ein anderes Alkalisalz der
Statt Natriumsalicylat kann auch ein anderes Alkalisalz der
609825/QBbB
Salicylsäure, statt Phenylbutazon ein Salz des Phenylbutazone verveendet werden.
Nifluminsäure/NatriumsalicylatuTabletten
Nifluminsäure 150 mg
Nifluminsäure 150 mg
Natriumsalicylat 250 mg
Magnesiumstearat 3 ^g
Polyvinylpyrrolidon 12 mg
Eudragit Ii 15 mg
Talkum 18 mg
Kartoffelstärke 167 tag
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus den aufgeführten
Stoffen Tabletten von (oA5 **-><=* Gewlohi" hergestellt.
609825/0966
Claims (7)
- - 1€ -PatentansprücheAr zneimit telkombiuationen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine beliebige,.nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder ejnes Vphysiologisch verträglichen Salzeund auf die Menge der entzündungshemmenden Substanz gerechnet die 0,2-50 fache Menge Salicylsäure oder deren Alkalisalze, vorzugsweise das iNiatrium- oder Idthiumsalz, und gegebenenfalls noch sonstige bekannte, phartnakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
- 2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Indomethacin und. einem Alkalisalz der Salicylsäure«
- 3· Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Nifluminsäure und einem Alkalisalz der Salicylsäure.
- 4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phenylbutazon oder einem Salz des Phenylbutazone und Salicylsäure oder einem Alkalisalz der Salicylsäure,
- 5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acetylsalicylsäure oder einem Salz der Acetylsalicylsäure und einem Alkalisalz der Salicylsäure·
- 6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine beliebige, nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder ones V physiologisch verträglichen Salze mit der auf die Menge der entzündungshemmenden Substanz gerechnet 0,2-50 fachen Mange an Salicylsäure oder deren Alkalisalz, vorzugsweise Natrium- oder Idthiumsalicylat, kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen, bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder HiIfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Dragees, Kapseln, gegebenenfalls mit einem Film-6098257096625 5A 9 O- ¥7 -4Vüberzug versehenen Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen usw. formuliert,
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Nifluminsäure und Natrium- Qder Lithiumsalicylat kombiniert·8· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Phenylbutazon oder eines seiner Salze und Salicylsäure oder einem Alkalisalz der Salicylsäure kombiniert,9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Indomethacin und ein Alkalisalz der Salicylsäure, vorzugsweise Natriumsalicylat, kombiniert.10« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Acetylsalicylsaure oder eines ihrer Salze mit einem Alkalisalz der Salicylsäure, vorzugsweise mit Natriumsalicylat, kombiniert.60982b/übbb
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