DE2721259C2

DE2721259C2 -

Info

Publication number: DE2721259C2
Application number: DE2721259A
Authority: DE
Inventors: William Henry Midlothian Va. Us Funderburk Jun.
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1976-05-12
Filing date: 1977-05-11
Publication date: 1988-04-28
Also published as: NL7705215A; DE2721259A1; BE854507A; FI771499A; GB1582163A; ES458709A1; IE45384B1; SE7705445L; NZ184073A; ZA772527B; PT66532B; FR2421613A1; PT66532A; AU2510777A; PH13688A; IE45384L; US4049821A; DK207677A; JPS52142061A; AU516329B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Benzamids bei der Bekämpfung der Symptome, die mit Asthma verbunden sind, wie wiederkehrende Anfälle von in Paroxysmen auftretender Atemnot (paroxysmaler Dyspnoe), Keuchen, Husten und einem Gefühl der Zusammenschnürung.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Benzamiden von 3-Aminopyrrolidinen, die z. B. in der US-PS 35 77 440 für den genannten Zweck angegeben sind.

Es waren verschiedene systemische antiallergische Mittel vor der Erfindung bekannt einschließlich Aminophyllin, Theophyllin, Cortisosteroiden (Corticosteoriden), Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2- hydroxypropan und α-[(tert.-Butylamino)-methyl]-3,5-dihydroxybenzylalkoholsulfat. Die Wirksamkeit einiger dieser Mittel hat an unerwünschten Nebenwirkungen gelitten, während andere prophylaktisch wirksam sind, jedoch bei akutem Auftreten der allergischen Attacke nicht wirksam sind.

Es ist die Hauptaufgabe der Erfindung, eine Möglichkeit zur Linderung und Bekämpfung der Symptome zu schaffen, die mit Asthma verbunden sind, wie wiederkehrende Anfälle von in Paroxysmen auftretender Atemnot (paroxysmaler Dyspnoe), Keuchen, Husten und ein Gefühl der Zusammenschnürung. Dabei sollen unerwünschte Nebenwirkungen durch die vorgeschlagene Behandlung vermieden werden.

Diese Aufgabe wird durch die Verwendung der in den Patentansprüchen gekennzeichneten Benzamide gelöst.

Die Erfindung gründet sich auf die Erkenntnis, daß gewisse Benzamide von 3-Aminopyrrolidinen und insbesondere N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-benzamide in der Lage sind, sensibilisierte Meerschweinchen vor anaphylaktischem Schock zu schützen, ohne gleichzeitig lokale oder systemische Nebenwirkungen herbeizuführen. Verbindungen, welche hinsichtlich des Schutzes von Meerschweinchen gegenüber anaphylaktischem Schock wirken, sind, wie gezeigt worden ist, allgemein bei der Bekämpfung oder Linderung der Symptome von allergischen Krankheiten bei Menschen, wie Asthma, wirksam. Wegen des hohen Grades an Wirksamkeit und des weitgehenden Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen der gemäß der Erfindung zu verwendenden Verbindungen ist deren systemische Anwendung bei Personen, die Allergieprobleme und insbesondere asthmatische Probleme haben, nicht nur möglich, sondern auch deutlich angezeigt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen haben gegenüber für den gleichen Anwendungszweck bekannten Verbindungen, wie dem Dinatriumsalz des 1,3-Bis-(2-carboxy chromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans (Na-Cromoglykat), den wesentlichen Vorteil, daß sie bei oraler Verabreichung besser absorbiert werden.

Die bevorzugten erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen sind N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-benzamide. Besonders bevorzugte Verbindungen sind N-(1-Cyclohexyl-3- pyrrolidinyl)-4-acetamidobenzamid, N-(1-Cyclohexyl-3- pyrrolidinyl)-3-acetamidobenzamid und N-(1-Cyclohexyl-3- pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid. N-(3-Pyrrolidinyl)-benzamid ist bevorzugt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel

in der

RWasserstoff, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, R¹Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, XWasserstoff, Nitro, Amino, Acetamido, Di(C₁-C₄)-alkylamino, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkylsulfonylamino, und YWasserstoff, Nitro oder Sulfamoyl

bedeuten.

Die Erfindung schließt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der freien Basen der angegebenen Formel ein. Die Verbindungen der angegebenen Formel können in die Form von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen umgewandelt werden und werden zweckmäßig in dieser Form gelagert. Solche Salze haben auch eine verbesserte Wasserlöslichkeit. Die freien basischen Verbindungen der angegebenen Formel können zweckmäßig in diese Salze durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das inert gegenüber den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen ist, umgewandelt werden.

Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind diejenigen, die von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie von Sulfaminsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure, abgeleitet sind.

Die Symbole in der vorstehend angegebenen Formel und sonst im vorliegenden Zusammenhang haben die folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt gerad- und verzweigtkettige Reste bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein und wird beispielsweise durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl dargestellt. Der Methylrest ist der bevorzugte Rest.
Der Ausdruck "Phenyl-Alkyl" schließt Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl und α-Methylbenzyl ein. Der Alkyl-Anteil schließt Reste bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt cyclische Rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Wie vorstehend ausgeführt, sind die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen aktiv bei der Verhinderung von anaphylaktischem Schock in sensibilisierten Meerschweinchen. Die Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden durch intraperitoneale Verabreichung von 1,0 ml Pferdeserum, der eine zweite Injektion drei Tage später von 0,1 ml Pferdeserum auf demselben Weg folgte, sensibilisiert. Die Meerschweinchen wurden 21 Tage, nachdem sie sensibilisiert worden waren, nicht behandelt. Die Aktivität der Verbindungen wurde durch intraperitoneale Verabreichung minimaler Dosen von jeder Verbindung an die sensibilisierten Meerschweinchen 30 min vor der intraperitonealen Verabreichung von 1,0 ml Pferdeserum bestimmt. Wenn die Verbindungen oral gegeben wurden, wurde das Pferdeserum 1 h später gegeben. Die Zeit bis zum Tod wurde für jedes Tier aufgezeichnet. Alle Kontrolltiere starben innerhalb von 5 min. 5 min wurden gewählt als Abschlußzeit, um die Aktivität der Verbindungen anzuzeigen.

Die Verbindungen, die bei der praktischen Ausführung der Erfindung verwendbar sind, sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen der oben angegebenen Formel werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel ein 3-Aminopyrrolidin mit einem Benzoylhalogenid, vorzugsweise einem Benzoylchlorid, umsetzt, wobei das Benzoylchlorid den gewünschten Substituenten oder die gewünschten Substituenten an dem Phenylring aufweist.

Zur näheren Beschreibung der gemäß der Erfindung zu verwendenden Verbindungen, die in der Tabelle I angegeben sind, und deren Herstellung wird auf die US-PS 35 77 440 verwiesen.

Tabelle I

Die Tabelle II faßt die Wirksamkeit der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen, die in der Tabelle I angegeben sind, hinsichtlich der Verhinderung des anaphylaktischen Schocks bei sensibilisierten Meerschweinchen bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise zusammen.

Tabelle II

Wirksame Mengen irgendeiner der vorgenannten pharmakologisch aktiven Verbindungen der angegebenen Formel können Tiere oder Menschen in irgendeiner Weise verabreicht werden, z. B. oral, wie bei Kapseln, Tabletten oder Elixieren, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in machen Fällen intravenös, z. B. in Form von sterilen isotonischen Lösungen. Die Wirkstoffe können auch durch Inhalieren verabreicht werden. Obwohl die freien basischen Verbindungen wirksam sind, werden sie aus Zweckmäßigkeitsgründen hinsichtlich der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit od. dgl. vorzugsweise in der Form ihrer pharmazeutisch oder annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und in dieser Form verabreicht.

Obwohl bereits sehr kleine Mengen der Verbindungen wirksam sind, wenn eine kleinere Therapie in Betracht kommt, oder Patienten mit verhältnismäßig niedrigem Körpergewicht behandelt werden können, benutzt man im allgemeinen Einheitsdosierungen von 2,5 mg oder darüber und vorzugsweise von 5, 10, 25 oder 50 mg Wirkstoff. 5 bis 25 mg scheinen das Optimum je Einheitsdosis zu sein. Es können mehrere Einheitsdosierungen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden.

Die Dosierungsformen erhält man leicht dadurch, daß man die erfindungsgemäß zu verwendenden aktiven Verbindungen mit Trägern, Füllstoffen, Verdünnungsmitteln und Excipientien, wie sie allgemein bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendet werden, die oral oder parenteral gegeben werden, kombiniert. Diese Stoffe werden in dem vorliegenden Zusammenhang allgemein als pharmazeutische Träger bezeichnet. Für orale Zubereitungen können die Zusammensetzungen durch Mischen des Wirkstoffs mit üblichen Verdünnungsmitteln, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Gummen, hergestellt werden.

Wenn das Produkt parenteral verabreicht werden soll, kann die pharmakologisch aktive Verbindung vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit Trägern, wie Wasser oder einer Kochsalz- oder Glukoselösung, vereinigt werden.

Claims

1. Verwendung eines Benzamids der allgemeinen Formel in der RWasserstoff, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, R¹Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, XWasserstoff, Nitro, Amino, Acetamido, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkylsulfonylamino, und YWasserstoff, Nitro oder Sulfamoylbedeuten und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von mit Asthma verbundenen Symptomen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Benzamidverbindung aus N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid besteht.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Benzamidverbindung aus N-(3-Pyrrolidinyl)-benzamid besteht.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Benzamidverbindung aus N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-3-acetamidobenzamid besteht.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Benzamidverbindung aus dem N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-acetamidobenzamid besteht.

6. Verwendung der Benzamidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer Einheitsdosierungsform in einer Menge von 2,5 mg bis 50 mg.