DE2951669C2

DE2951669C2 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2951669C2
Application number: DE2951669A
Authority: DE
Inventors: Jean Francois Henri Blanchard; Edouard Toulouse Panak
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1978-12-29
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1985-08-22
Also published as: IE48883B1; FR2445142B1; DE2951669A1; FR2445142A1; IL58816A; IE792280L; GB2038178B; BE880885A; JPS5592318A; IT7951222A0; IT1162497B; GB2038178A; IL58816A0; JPS6150925B2

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung mit Antithrombosewirkung, enthaltend eine Kombination aus 5-{2-ChlorbenzyI)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrIdln (Ticlopldln) oder sein Hydrochlorid und einen Beta-Rezeptorenblocker aus der Gruppe l-Isopropylamino-3-[(l)-naphthyloxy]-2-propanol (Propanolol), (±)-l-IsopropylamIno-3-[4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy]-2-propanoI (Metoprolol), 2ji-Q-HydroxyJ-isopropylamlno-propoxy)-phenyl]acetamld (Atenolol) und 3'-Acetyl-4'-(2-hydroxy-3-Isopropylamino-propoxy)butyranllld (Acebutolol).

Die Kombination, die das aktive Ingrediens der Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung darstet"^ weist eine synergistische Wirkung auf, die durch das nachstehende Beispiel veranschaulicht wird, das die Ergebnisse toxikologischer und pharmakologischer Untersuchungen beschreibt, die mit Arzneimitteln gemäß der Erfindung, die als Verbindung mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutpiattchen Ticiopidinhydrochlorid der Formel

HCL

und als Verbindungen, die als Beta-Rezeptorenblocker wirksam sind, ■5° a) Propanol der Formel

CH₃

0-CH₂-CH-CH₂—NH-CH

OH CH₃

b) Acebutolol der Formel

NH-CO-CH₃-CH₂-CH₃

JCO — CH₃ ³

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH

OH
c) Metoprolol der Formel

Ο —CH₂-CH-CK₂-NH-CH' OH

CH₂—CH₂-O-CH₃

und

d) Atenolol der Formel

CH₂-CO-NH₂

CH₃

Ο —CH₂-CH-CH₂-NH-CH

OH CH₃

enthalten, durchgeführt wurden.

Π Toxikologische Untersuchungen

Diese Untersuchung umfaßte die folgenden Bestimmungen:

1) Akute Toxtzität von Tlclopidinhydrochlorid (LD₅₀ Ratte/kg: p.o. 1938 mg; Lp. 291 mg; LD₅₀ Maus/kg: p.o. 777 mg; i.p. £32 mg); Propanolol (LD_i0/kg: p.o. 35 mg beim männlichen Tier und 45 mg beim weiblichen Tier); Metoproiol (LD₅₀ Ratte/kg: p.o. 4070 mg; i.v. 70,1 mg; LD₃₀ Maus/kg: p.o. 2380 mg; I.v. 74,6 mg); Acebutolol und Atenolol (LD₅₀ Ratte/kg; p.o. > 3000 mg; i.v. > 50-60 mg; LD₅₀ Maus/kg: p.o. > 2CO0 mg, i.v. > 100 mg) und der Kombination gemäß der Erfindung.

2) Chronische und verzögerte Toxlzltät.

3) Lokale und systemische Verträglichkeit. ■"

Hierbei wurde gefunden, daß die Arzneimittel gemäß der Erfindung bei Verabreichung mit der Magensonde unter den Versuchsbedingungen vollkommen vertragen werden, ohne örtliche oder systemische Reaktionen hervorzurufen.

Die Arznelmltte'zubereitungen gemäß der Erfindung haben die gleiche ToxizitSt wie ihre Komponenten, und in dieser Hinsicht wurde keine Verstärkungserscheinung festgestellt.

II) Pharmakologlsche Untersuchungen

Diese Untersuchung erstreckte sich auf die Myokardnekrose, die bei Tieren unter Bedingungen starken Stresses, die durch Infusion von Adrenalin reproduzierbar sind, hervorgerufen wurden.

Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden in 15 Gruppen von je 5 Tieren eingeteilt. Eine weitere Gruppe von Hunden blieb unbehandelt (Kontrollen, Gruppe 1). Die anderen Gruppen erhielten oral zweimal täglich für eine Dauer von 4 Tagen die folgenden Testverbindungen in den genannten Mengen pro kg:

+ 5 mg Propanolol
+10 mg Propanolol
+ 25 mg Acebutolol
+ 50 mg Acebutolol
+10 mg Metoproiol
+ 20 mg Metoproiol
+ 5 mg Atenolol
+10 mg Atenoloi

Gruppe II: 50 mg Tlclopidinhydrochlorid

Gruppe III: 100 mg Ticlopidlnhydrochlorld

Gruppe IV: 50 mg Tlclopldinhydrochlorid

Gruppe V: 100 mg Tlclopidinhydrochlorid

Gruppe VI: 50 mg Ticlopidlnhydrochlorld

Gruppe VII: 100 mg Ticlopidlnhydrochlorld

Gruppe VIII: 50 mg Tlclopidinhydrochlorid

Gruppe IX: 100 mg Tlclopidinhydrochlorid

Gruppe X: 50 mg Ticlopidlnhydrochlorld

Gruppe XI: 100 mg Ticlopidlnhydrochlorld

Gruppe XII: 10 mg Propanolol

Gruppe XIII: 50 mg Acebutolol

Gruppe XIV: 20 mg Metoproiol

Gruppe XV: 10 mg Atenolol

18 Stunden nach der letzten Verabreichung werden die Hunde mit Pentobarbital (25 mg/kg i.v.) anästhesiert. Ein Katheter wird In die Femoralarterie eingesetzt und der Blutdruck mit Hilfe eines Meßfühlers »STATHAM P 23 GD« registriert. Das EKG wird für Di und D₂ auf einem RACIA-Mehrfachschrelber aufgenommen. Das Adrenalin wird in den Kopf In einer Dosis von 4 ^.%IY%l\A\mA& In einer Menge von 2 ml/Minute füf eine DaueF von 4 Stunden perfundlerL

Arterielles Blut wird vor und nach der Perfusion entnommen, um die Blutplättchen zu zählen.

Die Tiere werden von den Kathetern befreit, worauf man sie wach werden läßt. Die Hunde, die 7 Tage später überleben, werden getötet und autopslert. Die Herzen werden herausgeschnitten und makroskopisch untersucht, bevor Proben für die histologlsche Untersuchung entnommen werden. Etwaige makroskopische Anomalien werden nach der Skala In der folgenden Tabelle I bewertet, die willkürlich aufgestellt wurde und das Ausmaß der Schäden berücksichtigt.

45

50 65

Tabelle I

Beobachtete Stärke der Wirkung TeUe

Völlig

hämor-

rhagisch

Große hämorrhagische Bereiche

Zahlreiche hämorrhagische Stellen

Einige

hämor-

rhagische

oder

nekrotische Stelle

Stellen

Eine kleine hämorrhagische, nekrotische

Außen

Kavitäten

Perikard Linker Ventrikel Rechter Ventrikel Linker Vorhof Rechter Vorhof

Linker Ventrikel Rechter Ventrikel Linker Vorhof Rechter Vorhof

5 5 5 5 5

5 5 5

4 4 4 4 4

4 4 4

2 2 2 2 2

2 2 2 2

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten·.

Zählung der Blutplättchen

Die Zählung der Blutplättchen unmittelbar vor und nach der Perfusion von Adrenalin ergibt eine Verringerung bei den Vergleichstieren (Gruppe I) um 32,4 %. Im Gegensatz hierzu pflegt ihre Zahl bei den behandelten Tieren zu steigen, mit Ausnahme jedoch bei den Tieren, die nur Verbindungen mit der Wirkung von Bcta-Rezeptorenblockern erhielten:

Gruppe	II	+ 14 %	Gruppe VIII	2/5	+ 15,1%	4/5
Gruppe	III	+ 13,2%	Gruppe IX	3/5	+ 16,8%	5/5
Gruppe	IV	+ 18 %	Gruppe X	4/5	+ 16,5%	4/5
Gruppe	V	+ 20 %	Gruppe XI	4/5	+ 18,2%	5/5
Gruppe	VI	+ 17 %	Gruppe XII	5/5	- 20,0%	2/5
Gruppe	VII	+ 19,5%	Gruppe XIII	4/5	- 24,1%	2/5
			Gruppe XIV	5/5	- 17,4%	2Λ
			Quppe XV		- 27,6%	2/5
		Überlebensdauer
lach dftr	Perfusion von	Adrenalin überlebenden Tiere
Gruppe	I	Gruppe VIII
Gruppe	II	Gruppe IX
Gruppe	III	Gruppe X
Gruppe	IV	Gruppe XI
Gruppe	V	Gruppe XII
Gruppe	VI	Gruppe XIIl
Gruppe	VlI	Gruppe XIV
		Gruppe XV

Makroskopische Läsionen

Es wird festgestellt, daß die behandelten Tiere gemäß der vorstehenden Tabelle berechnete Nekrose-Bewertungszlffern erreichen, die deutlich niedriger sind als bei den Vergleichstieren. Die Nekrose-Bfewertungszlffern bei den Tieren, die nur Beta-Rezeptorenblocker erhielten, sind irn wesentlichen die gleichen wie bei den Vergleichstlersn:

	18,0	29 51 669	3,0
Gruppe I	6,8	Gruppe VIII	1,8
Gruppe II	4,8	Gruppe IX	2,6
Gruppe III	2,8	Gruppe X	1,0
Gruppe IV	2,2	Gruppe XI	15,4
Gruppe V	3,7	Gruppe XlI	19,6
Gruppe VI	3,4	Gruppe XIII	16,1
Gruppe VII		Gruppe XIV	13,4
	Gruppe XV

Aus den vorstehend zusammengestellten Ergebnissen 1st zu folgern, daß die Intravenöse Perfusion von Adrenalin bei den Vergleichstieren ernste Störungen zur Folge hat, die sich Im wesentlichen In einem Abfall der Zahl der Blutplättchen und einer Schädigung des Myokards durch Nekrose bemerkbar machen. Im Gegensatz hierzu schützt die Vorbehandlung mit Ticlopldlnhydrochlorid In signifikanter Welse gegen die Myokardnekrose, verlängert die Überlebensdauer und steigert die Zahl der Blutplättchen. Diese Ergebnisse werden weiter verbessert, wenn das Ticlopldlnhydrochlorid mit einer Verbindung mit der Wirkung von Beta-Rezeptorenblockern kombiniert wird, da die beider. Produkts hierbei synergistisch wirken. Es !st zu bemerken, daß die a!!e!r. verabreichten Beta-Rezeptorenblocker keinerlei Wirkung auf die Blutplättchenzahl, die geringer wird, auf die Überlebensdauer, die die gleiche Ist wie bei den Vergleichstieren, und auf die makroskopischen Läsionen hat, die Im wesentlichen die gleichen sind wie bei den Vergleichstieren.

Die vorstehend beschriebene pharmakologlsche Untersuchung veranschaulicht deutlich den Vorteil der Kombination einer Verbindung mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen mit einer Verbindung, die die Eigenschaften von Beta-Rezeptorenblockern hat, wobei diese Kombination gleichzeitig wertvolle Antlthrombose-Eigenschaften aufweist.

Auf Grund dieser Antlthrornbosewirkung kann die Kombination gemäß der Erfindung vorteilhaft In der Humanmedizin und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe werden Im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger kombiniert. Die Zubereitungen können vorteilhaft als Tabletten, Dragees und Kapseln für die orale Verabreichung und als Supposltorlen für die rektale Verabreichung formuliert werden. Im allgemeinen enthält jede Dosierungseinheit vorteilhaft 0,05 bis 0,200 g des Produkts mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Biutplättchen und 0,010 bis 0,150 g des Beta-Rezeptorenblockers. Die In 24 Stunden zu verabreichenden Dosen können von 0,050 bis 1,0 g für das Produkt mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und von 0,01 bis 0,600 g für den Beta-Rezeptorenblocker variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der fff opnannt

1) Tabletten

Ticlopidinhydrochlorid 0,200 g

Propanolol 0,030 g

Hilfsstoffe: Stärke, Lactose, Stearinsäure, Talkum, q.s.p. 1 Tablette von 0,400 g

2) Dragees

Ticlopidinhydrochlorid 0,150 g

Acebutolol 0,150 g

Hilfsstoffe: Maisstärke, Dicalciumphosphat, Gummilack, Gelatine, Kristallzucker, 0,650 g.

Talkum, Titandioxid, Carnaubawachs, q.s.p. 1 Dragee von

3) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,180 g

Propanolol 0,025 g

Hilfsstoffe: Stearinsäure, Talkum, q.s.p. 1 Kapsel

4) Kapsein

Ticlopidinhydrochlorid 0,150 g

Acebutolol 0,150 g

Hilfsstoffe: Talkum, Stearinsäure, q.s.p. 1 Kapsel

5) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,200 g

Metoprolol 0.150 g Hilfsstoffe: Talkum, Lactose, q.s.p. . 1 Kapsel

50

6) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,100 g

Atenolul 0,050 g

5 Hilfsstoffe: Stearinsäure, Talkum, q.s.p. 1 Kapsel

Auf Grund ihrer Antlthrombose-Eigenschaften verringern die Zubereitungen gemäß der Erfindung die Gefahr fairies Unfalls bei Patienten, die von thromboembollschen Krankheiten befallen sind. Sie sind daher Indiziert für die Prophylaxe oder Therapie bei Unfällen, die mit einem thrombotischen Prozeß verbunden sind, Insbesondere 10 wenn bei diesem die Blutplättchen in ihrer Entwicklung beteiligt sind. Die Arznelmittelzubereltungen gemäß der Erfindung sind besonders wertvoll bei Patienten, bei denen die Gefahr des Auftretens oder Wiederauftretens einer koronaren oder cerebralen Ischämie oder jeder vaskulären Ischämie besteht.

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittelzubereitung enthaltend eine Kombination aus 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoi3,2-cjpyridin oder seinem Hydrochlorid und einem Beta-Rezeptorenblocker aus der Gruppe l-IsopropylamIno-3-[l-naphthyloxy]-2-propanol, (± )-l-IsopropylamIno-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy3-2-propanol, 2-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylamInopropoxy)phenyl]-acetamid oder 3'-Acetyl-4'-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-butyranilid.