DE2951669A1

DE2951669A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2951669A1
Application number: DE19792951669
Authority: DE
Inventors: Jean Francois Henri Blanchard; Edouard Panak
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1978-12-29
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1980-07-17
Also published as: DE2951669C2; BE880885A; IL58816A0; IT7951222A0; GB2038178B; IL58816A; IE792280L; FR2445142B1; JPS6150925B2; FR2445142A1; JPS5592318A; IT1162497B; IE48883B1; GB2038178A

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung mit Antithrombosewirkung, die als aktives Ingrediens eine Kombination einer Verbindung mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen und einer Verbindung, die als Beta-Rezeptorenblocker wirksam ist, enthält.

Die Verbindung mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen ist aus Pyridinderivaten der Formel

R'

N-(CHR₁) -R (D

ausgewählt, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, R für einen Phenylrest oder Benzoylrest, der mit Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten, geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen, Carboxylgruppen, niederen Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Phenylresten, Hydroxy-niederalkylresten, Methylendioxygruppen und Äthylendioxy- gruppen einfach oder mehrfach substituiert sein kann, einen a-Naphthylrest oder einen Thienylrest steht,

R- ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter ^: niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist,

R¹ ein niederer Alkylrest und '

η eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei R₁ in jeder , Gruppe der Formel CHR- jeweils eine andere Bedeutung haben kann, wenn η einen Über 1 liegenden Wert hat.

zu diesen Verbindungen gehören ferner die pharmazeu-

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tisch unbedenklichen SSureadditionssalze und quaternSren Ammoniumderivate dieser Pyridinderivate.

Unter "niederen Alkylresten" und "niederen Alkoxyresten" sind Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen.

Die vorstehend genannten Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen in der Therapie werden insbesondere in den FR-PSen und veröffentlichten französischen Patentanmeldungen 2 215 948, 2 345 150 und 2 336 932 beschrieben.

Beispiele der in den Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung geeigneten Derivate der Formel (I) sind 5-(2-Chlorbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς/pyridin (Ticlopidin), 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno/3,2-c7pyridin, 5-(4-MethoxybenzyD-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/3,2-c7 pyridin, 5-p-Chlorbenzy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/3,2-c7pyridin, 5-p-Chlorbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-o7pyridin, 5- (3,5-Dimethoxy-benzy 1) -4,5,6,?-tetrahydrothieno/3,2-fi7 pyridin, 5-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydrof uro/"3,2-c7pyridin, 5-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(3-Methylbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-q7pyridin, 5-(4-Methylbenzyl)- 4,5,6,7-tetrahydrof uro/3,2-c7pyridin, 5-(2-FluorbenzyD-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3,2-c7pyridin, 5-(3,4-Dichlorbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-( 2-Pheny läthy 1 )-4,5,6,7-tetrahydrothieno/f3,2-c7 pyridin, 5-(2-Phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-q7- pyridin, 5-(l-Methyl-2-hydroxy-2-phenylHthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-MethylbenzyD-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3,2-c7pyridin, 5-(3-Methylbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς/pyridin, 5-(4-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7-

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pyridin, 5-(4-Fluorbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothienof3,2-cJpyridin, 5-(2,6-Dichlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3,2-o7pyridin, 5-(2-Nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(4-Hydroxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-p-Hydroxypheny l-2-hydroxyäthy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothienqZ"3,2-ς7-pyridin, 5-(2-p-Methoxyphenyl-2-hydroxyäthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-q7pyridin, 5-(2-p-Chlorphenyl-2-hydroxya* thy 1) -4,5,6,7-tetrahydrothieno^3,2-c7 pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-o-methoxyphenyläthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-m-methoxypheny la thy 1 )-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3,2-c7 pyridin, 5_(3-o-Chlorpheny1-3-hydroxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(1-Phenylathy1)-4,5,6,7-tetrahydrothienoZ3,2-c7pyridin, 5-(3-Hydroxy-3-p-nitrophenylpropy 1)-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/"3,2-c/pyridin, 5-(3-Hydroxy-3-pheny1propy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridin, 5-(2-Benzoyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-o-Brombenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-p-Nitrobenzyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno/"3,2-cJ pyridin, 5- (3-Chlorbenzy 1) 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c_7pyridin, 5-( 3-Hydroxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothienq/3,2-ς/pyridin, 5-(2-p-Fluorphenyl-2-hydroxyäthy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(2,5-Dimethoxy-2-phenyl-2-hydroxyäthy 1)-4,5,6, 7-tetrahydrothienoZ"3,2-cypyridin, 5-(2,3,4-Trimethoxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-q7pyridin, 5-Benzy1-4,5,6,7-tetrahydrothienq/3,2-ς?- pyridin, 5-(2-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridin, 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/^^-cZpyridinhydrochlorid, 5-/3-(4-Fluorbenzoy1)-propy17-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridinhydrochlorid, 5-o-Methoxycarbonylbenzy1-4,5,6,7- tetrahydrothieno/3,2-cJ pyridin, 5-o-Carboxybenzy1-4,5, 6,7-tetrahydrothienoZ3,2-o7pyridin, 5-o-Methoxycarbo-

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nylbenzyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7-pyridin, 5-(a-Naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-cJpyridin, 5-Z"(5-Chlor-2-thienyl)methyl74,5,6, 7-tetrahydrothieno/^,2-q7pyridin, 5-/2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl7-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-o-Cyanbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-cJpyridin, 5-Z"2-(4-Bisphenyl)-2-hydroxyäthyl7-4,5,6,7-tetrahydrothienoZ"3,2-c7pyridin, 5-o-Hydroxy- methylbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3,2-c7pyridin, 5-Benzhydryl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3,2-o7pyridin, 5-(1-o-Chlorphenylbuty1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7-pyridin, 5-(1-o-Chlorphenylpentyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-q7pyridin, 5-(1-o-Chlorphenylpropy1)-4,5,6,7- tetrahydrothieno/S^-o/pyridin, 5-(l-o-Chlorbenzyläthy 1) -4,5,6,7-tetrahydrothieno/~3,2-Q/pyridin und 5-(1-PhenylMthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-g7pyri- ^; din.

Die Verbindung, die als Beta-Rezeptorenblocker wirksam ist, ist aus den Verbindungen der nachstehenden Formeln (II) und (III) ausgewählt.

Eine erste Gruppe von Verbindungen dieses Typs bilden Verbindungen der Formel

R₂-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R₄ (II)

OR₃ I

worin R₂ ein mono- oder polycyclischer, carbocycIischer , oder heterocyclischer Rest mit wenigstens einem Ring von aromatischem Charakter ist, der über ein Ring- ! kohlenstoffatom, vorzugsweise des aromatischen Ringes, an das Sauerstoffatom gebunden ist, R₃ Wasserstoff oder ein Acylrest einer organischen Carbonsäure und R₄ ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, j cycloaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasser- \ Stoffrest ist. Zu dieser Gruppe gehören die pharma- '

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zeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säureadditionssalze der genannten Verbindungen,

Die carbocyclischen Reste R~ sind im allgemeinen Phenylreste sowie gegebenenfalls teilweise gesättigte bicyclische Reste (z.B. Naphthyl oder Indanyl) oder polycyclische Reste (z.B. Fluoren).

Die heterocyclischen Reste R2 können ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten. Sie sind gegebenenfalls teilweise gesättigte monocyclische Reste (Pyridyl oder Pyrimidyl) oder bicycli sche Reste (Indolyl oder Chinolyl).

Die Reste R~ können mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einer gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe oder einem Acylrest, einer Carboxylgruppe, Nitrogruppe und gegebenenfalls substituierten Aminogruppe oder Oxogruppe einfach oder mehrfach substituiert sein.

Die Acylreste R- sind insbesondere die den organischen Carbonsäuren entsprechenden Reste, insbesondere niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste.

Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste R. sind insbesondere lineare oder verzweigte niedere Alkylreste, während die cycloaliphatischen Reste insbesondere Cycloalkylreste und die araliphatischen Reste insbesondere niedere Phenylalkylreste sind.

Nachstehend werden Beispiele von Verbindungen der Formel (U), die in den Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung geeignet sind, genannt: 1-Isopropylamino-3-£"(l)-naphthyloxy/-2-propanol (Propanolol), (+^1-Iso- propylamino-3-/4-(2-methoxyäthyl)-phenox^/-2-propanol (Metoprolol), 2-/4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl/acetamid (Atenolol), 3'-Acetyl-4'-(2-

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hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)butyranilid (Acebutolol), l-(4-Indolyl-oxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol (Pindolol), (~)-l-(tert.-Butylamino)-3-/'-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy7-2-propanol (Timolol)_t l-(t-Butylamino)-3-(2-chlor-5-methyl-phenoxy)-2-propanol (Bupranolol), (_+)-5-/3-(t-Butylamino)-2-hydroxypropoxy_73,4-dihydro-2H-naphthalenon (Buholol), l-(2'-Allyl-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Alprenolol) und l-(2-Allyloxy-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol).

Die zweite Gruppe der Verbindungen, die als Beta-Rezeptorenblocker wirksam sind, bilden Verbindungen der Formel

I I (in)

in der R₂, R_ und R₄ die vorstehend für die Formel (II) genannten Bedeutungen haben und R. ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist. Zu dieser Gruppe gehören die Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren oder orga-

20 nischen Säuren.

Von den Verbindungen der Formel (III), die für die Arzneimittel gemäß der Erfindung geeignet sind, sind insbesondere zu nennen:
2-Isopropylamino-l-(1-naphthyl)-äthanol, 2-t-Butylamino-l-(2,5-dimethoxy-phenyl)-äthanol, l-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, 2-Isopropylamino-l-(4-nitrophenyl)-propanol, 2-Isopropylamino-l-(4-methylsulfonylaminophenyl)-äthanol l-(4-Carbamoyl-3-hydroxyphenyl)-2-t-butylaminoäthanol

30 und

2-t-Butylamino-l-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthy1)-äthanol.

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Die vorstehend genannten Verbindungen der Formeln (II) und (III) werden in der veröffentlichten französischen Patentanmeldung 2 296 430 beschrieben.

Die Kombination, die den Wirkstoff der Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung darstellt, weist eine synergistische Wirkung auf, die durch das nachstehende Beispiel veranschaulicht wird, das die Ergebnisse toxikologischer und pharmakologischer Untersuchungen beschreibt, die mit Arzneimitteln gemäß der Erfindung, die als Verbindung mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen Ticlopidinhydrochlorid der Formel

HCl

und als Verbindungen, die als Beta-Rezeptorenblocker wirksam sind,

a) Propanolol der Formel

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH OH

b) Acetobutolol der Formel

-CO-CH₂-CH₂-CH₃

CO-CH₃

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CHI OH

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c) Metoprolol der Formel

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH
OH

CH₂-CH₂-O-CH₃

und

d) Atenolol der Formel

CH₂-CO-NH₂

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH₁

OH

enthalten, durchgeführt wurden.

I) Toxikoloqische Untersuchungen

Diese Untersuchung umfaßte die folgenden Bestimmungen:

1) Akute Toxizität von Ticlopidinhydrochlorid (LD₅₀ Ratte/kg: p.o. 1938 mg; i.p. 291 mg; LD Maus/kg: p.o. 777 mg; i.p. 532 mg); Propanolol (LDcp/kg: p.o. 35 mg beim männlichen Tier und 45 mg beim weiblichen Tier); Metoprolol (LD₅₀ Ratte/kg: p.o. 4070 mg; i.v. 70,1 mg; LD₅₀ Maus/kg: p.o. 2380 mg; i.v. 74,6 mg); Acebutolol und Atenolol (LD₅₀ Ratte/kg: p.o.>3000 mg; i.v. >50-60 mg; LD₅₀ Maus/kg: p.o.>2000 mg, i.v. >100 mg) und der Kombination gemäß der Erfindung.

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2) Chronische und verzögerte Toxizität.

3) Lokale und systemische Verträglichkeit.

Hierbei wurde gefunden, daß die Arzneimittel gemäß der Erfindung bei Verabreichung mit der Magensonde unter den Versuchsbedingungen vollkommen vertragen werden, ohne örtliche oder systemische Reaktionen hervorzurufen.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung haben die gleiche Toxizität wie ihre Komponenten, und in dieser Hinsicht wurde keine Verstärkungserscheinung festgestellt.

II) Pharmakoloqische Untersuchungen

Diese Untersuchung erstreckte sich auf die Myokardnekrose, die bei Tieren unter Bedingungen starken Stresses, die durch Infusion von Adrenalin reproduzierbar sind, hervorgerufen wurden.

Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden in 15 Gruppen von je 5 Tieren eingeteilt. Eine weitere Gruppe von Hunden blieb unbehandelt (Kontrollen, Gruppe I). Die anderen Gruppen erhielten oral zweimal täglich für eine Dauer von 4 Tagen die folgenden Testverbindungen in den genannten Mengen pro kg:

Gruppe II: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid 25 Gruppe III: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid

Gruppe IV: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid + 5 mg

Propanolol
Gruppe V: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid + 10 mg Propanolol
Gruppe VI: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid + 25 mg

Acebutolol

Gruppe VII: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid + 50 mg Acebutolol

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Gruppe VIII: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid + 10 mg

Metoprolol
Gruppe IX: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid + 20 mg Metoprolol
Gruppe X: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid + 5 mg

Atenolol
Gruppe XI: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid + 10 mg

Atenolol

Gruppe XII: 10 mg Propanolol 10 Gruppe XIII: 50 mg Acebutolol Gruppe XIV: 20 mg Metoprolol Gruppe XV: 10 mg Atenolol

18 Stunden nach der letzten Verabreichung werden die Hunde mit Pentobarbital (25 mg/kg i.v.) anästhesiert.

Ein Katheter wird in die Femoralarterie eingesetzt und der Blutdruck mit Hilfe eines Meßfühlers "STATHAM P 23 GD" registriert. Das EKG wird für D* und D₂ auf einem RACIA-Mehrfachschreiber aufgenommen· Das Adrenalin wird in den Kopf in einer Dosis von 4 ug/kg/Minute in einer Menge von 2 ml/Minute für eine Dauer von 4 Stunden perfundiert.

Arterielles Blut wird vor und nach der Perfusion entnommen, um die BlutplSttchen zu zählen.

Die Tiere werden von den Kathetern befreit, worauf man sie wach werden läßt. Die Hunde, die 7 Tage später überleben, werden getötet und autopsiert. Die Herzen werden herausgeschnitten und makroskopisch untersucht, bevor Proben für die histologische Untersuchung entnommen werden. Etwaige makroskopische Anomalien werden nach der Skala in der folgenden Tabelle I bewertet, die willkürlich aufgestellt wurde und das Ausmaß der Schäden berücksichtigt.

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Tabelle I

Beobachtete Stärke der Wirkung Teile

Völlig hämorrhagisch

Große hämorrhagische Bereiche

Zahlreiche hämorrhagische Stellen

Einige

hämor-

rhagi-

sche oder

nekro-

tische

Stellen

Eine kleine

hämorrha-

gische,

nekrotische

Stelle

Außen

Perikard

	Kavitäten	Linker Ventrikel
σ co		Rechter Ventrikel Linker Vorhof
0029/		Rechter Vorhof
O σ>		Linker Ventrikel
cn co	Rechter Ventrikel
	Linker Vorhof
	Rechter Vorhof

5 5

5 5 5

5 5 5 5

4 4

4 4 4 4

3 3 3 3 3

3 3 3 3

2 2 2 2 2

2 2 2 2

1 1 1 1 1

1 1 1 1

CjO Cn

CD CO (D

2BS1669

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: Zählung der Blutplättchen

Die Zählung der Blutplättchen unmittelbar vor und nach der Perfusion von Adrenalin ergibt eine Verringerung bei den Vergleichstieren (Gruppe I) um 32,4%. Im Gegensatz hierzu pflegt ihre Zahl bei den behandelten Tieren zu steigen, mit Ausnahme jedoch bei den Tieren, die nur Verbindungen mit der Wirkung von Beta-Rezeptorenblockerη erhielten:

Gruppe II +14% Gruppe VIII +15,1%

Gruppe III +13,2% Gruppe IX +16,8%

Gruppe IV +18% Gruppe X +16,5%

Gruppe V +20% Gruppe XI +18,2%

Gruppe Vl +17% Gruppe XII -20,0%

Gruppe VII +19,5% Gruppe XIII -24,1%

Gruppe XIV -17,4%

Gruppe XV -27,6%

Überlebensdauer

Die Zahl der am 7.Tag nach der Perfusion von Adrenalin überlebenden Tiere ist nachstehend genannt.

Gruppe I	2/5	Gruppe	VIII	4/5
Gruppe II	3/5	Gruppe	IX	5/5
Gruppe III	4/5	Gruppe	X	4/5
Gruppe IV	4/5	Gruppe	XI	5/5
,Gruppe V	5/5	Gruppe	XII	2/5
Gruppe VI	4/5	Gruppe	XIII	2/5
Gruppe VII	5/5	Gruppe	XIV	2/5
		Gruppe	XV	2/5
Makroskopische	Läsionen

Es wird festgestellt, daß die behandelten Tiere gemäß der vorstehenden Tabelle berechnete Nekrose-Bewertungsziffern erreichen, die deutlich niedriger sind als bei den Vergleichstieren. Die Nekrose-Bewertungsziffern

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Gruppe	VIII	3,0
Gruppe	IX	1,8
Gruppe	X	2,6
Gruppe	XI	1,0
Gruppe	XII	15,4
Gruppe	XIII	19,6
Gruppe	XIV	16,1
Gruppe	XV	13,4

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bei den Tieren, die nur Beta-Rezeptorenblocker erhielten, sind im wesentlichen die gleichen wie bei den Vergleichstieren:

Gruppe I 18,0

5 Gruppe II 6,8

Gruppe III 4,8

Gruppe IV 2,8

Gruppe V 2,2

Gruppe VI 3,7

10 Gruppe VII 3,4

Aus den vorstehend zusammengestellten Ergebnissen ist zu folgern, daß die intravenöse Perfusion von Adrenalin bei den Vergleichstieren ernste Störungen zur Folge hat, die sich im wesentlichen in einem Abfall der Zahl der Blutplättchen und einer Schädigung des Myokards durch Nekrose bemerkbar machen. Im Gegensatz hierzu schützt die Vorbehandlung mit Ticlopidinhydrochlorid in signifikanter Weise gegen die Myokard- nekrose, verlängert die Überlebensdauer und steigert die Zahl der Blutplättchen. Diese Ergebnisse werden weiter verbessert, wenn das Ticlopidinhydrochlorid mit einer Verbindung mit der Wirkung von Beta-Rezeptorenblockern kombiniert wird, da die beiden Produkte hierbei synergistisch wirken. Es ist zu bemerken, daß "die allein verabreichten Beta-Rezeptorenblocker keinerlei Wirkung auf die Blutplättchenzahl, die geringer wird, auf die Überlebensdauer, die die gleiche ist wie bei den Vergleichstieren, und auf die makroskopischen Läsionen hat, die im wesentlichen die gleichen sind wie bei den Vergleichstieren.

Die vorstehend beschriebene pharmakologische Untersuchung veranschaulicht deutlich den Vorteil der Kombination einer Verbindung mit hemmender Wirkung

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auf die Agglomeration der Blutplättchen mit einer Verbindung, die die Eigenschaften von Beta-Rezeptorenblockern hat, wobei diese Kombination gleichzeitig wertvolle Antithrombose-Eigenschaften aufweist.

Auf Grund dieser Antithrombosewirkung kann die Kombination gemäß der Erfindung vorteilhaft in der Humanmedizin und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe werden im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger kombiniert. Die Zube- reitungen können vorteilhaft als Tabletten, Dragees und Kapseln für die orale Verabreichung und als Suppositorien für die rektale Verabreichung formuliert werden, ^m allgemeinen enthält jede Dosierungseinheit vorteilhaft 0,05 bis 0,200 g des Produkts mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und 0,010 bis 0,150 g des Beta-Rezeptorenblockers. Die in 24 Stunden zu verabreichenden Dosen können von 0,050 bis 1,0 g für das Produkt mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und von 0,01 bis 0,600 g für den Beta-Rezeptorenblocker variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

1) Tabletten

"Ticlopidinhydrochlorid 0,200 g

Propanolol 0,030 g

Hilfsstoffe: Stärke, Lactose, Stearinsäure, Talkum, q.s.p. 1 Tablette von 0,400 g

2) Dragees

Ticlopidinhydrochlorid 0,150 g Acebutolol 0,150 g

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Hilfsstoffe? Maisstärke, Dicalciumphosphat, Gummilack, Gelatine, Kristallzucker, Talkum, Titandioxid, Carnaubawachs, q.s.p. 1 Dragee von 0,650 g.

3) Kapseln

Ticlopldinhydrochlorid 0,180 g

Propanolol 0,025 g Hilfsstoffe: Stearinsäure, Talkum,

q.s.p. 1 Kapsel

4) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,150 g

Acebutolol 0,150 g Hilfsstoffe: Talkum, Stearinsäure,

q.s.p. 1 Kapsel

5) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,200 g

Metoprolol 0,150 g

Hilfsstoffe: Talkum, Lactose, q.s.p. 1 Kapsel

6) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,100 g

Atenolol 0,050 g

Hilfsstoffe: Stearinsäure, Talkum, q.s.p. 1 Kapsel

Auf Grund ihrer Antithrombose-Eigenschaften verringern die Zubereitungen gemäß der Erfindung die Gefahr eines Unfalls bei Patienten, die von thromboembolischen Krankheiten befallen sind. Sie sind daher indiziert für die Prophylaxe oder Therapie bei Unfällen, die mit einem thrombotischen Prozess verbunden sind, insbesondere wenn bei diesem die Blutplättchen in ihrer Entwicklung beteiligt sind. Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung sind besonders wertvoll bei Patienten, bei denen die Gefahr des Auftretens oder Wiederauftretens einer koronaren oder cerebralen Ischämie oder jeder vaskulären Ischämie bsteht.

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Claims

Patentansprüche

N-(CHR₁) -R

hat, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, R für einen Phenylrest oder Benzoylrest, der mit Halogenatomen und linearen oder verzweigten niederen Alkylresten, linearen oder verzweigten niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, Sulfonylaminogruppen, Carboxylgruppen, niederen Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Phenylresten, niederen Hydroxyalkylresten, Methylendioxyresten und Äthylendioxyresten einfach oder mehrfach substituiert ist, einen a-Naphthylrest oder eine Thienylgruppe steht,

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-V-" ' 23b 1669

R ¹ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe^ ein JLinearer oder verzweigter niedere r~~Alkyl rest, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist,

R¹ ein niederer Alkylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist,

wobei Ri in jeder Gruppe der Formel CHR- jeweils eine andere Bedeutung haben kann, wenn η einen über 1 liegenden Wert hat,

eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes mit einer Säure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen quaternären Ammoniumderivats des Pyridinderivats, mit einer Verbindung, die die Eigenschaften von Beta-Rezept orenb lockern hat.
2. Arzneimittelzuuereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyridinderivat 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotnieno/T,2-£7pyridin oder sein Hydrocii lor id ist.
3. Arzneimittelzuxaereitung naca Anspruch 1 oder 2, dadurch gejtennzeicnnet, daß die Verbindung mit den rligenscnaften von ßeta-RezeptorenblocKem eine Verbindung der Formel

R₂-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R₄ (II) OR₃

in uer R^ ein mono- oder polycyclischer, carbocyclischer oder heterocyclischer Rest ist, der wenigstens einen Ring mit aromatischen Charakter enthält und über ein cyclisches Kohlenstoffatom vorzugsweise des aromatischen Rings an das Sauerstoffatom gebunden ist, Ro für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure steilt und R₄ ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder araliphatischer, gegebenenfalls substituierter Kohleawasserstoffrest ist, oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure ist.

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4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit den Eigenschaften von Beta-Rezeptorenblockern i-Isopropylamino-3-/1-naphthyloxy7-2-propanol, (Hl· )-1-Isopropylamino-3-/4-(2-methoxyäthyl)phenoxy7~2-propanol, 2-/-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) pheny3.7""ci^ce'tamid oder 3'-Acetyl-4-'-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-butyranilid ist.
5. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit den Eigenschaften von Beta-Rezeptorenblockern eine Verbindung der Formel

0-R₃ R₅ (III)

R₂ - CH CH - NH - R₄

in der R₂, R₃ und R. die für die Formel (II) in Anspruch 3 genannten Bedeutungen haben und R₅ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure ist.
6. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten vorliegt, die jeweils 0,05 bis 0,200 g des Pyridinderivats und 0,010 bis 0,150 g der Verbindung mit den Eigenschaften von Beta-Rezeptorenblockern als Wirk- , stoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten. *

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