DE3030323C2 - - Google Patents

Description

Seit langem sind verschiedene chemische Mittel bekannt, die sich nach Einführung in die Vagina als Präparate zur Unwirksammachung von Spermienzellen eignen und deren Befruchtungsfähigkeit verhindern, indem sie entweder die Beweglichkeit dieser Zellen verringern (d. h. spermatostatische Wirkung zeigen) oder durch Cytotoxizität wirken (d. h. spermatozide Wirkung zeigen). Die zu diesem Zweck am häufigsten verwendeten Mittel sind Alkylphenoxypolyäthoxyäthanole, quaternäre Ammoniumverbindungen und Organoquecksilberverbindungen. Neuerdings sind auch 1,2-Benzisothiazolderivate mit spermatozider Aktivität in der US-PS 40 93 730 beschrieben worden.

In den USA wird jedoch nur ein derartiges Spermizid, nämlich Poly-(äthylenglykol)-p-nonylphenyläther (Trivialbezeichnung: Nonoxynol), allgemein verwendet. Dieses Material hat jedoch eine hohe Unwirksamkeitsquote und ist alles andere als ideal.

Weiter zeigen derartige spermatostatische und spermatozide Verbindungen zur vaginalen Verabreichung wenig oder keine Wirkung auf Spermienzellen, wenn sie systemisch dem männlichen Spender verabreicht werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Spermizide mit höherer Wirkung als die derzeit verwendeten, die den zusätzlichen Vorteil haben, daß sie sowohl bei Verabreichung an den Sperma produzierenden männlichen Spender als auch bei intravaginaler Verabreichung wirksam sind. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Spermizide verläßlicher als die bekannten Produkte.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen aus der Gruppe der 1-substituierten Imida­ zolderivate mit bekannter antifungaler, antibakterieller und antiprotozoaler Aktizität (siehe US-PS 41 23 542 und 40 78 071) zur Schwächung bzw. Ablösung von Spermien, d. h. als Spermatostatika oder Spermizide.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Klasse von Verbindungen das Sperma von Mensch und Säugetieren beeinträchtigt und dessen Befruchtungsfähigkeit inhibiert, indem entweder die Motilität verringert (spermatostatische Aktivität) oder dessen normale Zellfunktion gestört oder das Sperma abgetötet wird (spermatozide Aktivität). Die Verbindungen sind im allgemeinen für denjenigen, dem sie verabreicht werden, nicht-toxisch.

Erfindungsgemäß können empfängnisverhütende Präparate formuliert werden, welche die 1-substituierten Imidazole oder deren Salze enthalten und sich zur vaginalen Verabreichung eignen. Die empfängnisverhütenden Präparate sind auch zur oralen oder parenteralen Verabreichung, insbesondere an den männlichen Spender, geeignet. Die Verbindungen und/oder Präparate können auf diese Weise zur Kontrazeption bei männlichen oder weiblichen Individuen eingesetzt werden.

Die 1-substituierten Imidazole haben die Formel

in welcher R¹ und R² unabhängig voneinander für eine C₁-C₁₂- Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, eine C₂-C₁₂-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C₁-C₄- alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- C₂-C₄-alkenylgruppe stehen, wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe von Halogenatomen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl substituiert ist; R³ bedeutet Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, X ist O oder S und n ist eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 4.

Diese 1-substituierten Imidazole können entweder als freie Basen oder als pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze sind Salze der jeweiligen Basen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der freien Basen besitzen und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht sind; sie werden z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluol­ sulfonsäure oder Salicylsäure, gebildet.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R¹ und R² in der Formel I unabhängig jeweils C₁-C₁₂ Alkyl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Phenyl- C₁-C₄-alkylgruppe (wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe mit 1 oder 2 C₁-C₄-Alkyl- oder 1 oder 2 Halogensubstituenten substituiert sein kann); R³ bedeutet Wasserstoff und n hat einen Wert von 1 oder 2; weiter betrifft die bevorzugte Ausführungsform die pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Verbindungen.

In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen umfaßt, die eine der folgenden Substituenten­ kombinationen zeigen:

• (a) R¹ ist Alkyl oder Cycloalkyl, R² ist Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, R³ ist Wasserstoff und n = 1 oder 2;
• (b) R¹ ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R² ist eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, R³ ist Wasserstoff und n = 1;
• (c) R¹ ist eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe, R² ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R³ ist Wasserstoff und n = 1; und
• (d) R¹ ist eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, R² ist eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, R³ ist Wasserstoff und n = 2;

wobei diese Ausführungsformen auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze von (a) bis (d) umfassen.

In einer besonders bevorzugten Gruppe dieser Verbindungen ist R¹ eine Alkylgruppe mit 3 bis 7, insbesondere 4 bis 6, und ganz besonders 5, Kohlenstoffatomen, R² ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, vorzugsweise eine mit Halogen oder C₁-C₄-Alkyl substituierte Phenylgruppe; R³ steht für Wasserstoff und n = 2; auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze dieser Verbindungen werden bevorzugt.

Eine zweite, besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, in welcher R¹ für eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R² eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, R³ Wasserstoff und n = 1 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind u. a.:

1-[3-(n-Octylthio-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[3-(4-Chlorphenylthio)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol-nitrat-,
1-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol-nitrat,-
1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-n-octyl]-imidazol-nitrat,
1-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-n-heptyl]-imidazol-oxalat,
1-(2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat,
1-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-(3-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazol-oxalat
und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze.

Die Herstellung der obigen Verbindungen wird in den US-PS 37 17 655, 38 39 574, 36 58 813, 40 55 652, 40 78 071, 40 45 568, 40 59 705 und 41 23 542 beschrieben. Repräsentative Verbindungen in dieser Klasse sind Sulconazol, d. h. 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Miconazol, d. h. 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Econazol, d. h. 1-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Orconazol, d. h. 1-[2-(2,6-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorphenyl)-äthyl]-imidazol und 1-[2-Allyloxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol.

Bei der Verwendung der obigen Verbindungen als Spermizide zur Herstellung und Formulierung von kontrazeptiven Präparaten werden übliche Streckmittel und Verfahren verwendet. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Verwendung in Formulierungen werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin (Edit. 15 (1975), Mack Publishing Co., New York) beschrieben. Die Präparate enthalten in jedem Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge an Träger, um so die entsprechende Dosis für die jeweilige Verabreichung herzustellen.

Bei der Formulierung und Herstellung von Präparaten zur vaginalen Verabreichung, die die obigen Verbindungen enthalten, gibt es verschiedene Standardformen, wie Vaginal­ suppositorien, Vaginaltabletten, Vaginalcremes, Vaginal­ sprühschäume, lösliche Vaginalplättchen, Vaginalschwämme sowie Formulierungen mit verzögerte Freigabe, z. B. Implantate. Jedes Präparat enthält eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils in einem pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Träger oder Streckmittel der für diese Formulierungen üblichen Art. Typische Streckmittel für feste Formulierungen sind z. B. Stärke, Glucose, Lactose, Mannit, Magnesiumstearat, Talkum, Cellulose, Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat und Zitronensäure. Für halbfeste Formulierungen, wie Suppositorien, können Streckmittel, wie Poly­ alkylenglykole, modifizierte Pflanzenöle ode weiche Gelatinekapseln, die z. B. ein Pflanzenöl, Mineralöl oder eine Polyalkylenglykolformulierung enthalten, verwendet werden. Für flüssige oder flüssigkeitsartige Formulierungen, wie Cremes, Gelees und Schäume, können z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, höhere Alkohole, Mineralöl, Lanolin, Pflanzengums, Polyalkylenglykole und Treibmittel verwendet werden. Die Präparate können etwa 0,1 bis 10,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,0 Gew.-%, an aktivem Bestandteil sowie gegebenenfalls andere aktive Bestandteile enthalten.

Eine Einzeldosis besteht aus einer solchen Menge an Präparat, die eine Dosis zwischen 1 bis 100 mg aktiver Substanz pro vaginaler Verabreichung an einen typischen Erwachsenen oder 0,014 bis 1,4 mg pro kg Körpergewicht ergibt.

Bei der Formulierung und Herstellung von Präparaten zur oralen Verabreichung, die die obigen Verbindungen enthalten, umfassen die endgültigen Formulierungen z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Depot-Formulierungen, Lösungen, Suspensionen oder Elixiere. Als Träger geeignet sind verschiedene Öle, einschließlich solcher von Erdöl-, tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl oder Sesamöl. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und Glykole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen z. B. Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Trockenmagermilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser und Äthanol.

Die Präparate können etwa 5 bis 95 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, um eine wirksame Dosis zwischen etwa 0,1 bis 100,0 mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag, zu ergeben, die in einer Dosis oder über mehrere Dosen verteilt gegeben wird. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich von der besonderen verwendeten Verbindung, dem Individuum usw. ab. Um ein vollständiges Fehlen von Motilität der Spermenzellen sicherzustellen ist es zweckmäßig, die Verbindung dem männlichen Individuum mindestens 24 Stunden, vorzugsweise täglich für eine Dauer von 3 bis 7 Tagen, vor dem Koitus zu verabreichen.

Bei der erfindungsgemäßen Formulierung und Herstellung von Präparaten, die die obigen Verbindungen enthalten und zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, können die Präparate aus Lösungen oder Suspensionen für eine Injektion, Trockenprodukte zum Lösen oder Suspendieren unmittelbar vor einer Injektion oder aus einer Emulsion bestehen. Ein neueres Verfahren zur parenteralen Verabreichung erfolgt über eine langsam freisetzende subkutane Implantatformulierung, z. B. der bekannten Art, die insbesondere biolöslich oder biozersetzbar ist. Bei diesem Verfahren braucht nur eine Verabreichung zu erfolgen, um den aktiven Bestandteil über längere Zeit, z. B. einen Monat, zuzuführen (vgl. z. B. die US-PS 32 79 996 und 40 96 239).

Typische Streckmittel für feste Formulierungen umfassen z. B. Magnesiumstearat, Stärke, Lactose und Gelatine; und für flüssige Formulierungen können z. B. verwendet werden Polyalkylenglykole, Wasser, Öle pflanzlichen Ursprungs und niedrig siedende Lösungsmittel, wie Isopropanol und hydrierte Naphthaline.

Der Prozentsatz an aktiven Bestandteilen in den Präparaten kann zwischen etwa 0,1 bis 10% in flüssigen Formulierungen und zwischen etwa 50 und 95% in festen Präparaten liegen, die zum Lösen oder Suspendieren unmittelbar vor der Injektion geeignet sind. Formulierungen, die für eine Implantation geeignet sind, enthalten 0,1 bis 10% an aktivem Bestandteil. Der bevorzugte Gehalt an aktivem Bestandteil hängt ab von der genauen Verabreichungsweise, da die parenterale Verabreichung intramuskulär, subkutan und intravenös erfolgen kann.

Zur Empfängnisverhütung können die erfindungsgemäßen Präparate und/oder Verbindungen dem männlichen und/oder weiblichen Individuum verabreicht werden.

Entsprechende Mengen der zur intravaginalen Verabreichung geeigneten Präparate werden der Frau einzeln (bevorzugt) oder als wiederholte Dosis vorzugsweise innerhalb von 12 Stunden vor dem Verkehr verabreicht. Ist das Präparat eine Creme oder ein Gel´e, dann erfolgt die Verabreichung mittels Spritze, bei einem Schaum mittels Aerosolvorrichtung im Fall einer Oblate oder Tablette.

Bei Verabreichung an den Mann kann das Präparat oral, vorzugsweise mindestens 24 Stunden, sonst jedoch innerhalb einer Woche vor dem Verkehr täglich vorzugsweise als Einzeldosis gegeben werden, die eine entsprechende Menge des aktiven Bestandteils umfaßt. Geeignete Mengen an aktiven Bestandteil, die zur Konzeptionsverhütung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden im folgenden beschrieben. Als Alternative kann ein subkutanes Implantat verwendet werden, um die Verbindung kontinuierlich über Wochen oder Monate zuzuführen.

Das genaue angewendete Verfahren hängt selbstverständlich vom zu behandelnden Individuum, der besonderen verwendeten Verbindung, der Art des gewählten Präparates und dem Urteil des verschreibenden Arztes ab.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Die folgenden Formulierungen sind zur vaginalen Verabreichung geeignet. Als aktiver Bestandteil wurde 1-[3-(4-Chlorphenylthio-)-n-octyl]-imidazol-oxalat verwendet, obgleich jedes oben genannte 1-substituierte Imidazol eingesetzt werden kann.

a) Wasserlösliche Vaginalcreme
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
1,0
Cetostearylalkohol	12,0
Polysorbat 60 (ethoxylierter Sorbit)	2,0
Sorbitanmonostearat	2,0
Mineralöl	2,0
Propylenglykol	4,0
Benzylalkohol	1,0
butyliertes Hydroxyanisol	0,01
gereinigtes Wasser, qs ad	100,0

Alle Bestandteile mit Ausnahme der aktiven Verbindung, Wasser und 10% des Polyorbats 60 wurden gemischt und bei 70 bis 80°C behandelt. 85% des erforderlichen Wassers wurden getrennt auf 70 bis 80°C erhitzt. Das restliche Polysorbat 60 und 10% des Wassers wurden zusammen bei 50 bis 60°C gelöst und der aktive Bestandteil darin gelöst.

Dann wurde das heiße Wasser mittels Homomischer bei mittlerer Geschwindigkeit zu den erhitzten emulgierenden Bestandteilen zugefügt, wobei nach beendetem Einmischen die Geschwindigkeit 1 Minute lang stark erhöht wurde. Der Homomischer wurde entfernt und das Mischen langsam fortgesetzt, bis die Mischung fest wird und auf Zimmertemperatur abkühlt; dann wird der wie oben gelöste aktive Bestandteil zugefügt, und es wird 20 bis 30 Minuten milde weitergemischt. Die restlichen 5% Wasser werden zum Ausspülen des den vorgemischten aktiven Bestandteil enthaltenden Gefäßes verwendet, und das Spülwasser wird zur Gesamtmischung zugefügt, worauf weitergemischt und weiteres Wasser nach Bedarf zugefügt wird.

Für jede Verabreichung wird etwa 1 g der Creme einer erwachsenen Frau mittels geeigneter Spritze vaginal verabreicht.

b) Vaginalgel´e
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
1,00
Tragacanthgummi	3,00
Akaziengummi	0,53
Glycerin	5,00
Borsäure	3,00
Rizinusölsäure	0,75
p-Hydroxybenzoesäure-propylester	0,05
gereinigtes Wasser, qs ad	100,0

Tragacanth- und Akaziengummi wurden gründlich mit dem Glycerin gemischt, dann wurden zur Mischung Rizinusölsäure und die aktive Verbindung zugefügt. Das p-Hydroxybenzoat und die Borsäure wurden in Wasser (notwendigenfalls mit Erhitzen) gelöst und die Lösung unter Rühren und mittels Erwärmen zwecks Lösen zur obigen Mischung zugefügt. Die Mischung wird nach Abkühlung gelatinös.

Für jede Verabreichung wird etwa 1 g Gel´e mittels geeigneter Spritze einer erwachsenen Frau vaginal verabreicht.

c) Vaginalsuppositorium
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
1,0
Polyäthylenglykol 4000	20,0
butyliertes Hydroxyanisol	0,01
Polyäthylenglykol 1000, qs ad	100,0

Die Polyäthylenglykolfeststoffe wurden gemischt und auf 70 bis 80°C erhitzt, worauf das butylierte Hydroxyanisol in der Mischung gelöst wurde. Nach Abkühlung auf 45°C wurde der aktive Bestandteil unter Rühren in der obigen Mischung suspendiert und die Suspension in eine ausreichend große Form zur Bildung von Suppositorien von je etwa 3 g gegossen und abgekühlt.

d) aufschäumende Vaginaltablette
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
1,0
wasserfreie Zitronensäure	35,0
Natriumbicarbonat	15,0
Polyäthylenglykol 6000	20,0
Lactose, qs ad	100,0

Die obigen Bestandteile wurden kombiniert und mittels Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mittels geeigneter Tablettiermaschine zu Tabletten geformt, die 20 mg aktive Verbindung enthielten.

Vaginalsprühschaum
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
2,0
Emulsionsgrundlage	90,0
Treibmittel 12/114 (40 : 60)	8,0

Die Emulsionsgrundlage bestand aus den folgenden Substanzen:

% Gew./Gew.
Myristinsäure
1,33
Stearinsäure	5,33
Cetylalkohol	0,50
Lanolin	0,20
Isopropylmyristat	1,33
Triäthanolamin	3,33
Glycerin	4,70
Polyvinylpyrrolidin	0,34
gereinigtes Wasser	82,93

Die Bestandteile der Emulsionsgrundlage mit Ausnahme von Wasser wurden in einem auf 70 bis 80°C gehaltenen Behälter aus rostfreiem Stahl gemischt. 80% des zu verwendenden Wassers wurden ebenfalls auf 70 bis 80°C erhitzt und während des Erhitzens mittels Homomischer bei mäßiger Geschwindigkeit gemischt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischgeschwindigkeit einige Minuten erhöht. Dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und die den aktiven Bestandteil enthaltende Lösung in den restlichen 20% Wasser unter ständigem Mischen zugefügt. Die Formulierung wurde in eine geeignete Sprühdose gegeben, mit der Treibmittelmischung versehen und verschlossen.

Für jede Verabreichung werden etwa 0,5 g Schaum vaginal eingeführt.

f) lösliche Vaginaloblate (-blättchen)
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
1,0
Stärke	10,0
wasserlösliches Lanolin, qs ad	100,0

Die obigen Bestandteile wurden gründlich gemischt und mittels geeigneter Presse zu 0,8 g Oblaten gepreßt.

Beispiel 2

Die folgenden pharmazeutischen Präparate eignen sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung beim Mann. Es wurde derselbe aktive Bestandteil wie in Beispiel 1 verwendet, obwohl jeder andere, aktive Bestandteil der oben genannten Art verwendet werden kann.

a) Formulierung für eine Oraltablette
Bestandteile
Gew.-Teile
aktiver Bestandteil
200
Magnesiumstearat	3
Stärke	30
Lactose	116
Polyvinylpyrrolidon	3

Die obigen Bestandteile wurden kombiniert und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mit einer geeigneten Tablet­ tiervorrichtung zu Tabletten geformt, die 200 mg aktive Verbindung enthielten.

b) parenterale Formulierung für intravenöse Zwecke Zusammensetzung von 100 ml Lösung
Bestandteile
aktiver Bestandteil|2,0 g
Propylenglykol	20 g
Polyäthylenglykol	20 g
Polysorbat 80	1 g
0,98 Kochsalzlösung, qs ad	100 ml

Der aktive Bestandteil wurde im Propylenglykol, Polyäthylenglykol 400 und Polysorbat 80 gelöst. Dann wurde unter Rühren eine ausreichende Menge einer 9,9%igen Kochsalzlösung zur Herstellung von 100 ml der intravenösen Lösung zugefügt, die durch ein 0,2-µm-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt wurde.

c) Implantatformulierung
Bestandteile
% Gew./Gew.
aktiver Bestandteil
2,0
Polyäthylenglykol 6000	5,00
Cholesterin qs ad	100,0

Die Bestandteile wurden gemischt und zu Tabletten von etwa 2 mm (Durchmesser) 8 mm komprimiert.

Beispiel 3

Das folgende Beispiel zeigt die spermatostatische und spermatozide Aktivität der erfindungsgemäßen 1-substituierten Imi­ dazolderivate bei direktem Kontakt mit dem Samen zur Darstellung der Kontrazeption bei der Frau.

Der Samen eines Rüden wurde gesammelt und in Aliquote geteilt. Die Testverbindung wurde bei Konzentrationen von 1, 10 und 100 µg/ml in dest. Wasser gelöst. Diese Test­ verbindungslösungen wurden in einem Verhältnis von 1 Teil Testlösung zu 3 Teilen Samen (Vol Vol) mit Samen gemischt und dann (a) sofort und (b) nach 1 Stunde mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Gemessen wurde die Mindestkonzentration an Testverbindung (nach Mischen der Testlösung mit Samen), die notwendig war für (i) eine sofortige Abtötung, (ii) eine mehr als 75%ige Abtötung nach 1 Std. und (iii) einer Motilität von 0 nach 1 Std.

Beispiel 4

Dieser Versuch zeigt die spermatostatische Wirkung eines typischen, 1-substituierten Imidazolderivates, nämlich Sulconazol-nitrat, d. h. 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-2-(2,4- dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol-nitrat, bei täglicher oraler Verabreichung an männliche Hunde von etwa 10 kg in verschiedenen Dosen für eine Dauer von 6 Wochen. Nach der 6wöchigen Behandlung wurde das Samen jedes Hundes gesammelt. Das gesamte Ejakulat einschließlich der spermatozoenreichen und prostatischen Sekretionsfraktionen wurde von den Hunden in auf 37°C vorgewärmten Sammelröhrchen gesammelt. Sofort danach wurden die Röhrchen verschlossen und in ein Wasserbad von 37°C gegeben. 60 Minuten nach dem Sammeln wurde das Ejakulat durch wiederholtes Umdrehen gründlich gemischt. Ein Tropfen wurde abgezogen, auf einen vorgewärmten Mikroskopträger gegeben und die Motilität der Spermatozoen sofort mikroskopisch bestimmt. Die Motilität wurde von 0 bis 5 bewertet, wobei die hohe Zahl eine hohe Motilität bedeutet. Die Motilität wurde als Gesamteindruck innerhalb des optischen Feldes und nicht als Motilität einzelner Spermatozoen bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Für die obige Untersuchung wurden die folgenden Formulierungen verwendet:

Die Bestandteile wurden kombiniert und mit Methanol als Lösungsmittel granuliert, dann wurden die Formulierungen getrocknet und in die Kapseln gefüllt. Für die Dosis von 1000 mg/Hund/Tag wurden vier 250-mg-Kapseln verwendet.

Claims (3)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel: in welcher R¹ und R² unabhängig voneinander für eine C1- C₁₂-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, eine C₁-C₁₂- Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierten Phenyl-C₁-C₄- alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- C₂-C₄-alkenylgruppe stehen, wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe von Halogenatomen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Nitro und Trufluormethyl substituiert ist; R³ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, X O oder S ist und n eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes der obigen Verbindungen zur Schwächung bzw. Abtötung von Spermien.

2. Verwendung einer Verbindung aus der Gruppe von
1-(3-n-Octylthio-n-octyl)-imidazol-oxalat,
1-[3-(4-Chlorphenylthio)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl-imidazol-nitrat,-
1-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol-nitrat,-
1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-n-octyl]-imidazol-nitrat,
1-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-n-heptyl]-imidazol-oxalat,
1-(2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat,
1-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl]-imidazol-oxalat,
1-(2-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazol-oxalat nach Anspruch 1.

3. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2 in einer vaginalen, oralen oder parenteralen Darreichungsform.