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Die Verwendung von Imidazolderivaten als
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Spermatostatika oder Spermizide
Seit langem sind
verschiedene chemische Mittel bekannt, die sich nach Einführung in die Vagina als
Präparate zur Unwirk sammachung von Spermienzellen eignen und deren Befruchtungsfähigkeit
verhindern, indem sie entweder die Beweglich keit dieser Zellen verringern (d.h.
spermatostatischeWiiDzg zeigen) oder durch Cytotoxzität wirken, d.h. spfrmatozide
Wirkung zeigen). Die zu diesem Zweck am häufigsten verwendete Mittel sind Alkylphenoxypolyäthoxyäthanole,
quaternäre Ammoniumverbindungen und Organoquecksilberverbindungen.
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Neuerdings sind auch I,2-Benzisothiazolderivate mit spermatozider
Aktivität in der US PS 4 093 730 beschrieben worden In den USA wird jedoch nur ein
derartiges Spermizid, nämlich Poly-(äthylenglykol)-p-nonylphenyläther (Trivialbezeichung
Nonoxynol), allgemein verwendet. Dieses Material hat jedoch eine hohe Unwirksamkeitsquote
und ist alles andere als ideal.
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Weiter zeigen derartige spermatostatische und spermatozide Verbindungen
zur vaginalen Verabreichung wenig oder keine Wirkung auf Spermienzellen, wenn sie
systemisch dem männlichen Spender verabreicht werden.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Spermizide mit höherer
Wirkung als die derzeit verwendeten, die den zusätzlichen Vorteil haben, daß sie
sowohl bei Verabreichum an den Sperma produzierenden männlichen Spender als auch
bei intravaginaler Verabreichung wirksam sind. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen
Spermizide verläßlicher als die bekannten Produkte.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen
aus der Gruppe der 1-substituierten Imidazolderivate mit bekannter antifungaler,
antibakterieller und antiprotozoaler Aktivität zur Herstellung von spermiziden,
kontrazeptiven Präparaten (Vgl. die US PS 4 123 542)
Uberraschenderweise
wurde nun gefunden, daß diese Klasse von Verbindungen das Sperma von Mensch und
Säugetieren beeinträchtigt und dessen Befruchtigungsfähigkeit inhibiert indem entweder
die Motilität verringert (spermatostatische Aktivität) oder dessen normale Zeilfunktion
gestört oder das Sperma abgetötet wird (spermatozide Aktivität). Die Verbindungen
sind im allgemeinen für denjenigen, dem sie verabreicht werden, nicht-toxisch.
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Somit betrifft die vorliegende Erfindung einerseits die Verwendung
der in der vorliegenden Anmeldung aufgeführten 1-substituierten Imidazole als Spermatostaten
oder Spermizide.
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Weiterhin betrifft die vorliegende Ereindung die Formulierun und Herstellung
empfängnisverhütender Präparate, die 1-substituierte Imidazole oder deren Salze
enthalten und sich zur vaginalen Verabreichung eignen. Außerdem sind die erfindungsgemäß
hergestellten, empfängnisverhütenden Präparate auch zur oralen Verabreichung, insbesondere
an den männlichen Spender, geeignet, wobei sie ferner auch noch zur parenteralen
Verabreichung an den männlichen Spender geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
und/oder Präparate können zur Kontrazeption verwendet werden.
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FUr die oben geschilderten Zwecke können die 1-substituierten Imidazole
als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz verwendet
werden. Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze sind Salze der jeweiligen
Basen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der freien Basen besitzen und weder
biologisch noch anderweitig unerwünscht sind; sie werden z.B. mit anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure,
oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäu
re, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicyl.
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säure usw., gebildet.
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Es wurde gefunden, daß viele verschiedene Klasse bekannter 1-Imidazolverbindungen,
deren antifungale, antibakterielle, und/oder antiprotozoale Aktivität bereits beschrieben
wurde, die oben genannte, bemerkenswerte spermatostatische und spermatozide Wirkung
bei Mensch und Tier sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Individuen zeigen.
Die erfindungsgemäßen Klassen 1-substituierter Imidazole werden durch die folgende
Strukturformel dargestellt (sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze)
undloder in den im folgenden genannten Patentschriften genannt.
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Die Verbindungen entsprechen der Formel
in welcher R1 und Rz unabhängig voneinander für eine C1-C12 Alkylgruppe, eine C3-C7
Cycloalkylgruppe, eine C2-C12 Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C1 -C4) -niedrig-alkylgruppe oder eine
gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C2-C4)-niedrig-alkenylgruppe stehen (wobei
"substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus dir
gruppe von Halogenatomen, C1-C4 niedrig Alkyl, C1-C4 niedrig Alkoxy, Cyan, Nitro
und Trifluormethyl substituiert ist); R3 bedeutet Wasserstoff oder (C1-C4) niedrig
Alkyl, X ist Q oder S, und n ist eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 4; weiterhin
umfaßt werden die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der obigen Verbindungen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1 und R2 in der Formel
I der Verbindungen unabhängig jeweils C1-C12 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Phenyl (9-C4>niedrig-alkylgruppe
(wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe mit 1 oder 2 niedrig (C1-C4)
Alkyl-oder 1 oder 2 Halogensubstituenten substituiert sein kann) R3 bedeutet Wasserstoff,
und n hat einen Wert von 1 oder 2; weiter betrifft die bevorzugte Ausführungsform
die pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Verbindungen.
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In einer noch stärker bevorzugten Ausfuhrungsforin werden Verbindungen
umfaßt, die eine der folgenden Substituentenkombinationen zeigen: ist R1 ist Alkyl
oder Cycloalkyl, R2 ist Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder
eine gegebenen.
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falls substituierte Benzylgruppe, R3 ist Wasserstoff und n = 1 oder
2; (b) R1 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R2 ist eine gegebenenfalls
substituierte Benzylgruppe, R3 ist Wasserstoff und n = 1; (c) R1 ist eine gegebenenfalls
substituierte Phenäthylgruppe, R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe,
R3 ist Wasserstoff und n = 1; und (d) R1 ist eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe,
R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, R3 ist Wasserstoff
und n = 2; wobei diese Ausfuhuungibrnlen auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze
von (a) bis (d) umfassen.
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In einer besonders bevorzugten Gruppe dieser Verbindungen ist R1 eine
Alkylgruppe mit 3 bis 7, insbesondere 4 bis 6, und ganz besonders 5, Kohlenstoffatomen,
R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, vorzugsweise eine mit Halogen
oder niedrig Alkyl substituierte Phenylgruppe; R3 steht für Wasserstoff und n -
2; auch die
pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze dieser
Verbindungen werden bevorzugt.
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Eine zweite, besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige,
in welcher R1 für eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine
gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff und n = 1 ist
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze.
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Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind u.a.
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1-[3-(n-Octylthio-n-octyl]-imidazol-oxalat, 1-Z3-(4-Chlorphenylthio)-n-octyl2-imidazol-oxalat,
1- S-(4-Chlorbenzyloxy)-2-(Z,4-dichlorphenyl)-äthylS-imidazol-nitrat, 1- B-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyl2-imidazol-oxalat,
1- D2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butylS-imidazol-nitrat, 1- g-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl7-imidazol-oxalat,
1-LE-(4-Chlorbenzylthio)-n-octyl2-imidazol-nitrat, 1-Ls-(2,4-Dichlorphenylthio)-n-heptylg7-imidazol-oxalat,
1-(2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat, 1- B-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl7-imidazol-oxalat,
1-(3-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazol-oxalat und deren pharmazeutisch
annehmbare Säure-Additionssalze.
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Die Herstellung der obigen Verbindungen wird in der US PS 3 717 655,
3 839 574, 3 658 813, 4 055 652, 4 078 071, 4 045 568, 4 059 705 und 4 123 542 beschrieben.
Repräsentative Verbindungen in dieser Klasse sind Sulconazol, d.h.
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1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Miconazol,
d.h. 1- (2,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Econazol,
d.h.. 1-[2-(4-Chlorphenyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Orconazol,
d.h. 1-[2-(2,6-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorphenyl)-äthyl]-imidazol und 1-[2-Allyloxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol.
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Bei der Verwendung der obigen Verbindungen als Spermizide zur Herstellung
und Formulierung von kontrazeptiven Präparaten werden übliche Streckmittel und Verfahren
verwendet.
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Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Verwendung in Formulierungen
werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin (Edit. 15 (1975),
Mack Publishing Co., New York) beschrieben. Die Präparate enthalten in jede Fall
eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge an
Träger, um so die entsprechen de Dosis für die jeweilige Verabreichung herzustellen.
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Bei der Formulierung und Herstellung von Präparaten zur vaginalen
Verabreichung, die die obigen Verbindungen enthalten, gibt es verschiedene Standardformen,
wie Vaginalsuppositorien, Vaginaltabletten, Vaginalcremes, Vaginalsprühschäume,
lösliche Vaginalplättchen, Vaginalschwämme sowie Formulierungen mit verzögerter
Freigabe, z.B. Implantate. Jedes Präparat enthält eine wirksame Menge des aktiven
Bestandteils in einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Träger oder Streckmittel
der für diese Formulierungen üblichen Art. Typische Streckmittel für feste Formulierungen
sind z.B. Stärke, Glucose, Lactose, Mannit, Magnesiumstearat, Talkum, Cellulose,
Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Zitronensäure usw. Für halbfeste Formulierungen,
wie Suppositorien, können Streckmittel, wie Poly alkylenglykole, modifizierte Pflanzenöle
oder weiche Gelatinekapseln, die z.B. ein Pflanzenöl, Mineralöl oder eine Polyalkylenglykolformuli
erung enthalten, verwendet werden. Für flüssige oder flüssigkeitsartige Formulierungen
wie Cremes, Gelees, Schäume usw., können Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose,
Glycerin, höhere Alkohole, Mineralöl, Lanolin, Pflanzengums, Polyalkylenglykole
und Treibmittel, z.B. vom Freon-Typ, verwendet werden. Die Präparate können etwa
0,1 bis 10,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,0 Gew.-56, an aktivem Bestandteil
sowie gegebenenfalls andere aktive Bestandteile enthalten.
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Eine Einzeldosis besteht aus einer solchen Menge an Präparat, die
eine Dosis zwischen 1 bis 100 mg aktiver Substan pro vaginaler Verabreichung an
einen typischen Erwachsenen oder 0,014 bis 1,4 mg pro kg Körpergewicht ergibt.
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Bei der Formulierung und Herstellung von Präparaten zur oralen Verabreichung,
die die obigen Verbindungen enthalten umfassen die endgultigen Formulierungen z.B.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Depot-Formulierungen, Lösungen, Suspensionen,
Elixiere usw. Als Träger geeignet sind verschiedene Öle, einschließlich solcher
von Erdöl-, tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, wie Erdnuß öl,
Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose
und Glykole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
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Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose,
Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel,
Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Trocken -magermilch,
Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw.
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Die Präparate können etwa.5 bis 95 Gew.-% des aktiven Bestandteils
enthalten, um eine wirksame Dosis zwischen etwa 0,1 bis etwa 100,0 mg an aktivem
Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag,
zu ergeben, die in einer Dosis oder über mehrere Dosen verteilt gegeben wird. Die
genaue Dosis hängt selbstverständlich von der besonderen verwendeten Verbindung,
dem Individuum usw. ab. Um ein vollständiges Fehlen von Mobilität der Spermenzellen
sicherzustellen ist es zweckmäßig, die Verbindung dem männlichen Individuum mindestens
24 Stunden, vorzugsweise täglich ftjr eine Dauer von 3 bis 7 Tagen, vor dem Koitus
zu verabreichen.
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Bei der erfindungsgemäßen Formulierung und Herstellung von Präparaten,
die die oben Verbindungen enthalten und zur parenteralen Verabreichung geeignet
sind, können die Präparate aus Lösungen oder Suepensionen für eine Injektion, Trockenprodukte
zum Lösen oder Suspendieren unmittelbar vor einer Injektion oder aus einer Emulsion
bestehen. Ein neueres Verfahren zur parenteralen Verabreichung erfolgt huber einelangsam
freisetzende Subkutane. Implantanformulierung, z.B. der bekannten Art, die insbesondere
biolöslich oder biozersetzbar ist. Bei diesem Verfahren braucht nur eine Verabreichung
zu erfolgen, um den aktiven Bestandteil über längere Zeit, z.B. einen Monat, zuzuführen
(vgl. z.B. die US PS 3 279 996 und 4 096 239).
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Typische Streckmittel für feste Formulierungen umfassen z.B.
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Magn-esiumstearat, Stärke, Lactose, Gelatine usw; und für flüssige
Formulierungen können verwendet werden Polyalkylenglykole, Wasser, Öle pflanzlichen
Ursprungs und niedrig siedende Lösungsmittel, wie Isopropanol und hydrierte Naphthaline.
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Der Prozentsatz an aktiven Bestandteilen in den Präparaten kxm zwischen
etwa (),1 bis 10 % in flüssigen Formulierungen und zwischen ei;wa 5() und 9c % in
festen Präparaten liegen, die zum Lösen oder Suspendieren unmittelbar vor der InJektion
geeignet sind. Formulierungen, die für eine Implantation geeignet sind, enthalten
0,1 bis 10 % an aktivem Bestandteil.
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Der bevorzugte Gehalt an aktivem Bestandteil hängt ab von der genauen
Verabreichungsweise, da die parenterale Verabreichung intramuskulär, subkutan und
intravenös erfolgen kann.
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Zur Empiängnisverhütung können die erfindungsgemäßen Präparate und/oder
Verbindungen dem männlichen und/oder weiblichen Individuum verabreicht werden.
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Entsprechend Mengen der zur intravaginalen Verabreichung geeigneten
Präparate werden der Frau einzeln (bevorzugt) oder als wiederholte Dosis vorzugsweise
innerhalb von 12 Stunden vor dem Verkehr verabreicht. Ist das Präparat eine Creme
oder ein Gelee, dann erfolgt die Verabreichung mittels Spritze, bei einem Schaum
mittels Aerosolvorrichtung, oder von Hand oder mit entsprechender Einführungsvorrichtung
im Fall einer Oblate oder Tablette.
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Bei Verabreichung an den Mann kann das Präparat oral, vorzugsweise
mindestens 24 Stunden, sonst jedoch innerhalb einer Woche vor dem Verkehr täglich
vorzugsweise als Einzeldosis gegeben werden, die eine entsprechende Menge des aktiven
Bestandteils umfaßt. Geeignete Mengen an aktiven Bestandteil, die zur Konzeptionsverhütung
gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden im folgenden beschrieben.
Als Alternative kann ein subkutanes Implantat verwendet werden, um die Verbindung
kontinuierlich über Wochen oder Monate zuzuführen.
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Das genaue angewendete Verfahren hängt selbstverständlich vom zu behandelnden
Individuum, der besonderen verwendeten Verbindung, der Art des gewählten Präparates
und dem Urteil des verschreibenden Arztes ab.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
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Beispiel 1 Die folgenden Formulierungen sind zur vaginalen Verabreichung
geeignet. Als aktiver Bestandteil wurde 1-t3-(4-Ohlorphenylthio)-n-octyt7-imidazol-oxalat
verwendet, obgleich Jedes oben genannte, 1-substituierte Imidazol eingesetzt werden
kann.
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a) Wasserlösliche Vaginalcreme Bestandteil % Gew./Gew.
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aktiver Bestandteil 1,0 Cetostearylalkohol 12.0 Polysorbate 60 2,0
Sorbitanmonostearat 2,0 Mineralöl 2,0 Propylenglykol 4,0 Benzylalkohol 1,0 butyliertes
Hydroxyanisol 0,01 gereinigtes Wasser qs ad 100,0 Alle Bestandteile mit Ausnahme
der aktiven Verbindung, Wasser und 10 ffi des Polysorbates 60 wurden gemischt und
bei 70 bis 800C behandelt. 85 % des erforderlichen Wassers wurden getrennt auf 70
bis 800C erhitzt. Das restliche Polysorbate 60 und 10 ffi des Wassers wurden zusammen
bei 50 bis 600C gelöst und der aktive Bestandteil darin gelöst.
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Dann wurde das heiße Wasser mittels Homomischer bei mittlerer Geschwindigkeit
zu den erhitzten emulgierenden Bestandteilen zugefügt, wobei nach beendetem Einmischen
die Geschwin digkeit 1 Minute lang stark erhöht wurde. Der Homomischer wurde entfernt
und das Mischen langsam fortgesetzt, bis die Mischung fest wird und auf Zimmertemperatur
abkühlt; dann wird der wie oben gelöste aktive Bestandteil zugefügt, und es wird
20 bis 30 Minuten milde weitergemischt. Die restlichen 5 % Wasser werden zum Ausspülen
des den vorgemischten aktiven Bestandteil enthaltenden Gefäßes verwendet, und das
Spülwasser wird zur Gesamtmischung zugefügt, worauf weitergemischt und weiteres
Wasser nach Bedarf zugefügt wird.
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Für åede Verabreichung wird etwa 1 g der Creme einer erwachse nen
Frau mittels geeigneter Spritze vaginal verabreicht.
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b) Vaginalgelée Bestandteil %Gew./Gew.
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aktiver Bestandteil 1,00 Tragacanthgum 3,00 Akaziengum 0,53 Glycerin
5,00 Borsäure 3,00 Rizinusölsäure 0,75 p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,05 gereinigtes
Wasser qs ad 100.0 Xragacanth- und Akaziengum wurden gründlich mit dem Glycerin
gemischt, dann wurden zur Mischung Rizinusölsäure und die aktive Verbindung zugefügt.
Das p-Hydroxybenzoat und die Borsäure wurden in Wasser (notwendigenfalis mit Erhitzen)
gelöst und die Lösung unter Rühren und mittels Erwärmen zwec 8 Lösen zur obigen
Mischung zugefügt. Die Mischung wird nach Abkühlung gelatinös.
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Für jede Verabreichung wird etwa 1 g Gelee mittels geeignete Spritze
einer erwachsenen Frau vaginal verabreicht.
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c) Vaginalsuppositorium Bestandteile % Gew./Gew.
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aktiver Bestandteil 1,0 Polyäthylenglykol 4000 20,0 butyliertes Hydroxyanisol
0,01 PolySthylenglykol 1000 qs ad 100,0 Die Polyäthylenglykolfeststoffe wurden gemischt
und auf 70 bis 800C erhitzt, worauf das butylierte Hydroxyanisol in der Mischung
gelöst wurde. Nach Abkühlen auf 4500 wurde der aktive Bestandteil unter Rühren in
der obigen Mischung suspendiert und die Suspension in eine ausreichend große Form
zur Bildung von Suppositorien von Je etwa 3 g gegossen und abgekühlt.
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d) aufschäumende Vaginaltablette Bestandteile % Gew./Gew.
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aktiver Bestandteil 1,0 wasserfreie Zitronensäure 35,0 Natriumbicarbonat
15,0 Polyäthylenglykol 6000 20,0 Lactose qs ad . 100,0 Die obigen Bestandteile wurden
kombiniert und mittels Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung
getrocknet und mittels geeigneter Tablettiermaschine zu Gabletten geformt, die 20
mg aktive Verbindung enthielten.
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e) Vaginalsprühschaum Bestandteile % Gew./Gew.
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aktiver Bestandteil 2,0 Emulsiongrundlage 90,0 Treibmittel 12/114
(40:60) 8,0 Die Emulsionsgrundlage bestand aus den folgenden Substanzen: % Gew./Gew.
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Myristinsäure 1,33 Stearinsäure 2 5,33 Oetylalkohol 0,50 Lanolin 0,20
Isopropylmyristat 1,33 Triäthanolamin 3,33 Glycerin 4,70 Polyvinylpyrrolidin 0,34
gereinigtes Wasser 82,93 Die Bestandteile der Emulsionsgrudlage mit Ausnahme von
Wasser wurden in einem auf 70 bis 80 0C gehaltenen Behälter aus rostfreiem Stahl
gemischt. 80 % des zu verwenden Wassers wurden ebenfalls auf 70 bis 800C erhitzt
und während des Erhitzens mittels Homomischer bei mäßiger Geschwindigkeit gemischt.
Nach beendeter Zugabe wurde die Mischgeschwindigkeit einige Minuten erhöht. Dann
wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekuhlt und die den aktiven Bestandteil
.enthaltende
Lösung in den restlichen 20 % Wasser unter stän digem Mischen zugefügt. Die Formulierung
wurde in eine geeignete Sprühdose gegeben, mit der Treibmittelmischung versehen
und verschlossen.
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Für Jede Verabreichung werden etwa 0,5 g Schaum vaginal eingeführt.
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f) lösliche Vaginaloblate (-blEttchen) Bestandteil % Gew./Gew.
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Aktiver Bestandteil 1,0 Stärke 10,0 wasserlösliches Lanolin qs ad
100,0 Die obigen Bestandteile wurden gründlich gemischt und mittels geeigneter Presse
zu 0,8 g Oblaten gepreßt.
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Beispiel 2 Die folgenden pharmazeutischen Präparate eignen sich zur
oralen oder parenteralen Verabreichung beim Mann. Es wurde derselbe aktive Bestandteil
wie in Beispiel 1 verwendet, obwohl jeder andere, aktive Bestandteil der oben genannten
Art verwendet werden kann.
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a) Formulierung für eine Oraltablette Bestandteil Gew. -Teile aktiver
Bestandteil 200 Magnesiumstearat 3 Stärke 30 Lactose 116 Polyvinylpyrrolidon 3 Die
obigen Bestandteile wurden kombiniert und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel
granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiervorrichtung
zu Tabletten geformt, die 200 mg aktive Verbindung enthielten.
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b) parenterale Formulierung für intravenöse Zwecke Zusammensetzung
von 100 ml Lösung Bestandteile aktiver Bestandteil 2,0 g Propylenglykol 20 g Polyäthylenglykol
20 g Polysorbate 80 1 g 0,98 Kochsalzlösung qs ad 100 ml Der aktive Bestandteil
wurde im Propylenglykol, Polyäthylenglykol 400 und Polysorbate 80 gelöst. Dann wurde
unter Rühren eine ausreichende Menge einer 9,9-%igen Kochsalzlösung zur Herstellung
von 100 ml der intravenösen Lösung zugefügt, die durch ein 0,2 Micron Meibranfilter
filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt wurde.
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c) Implantatformulierung Bestandteil % Gew./Gew.
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aktiver Bestandteil 2,0 Polyäthylenglykol 6000 5,0 Cholesterin qs
ad 100,0 Die Bestandteile wurden gemischt und zu Tabletten von etwa 2 mm (Durchmesser)
x 8 mm komprimiert.
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B e i s p i e 1 3 Das folgende Beispiel zeigt die spermatostatische
und spermatozide Aktivität der erfindungagemäßen 1-substituierten Imidazolderivate
bei direktem Kontakt mit dem Samen zur Darstellung der Kontrazeption bei der Frau.
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Der Samen eines RUden wurde gesammelt und in Aliquote geteilt. Die
Testverbindung wurde bei Konzentrationen von 1, 10 und 100 Mikrogramm/ml in dest.
Wasser gelöst. Diese Testverbindungslösungen wurden in einem Verhältnis von 1 Teil
Testlösung zu 3 Teilen Samen (Vol.Vol.) mit Samen gemischt und dann (a) sofort und
(b) nach 1 Stunde mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle aufgeführt. Gemessen wurde die Mindestkonzentration an Test-
verbindung
(nach Mischen der Testlösung mit Samen), die notwendig war für (i) eine sofortige
Abtötung, (ii) eine mehr als 75-%ige Abtötung nach 1 std und (iii) einer Motilität
von o nach 1 std.
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Mindestdosis (µg/ml) für sofortige 75 % Abtöt. O Motilität Testverbindung
Abtötung (nach 1 std) (nach 1 std) 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthylL7-imidazol-nitrat
25 -- 2,5 1-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butylj-imidazol-nitrat
-- 25 2,5 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)-äthyl)-imidazol-nitrat
-- 25 2,5 1-[2-n-Heptylthio-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol-nitrat -- 25 2,5
1-[3-(n-Octylthio)-noctyll-imidazol-oxalat 25 2,5 2,5 1- r3-(4-Chlorphenylthio)-nocty-
imidazol-oxalat 25 -- 0,25 1-/2-(4-Methoxybenzylthio7-2-(2,4-dichlorphenylJ)-äthyl]-imidazol-nitrat
-- 25 2,5 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy) 4-4-chlorphenyl)-n-buty -imidazol-nitrat --
25 2,5 1-2-(4-Chlorbenz loxy)-2-2,4-dichlorphenyl)-äthyl] imidazol-nitrat 25 --
0,25 1-(3-n-dodecylthio-n-butyl)-imidazol-oxalat -- 25 2,5 1-[3-(4-Chlorbenzylthio)-n-octyl]-imidazol-nitrat
-- 25 2,5 1-(3-n-Hexyloxy-n-octyl)-imidazol-oxalat 25 -- 2,5 1-(2-n-Octylthio-n-octyl)-imidazol-oxalat
-- 25 2,5 1-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyli-imidazol-oxalat 25 2,5 1- -(2 4-Dichlorbenzyloxyn-octyl2-imidazol-oxalat
25 -- 2,5
1-2- (4-Chlorphenylthio) -4-(4-chlorphenyl)-n-butyl7-imidazol-nitrat
-- 2,5 2,5 1-3- (2-Chlorbenz lthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol-nitrat 25
-- 2,5 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazoloxalat 25 2,5 0,25 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)
n-octyl2-imidazol-nitrat 25 -- 0,25 1-[3-(2,4-Dichlorphenylthio) -n-heptylj-imidazol
oxalat 25 -- 0,25 1-[2-(2,4-Dichlorphenylthio) -2-methyl-n-hexyljimidazol-nitrat
25 -- 2,5 1 - (2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat -- 2,5 2,5 1- 3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-npropyl]-imidazol
-- 25 2,5 1-[4-(4-Chlorphenylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-nbutyl]imidazol-oxalat
-- 25 2,5 1-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl2-imidazoloxalat 25 -- 0,25 1-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(2,
4-dichlorphenyl)-nbutyl]-imidazol-nitrat -- -- 25 1-[3-(n-Hexylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-n-propyl]-imidazol-oxalat
25. -- 2,5 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-3-in-butylthio)-n-propyl2-imidazol -- 25 2,5
1-[4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-nbutyl]-imidazol-nitrat -- 25 25 1-83-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazoloxalat
-- -- 0,25
BeiSPiel 4 Dieser Versuch zeigt die spermatostatische
Wirkung eines typischen, 1-substituierten Imidazolderivates, nämlich Sulconazol-nitrat,
d.h. 1-[2-(4-Chlorbenzylthilo)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol-nitrat, bei
täglicher oraler Verabreichung an männliche Hunde von etwa 10 kg in verschiedenen
Dosen für eine Dauer von 6 Wochen. Nach der 6-wöchigen Behandlung wurde das Samen
jedes Hundes gesammelt. Das gesamte EJakulat einschließlich der spermatozoenreichen
und prostatischen Sekretionsfraktionen wurde von den Hunden in auf 37 0C vorgewärmten
Sammelröhrchen gesammelt. Sofort danach wurden die Röhrchen verschloseen und in
ein Wasserbad von 37°C gegeben. 60 Minuten nach dem Sammeln wurden das Ejakulat
durch wiederholtes Umdrehen gründlich gemischt.
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Ein Tropfen wurde abgezogen, auf einen vorgewärmten Mikroskopträger
gegeben und die Motilität der.Spermatozoen sofort mikroskopisch bestimmt. Die Motilität
wurde von 0 bis 5 bewertet, wobei die hohe Zahl eine hohe Motilität bedeutet.
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Die Motilität wurde als Gesamteindruck innerhalb des optischen Feldes
und nicht als Motilität einzelner Spermatozoen bestimmt. Die Ergebnisse waren wie
folgt: Gruppe Dosis Motilität Nr. (mg/Hund/Tag) Durchshnitt für Gruppe nach 60 ml
1 0 3,7 2 100 1,7 3 330 0 4 1000 0 FUr die obige Untersuchung wurden die folgenden
Formulierungen verwendet: Bestandteil Gewicht (mg) Pro Kapsel Sulconazol-nitrat
100 330 250 komprimierb.Zucker 280 220 300 Polvvinylpyrrolidon 7.6 11 11 Kapselgröße
Nr. 1 0 0 Die Bestandteile wurden kombiniert und mit Methanol als Lösungsmittel
granuliert, dann wurden die Formulierungen getrocknet und in die Kapseln gefüllt.
Für die Dosis von 1000 mg/Hung/Tag wurden vier 250-mg-Kapseln verwendet.