DE2166662C3 - Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

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Gegenstand der Erfindung sind die Dibenzothiazepinderivate der allgemeinen Formel I

HN-(CH₂J_n-CH₂OH

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 10 einschließlich bedeutet, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen wirken analgetisch und besitzen dabei eine geringe Toxizität

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(l,2)-thiazepin-5-yl]-7-aminoheptanol.

2^r) Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II

Hai

in der Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem ω-Aminoalkohol der allgemeinen Formel IH

in der Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem ω-Aminoalkohol der allgemeinen Formel III

H₂N-(CH₂)„ CH₂OH

(III)

H₂N (CH₂),, -CH₂OH

(HI)

in der η die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Derivate mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung der entsprechenden Additionssalze behandelt.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und üblichen, pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln, Trägertnaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.

Die Erfindung betrifft Dibenzothiazepinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ah Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Derivate mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung der entsprechenden Additionssalzc behandelt.

Dip Kondensation erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid, wobei in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der Reaktion gebildete Säure gearbeitet wird. Dieser Akzeptor kann überschüssiger ü)-Aminoalkohol (III), ein tertiäres Amin, eine Pyridinbase, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat sein. Die Reaktion ist im allgemeinen leicht exotherm und erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C.

Die halogenierten Derivate der allgemeinen Formel II, die man als Ausgangsverbindungen verwendet, erhält man nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus den entsprechenden Hydroxylderivatcn, die man entweder

mit Chlorwasserstoffsäure oder mit Thionylchlorid behandelt Diese Hydroxylderivate erhält man ihrerseits ausgehend von den entsprechenden Ketonen.

Die Derivate der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure Salze bilden. Alle Salze fallen in den Rahmen der Erfindung. ι ο

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe einer Koflerbank bestimmt Diese Schmelzpunkte stellen in Wirklichkeit Zersetxungspunkte dar, deren Bestimmung wenig genau ist

Beispiel 1

D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo 11-methyIdibenzo-(c,f)-(l,2)-thiazepin-5-yl]-4-aminobutanol

Unter Rühren gibt man zu einer warmen Lösung 0,267 Mol 4-Amino-butanol in 30 ml Nitromethan eine >^r> Lösung von 0,133 Mol S^-Dichlor-lClO-dioxo-ll-methyldibenzo-(c,f)-(l,2)-thiazepin in 300 ml Nitromethan.

Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und nitriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser so und mit Äther aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.

Man erhält so die in der Beispielsüberschrift genannte Verbindung. Die rohe Base ergibt nach Behandlung mit i^r> Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Methyläthylketon und nach Umkristallisieren aus Wasser das Hydrochlorid vom F. 160⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 2 ₄₍₎

Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise hergestellt:

Ausgehend von 5,8-Dichlor-IO,IO-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(1,2)-thiazepin und 7-Aminoheptanol erhält man D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo-l l-methyldibenzo-(c,f)- ·»■> (l,2)-thiazepin-5-yl]-7-aminoheptanol. Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids: 190⁰C unter Zersetzung (Äthanol).

Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pbarmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine psychostimulierende, antideyressive und analgetische Wirkung.

Zur Bewertung der pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen als Vergleichssubstanz Codein eingesetzt wurde.

Die Untersuchungsmethoden waren dabei die folgenden:

a) Bestimmung der akuten Toxizität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichssubstanz Codein wurden zur Ermittlung der mittleren letalen Dosis an Gruppen von Mäusen des Stammes CD verabreicht.

Die Verbindungen wurden in wachsenden Dosierungen zwischen 100 mg und 1000 mg auf intraperitonealem Wege und zwischen 250 und 1500 mg auf bukkalem Wege an Gruppen von jeweils 10 Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g verabreicht. Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die getöteten Tiere gezählt wurden. Dann wurde die mittlere letale Dosis graphisch nach der Methode von L i c h I f i e I d und W e I c ο χ ο η ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten angegebenen Tabelle zusammengestellt.

b) Untersuchung der analgetischen Wirkung
(Heizplattentest)

Bei diesem Test verwendet man Gruppen von Mäusen des Stammes NMRl, die man in einen geschlossenen Behälter mit einer Temperatur von 56° C einbringt. Man bestimmt dabei die Reaktionszeit einer jeden Maus, nach der das Tier sich die Vorderpfoten zu lecken beginnt. Dann ermittelt man den Mittelwert dieser Reaktionszeit für jede Gruppe. Das zu untersuchende Produkt wird auf oralem Wege verabreicht, worauf die Wirkung des Produkts in Abhängigkeit von der Reaktionszeit, bezogen auf die Kontrolltiere, 30 Minuten nach der Injektion des Produkts ermittelt wird.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gestellt:

Tabelle

Verbindung	Toxizitüt (Maus)	I)L50 (mg/kg)	Analgetische Wirkung (Maus)	finer üosi.,
			relative Wirkung in
			von:	50 mg/kg
	i. p.	p. O.	25 mg/kg	+ 105%
Beispiel I	200-500	750-1000	+51 %	+ 82%
Beispiel 2		1000-1500	+33,3 %	r 64,1%
Codein	230	450	+39,8 %

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere toxische und eine stärkere analgetische Wirkung entfalten als die Vergleichssubstanz Codein. Insbesondere ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Derivate, wenn sie in einer Dosis von 50 mg/kg oral an Mäuse verabreicht werden, die Schmerzempfindungsschwelle der Tiere um 20 bis 60% erhöhen.

Über eine aktographische Untersuchungsmethode konnte auch die stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem der Maus festgestellt werden. Bei einer Dosis von

50 mg/kg ρ. ο. erhöhten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anzahl der Platzänderungen der Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren um 30 bis 776%.

Die oben angegebenen Eigenschaften als auch die geringe Toxizität gestatten die Verweridung der neuen erfindungsgemäßen Derivate in der Therapie, insbesondere als psychostimulierende, antidepressiv wirkende und analgetische Mittel.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung bestimmt sind und die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten. Die verwendeten Dosen können bei ein- bis fünfmaliger Verabreichung täglich zwischen 20 b>s 200 mg variieren.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Dibenzothiazepinderivate der allgemeinen Formel I

(D

HN~(CH₂)„—CH₂OH

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 10 einschließlich bedeutet, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

2. D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo-11 -methyldibenzo-(c,f)-( 1,2)-thiazepin-5-yl]-7-aminoheptanol.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II