DE2621536A1 - N-substituierte phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

N-substituierte phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2621536A1
DE2621536A1 DE19762621536 DE2621536A DE2621536A1 DE 2621536 A1 DE2621536 A1 DE 2621536A1 DE 19762621536 DE19762621536 DE 19762621536 DE 2621536 A DE2621536 A DE 2621536A DE 2621536 A1 DE2621536 A1 DE 2621536A1
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Claude Dr Dumont
Jacques Guillaume
Lucien Dr Nedelec
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Description

Neue N-substituierte Phenyl-piperidinderivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Phenyl-piperidinderivate der allgemeinen Formel I
X-O
X-O
worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, sov/ie deren Additions salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
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In der allgemeinen Formel I und im folgenden kann der Ausdruck "Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, n-Valeryl- oder Pivaloylrest darstellen; der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen11 kann beispielsweise einen Methyl—, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylrest darstellen; der Ausdruck "Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" kann beispielsweise den Vinyl- oder Allylrest darstellen; der Ausdruck "Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält" kann beispielsweise einen Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenyl-2-propylrest darstellen.
Die Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure gebildeten sein·
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren genannt, in welcher Formel X die bereits angegebene Bedeutung hat und R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt.
Unter diesen letztgenannten Verbindungen seien insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt, worin X ein Was— serstoffatom oder einen Acetyl- oder Pivaloylrest darstellt und R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.
Insbesondere sei auf die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen hingewiesen.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sowie deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Bromwasserstoffsäure auf eine Verbindung der Formel II
II
einwirken läßt, worin R die vorstehend-angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel I.
in Form des Hydrobromids zu erhalten, in welcher Formel R die bereits angegebene Bedeutung hat, und daß man
entweder das genannte Derivat der Formel I. in Form des Hydrobromids isoliert oder alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und diese letztere gegebenenfalls in die Salzform überführt,
oder das genannte Derivat der Formel I. in Form des Salzes mit einem Säureanhydrid der Formel III
(X1O2O
III
worin X1 einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit einem· Acylhalogenid der Formel IV
HaI-X1
IV
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worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und X» die bereits angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Säure umsetzt, um ein Derivat der Formel Iß
Χ·-0
χ1-ο
in Form des Salzes zu erhalten, in welche Formel X1 und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und daß man das genannte Derivat der Formel I„ in Form des Salzes isoliert oder alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und diese letztere gewünschtenfalls in die Salzform überführt.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dieses wie folgt durchgeführt:
a) Die Reaktion der Bromwasserstoffsäure mit der Verbindung der Formel II erfolgt unter Rückfluß während 1 bis 5 Stunden mit Hilfe einer konzentrierten Bromwasserstoffsäurelösung.
b) Die Umsetzung der Verbindung der Formel I. in Form des Hydrobromids mit einem Säureanhydrid der Formel III erfolgt bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Alkaliacetats, wie Natrium a cet at.
c) Die Umsetzung der Verbindung der Formel IA in Form des Hydrobromids mit einem Acylbromid der Formel IV erfolgt in Gegenwart einer starken Säure, wie Trxfluoressigsaure.
d) Die Hydrobromide der Verbindungen der Formel I. und die Salze der Verbindungen der Formel I„ können durch Einwirkung einer schwachen Base, wie eines Alkalibicarbonats, in die freien Basen überführt werden.
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Die Derivate der Formel I weisen einen basischen Charakter auf. Man kann mit Vorteil die Additionssalze der Derivate der Formell dadurch herstellen, daß man in im wesentlichen stöchiometrisehen Anteilen eine Mineralsäure oder organische Säure mit den genannten Derivaten umsetzt. Die Hydrobromide der Verbindungen der Formel I. und die Salze der Verbindungen der Formel I„ können mit Vorteil ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere bemerkenswerte dopaminerge bzw. dopamiηergisehe Eigenschaften, so daß sie mit Vorteil bei der Behandlung von neurologischen Syndromen extrapyramidalen Ursprungs eingesetzt werden können.
Bestimmte Verbindungen,und insbesondere das N-Benzyl-3-(3',4·- diacetoxyphenyD-piperidin und das N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3', 4fdihydroxyphenyD-piperidin, und deren Salze besitzen im übrigen interessante hypotensive Eigenschaften.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate der Formel I und ihrer Salze als Arzneimittel.
So kann man die N-substituierten Phenyl-piperidinderivate der Formel I sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel verwenden.
Unter diesen Arzneimitteln seien insbesondere die Arzneimittel genannt bestehend aus den neuen N-substituierten Phenyl-piperidinderivaten der Formel J, worin X die bereits angegebene Bedeutung hat und R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ally-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt, sowie bzw. oder deren Additionssalzen mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.
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— O —
Unter diesen Arzneimitteln seien insbesondere diejenigen der Formel I genannt, worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acetyl- oder Pivaloylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Unter diesen letztgenannten seien insbesondere die folgenden Verbindungen genannt:
Das Hydrobromid von N-Methyl-3-(3·,4'-dihydroxyphenyl)-piperidin, das Oxalat von N-Methyl-3-(3',4'-diacetoxyphenyl)-piperidin, das Hydrobromid von N-Äthyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin, das Hydrobromid von N-Propyl-3-(3·,4'-dihydroxyphenyl)-piperidin, das Oxalat von N-Benzyl-3-(3·,4'-dihydroxyphenyl)-piperidin, das Oxalat von N-Benzyl-3-(3',4·-diacetoxyphenyl)—piperidin,
das Fumarat von N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3·,4·-dihydroxyphenyl)-piperidin,
das Oxalat von N-Propyl-3-(3',4'-diacetoxyphenyl)-piperidin,
das Hydrobromid von N-Isopropyl-3-(3·,4'-dihydroxyphenyl)-piperidin und
das Hydrobromid von N-Allyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin.
Die aus den N-substituierten Phenyl-piperidinderivaten der Formel I und deren Additionssalzen mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehenden bzw. sie enthaltenden- Arzneimittel finden Anwendung beispielsweise bei der Behandlung der Parkinson 'sehen Krankheit, bei der Behandlung der post-encephalitischen Parkinson·sehen Syndrome und der Parkinson'sehen Syndrome arteriosklerotischen Ursprungs oder einer toxischen Ätiologie.
Diejenigen Verbindungen, die hypotensive Eigenschaften aufweisen, können im übrigen bei der Behandlung der Hypertension eingesetzt werden.
Die übliche Dosis, die je nach der verwendeten Verbindung, dem Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim
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Menschen, oral verabreicht, 10 mg bis 1 g pro Tag betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eines der vorstehend genannten Derivate oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- bzw. Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, enthalten.
Die Derivate der Formel I sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet sein, die für die parenterale Verabreichung oder für die Verabreichung über den Verdauungstrakt vorgesehen sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in Form der üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Kapseln, die Granulate, die Suppositorien und die injizierbaren Präparate, die nach den üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können in üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger bzw. Vehikel, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Die Verbindungen der Formel II, worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel V
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mit einem Halogenid der Formel VI
HaI-R
VI
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und R die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II, worin R einen Methylrest darstellt, können ebenfalls durch Kondensation von Formaldehyd mit einer Verbindung der Formel V und unmittelbar anschließende Reduktion durch Natriumcyanoborhydrid in Acetonitril in saurem Milieu hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin R einen Alkylrest mit bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, können ebenfalls dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel V mit einem Acylchlorid der Formel VII
Cl-CO-R·
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel VIII
CO-R1
VII
CH3-Q
VIII
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zu erhalten, worin R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, und man anschließend diese letztere mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert.
Die Verbindungen der Formel II, worin R einen Benzylrest darstellt, können ebenfalls nach einem Verfahren hergestellt werden,· das von derselben Anmelderin in der am selben Tag wie die vorliegende Anmeldung unter dem internen Aktenzeichen 1681 D eingereichten Anmeldung beschrieben wird»
Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Brombenzolderivat der Formel
mit Magnesium in einem wasserfreien Äther umsetzt, um das Magnesiumderivat der Formel
Mg-Br
zu erhalten, dieses letztere mit N-Benzylpiperidon der Formel
umsetzt, um das Derivat der Formel
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- ίο -
zu erhalten, dieses letztere mit Hilfe einer starken Säure de— hydratisiert, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3— oder 3,4-Stellung der Piperidinringes darstellt, und diese letztere mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Palladiumhydroxyd, in einem Alkylacetat, wie Äthylacetat, reduziert, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, worin R einen Benzylrest darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als neue industrielle Verbindungen, die insbesondere für die Herstellung der Derivate der Formel I wertvoll sind, folgende Verbindungen herzustellen:
N-Propionyl-3-(3·,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin, N-Äthyl-3-(3 r,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin, N-Propyl-3-(3 ', 4'-dimethoxyphenyl)-piperidin, N-(ß-Phenyl)-äthyl-3- (3 ·,4 '-dimethoxyphenyl)-piperidin, N-AlIy1-3-(3·,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin und N-Isopropyl-3-(3f,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 N-Methyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Man erhitzt eine Mischung aus 8 g N-Methyl-3-(3·,4'-dimethoxypheriyD-piperidin-hydrochlorid in 40 cm 66%-iger Bromwasserstoff säure 1 Stunde unter Rückfluß, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äthanol in der Hitze erneut auf, kühlt ab und saugt die gebildeten Kristalle ab. Man erhält 2,49 g des gewünschten Produkts. F = 19O°C.
Analyse; C12H182
Berechnet: C 50,01 H 6,30 Br 27,73 N 4,86 % Gefunden: 49,9 6,3 27,4 4,7 %
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Methyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyD-piperidin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
Stufe A: N-Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypiperidin
a) Herstellung der Maqnesiumverbindunq von l-Brom-3,4-dimeth-
oxybenzol
3 Man gibt 8,25 g Magnesium in 40 cm Tetrahydrofuran, fügt einige Tropfen einer Lösung von 75 g l-Brom~3,4-dimethoxy-
benzol in 110 cm Tetrahydrofuran und einen Jodkristall hinzu und erhitzt die Mischung dann leicht und führt den Rest der Lösung des Bromderivats unter Beibehaltung des Rückflusses ein. Man erhitzt weiterhin 1 Stunde am Rückfluß und läßt dann bei 20°C stehen.
b) Kondensation
Man gibt langsam unter Kühlung 20 g N-Benzyl-3-piperidon in
3 3
100 cm Tetrahydrofuran zu 150 cm der vorstehend hergestellten Magnesiumlösung. Man rührt 1 Stunde bei 20 C, dann 2 Stunden bei 5O0C, kühlt ab und gibt langsam 250 cm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzu. Man extrahiert
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mit Äthylacetat und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht diesen Extrakt mit Soda alkalisch und extrahiert anschließend erneut mit Äthylacetat. Man trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert das Rohprodukt über Siliciumdioxydgel unter EIuierung mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (85/10/5) und erhält 27,8.g des gewünschten Produkts.
Stufe B: N-Benzyl-3- (3 ', 4 '-dimethoxyphenyl)-l, 2,5,6- (und 1,4,5,6)-tetrahydropyridin
Man erhitzt eine Mischung aus 2 g N-Benzyl-3-(3',4·-dimethoxy-
3
phenyl)—3-hydroxypiperidin und 20 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß, gießt, auf Eis, macht mit Soda alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 1,76 g des gewünschten Produkts in Form einer Mischung der /\ ' - und ^\ T -Isomeren, die man durch Chromatoc "aphie über Siliciumdioxydgel mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (85/lo/5) trennen kann. Man erhält 0,66 g des ^\3>4- Isomeren und 0,92 g des ^2>3-Isomeren.
Stufe C: 3- (3 ', 4 '-DiLmethoxyphenyl)-piperidin
Man führt 900 mg Aktivkohle mit 10 % Palladium in 36 cm3 Äthanol ein und setzt unter eine Wasserstoffatmosphäre. Man führt anschließend 1,8g der in Stufe B erhaltenen Mischung der Λ * -
a 3 4
und {\ 7 -Isomeren ein und hydriert bis zur Beendigung der Absorption. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 1,1 g des gewünschten Produkts.
Stufe D; N-Methyl-3—(3 *,4'-dimethoxyphenyl)—piperidin-hydro— Chlorid
Man rührt 10 Minuten bei 20°C eine Mischung aus 2,85 g 3-(3',4'~
3 3
Dimethoxyphenyl)-piperidin, 50 cm Acetonitril und 7,15 cm 30%-igen Formaldehyds, gibt 1,33 g Natriumcyanoborhydrid und dann 0,72 ecm Essigsäure hinzu. Man rührt 1 Stunde bei 20 C, verdünnt dann mit 100 cm ln-Soda, extrahiert mit Äthyl-
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acetat, trocknet und verdampft zur Trockne.
3
Man löst den Rückstand in 40 cm ÄthyIcetat, gibt langsam eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Kristallisation hinzu, kühlt dann ab, saugt ab und trocknet das erhaltene Produkt. Man erhält 3,02 g des gewünschten Produkts. F = 211°C.
Beispiel 2 N-Methyl-3-(3',4'-diacetoxyphenyl)-piperidin
Man ,vermischt 7,55 g N-Methyl-3-(3 »,4 '-dihydroxyphenyD-piperidin-hydrobromid 95 cm Essigsäureanhydrid, kühlt auf 15°C ab, gibt 8,6 g Natriumacetat hinzu, rührt 2 Stunden, filtriert ab und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 30 cm Äthanol auf gibt eine Lösung
3
von 3,2 g Oxalsäure in 30 cm Äthanol hinzu und saugt nach der Kristallisation das gebildete Produkt ab. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1,2 g de gewünschten Produkts. F = 171°C.
Analyse: C 18H23NO8
Berechnet: C 56,7 H 6,08 N 3,67 %
Gefunden: 56,4 6,3 3,5 %
Beispiel 3 N-Äthyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß eine Mischung aus 5,9 g N-Äthyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyD-piperidin und 30 cm 66%-iger Bromwasserstoffsäure und verdampft anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um und erhält 5,9 g des gewünschten Produkts. F = 2O7°C.
Analyse: C^3H2-BrNO2
Berechnet: C 51,67 H 6,67 Br 26,44 N 4,63 % . Gefunden: 51,4 6,9 26,7 4,7 %
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Das als Ausgangsverbindung verwendete-N-Äthyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin wird wie folgt hergestellt:
Stufe A: N-Acetyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin
Man rührt 1 Stunde bei 20°C eine Mischung aus 8 g 3-(3»,4'-Di-
3 3
methoxyphenyD-piperidin, 80 cm Benzol und 3,6 cm Essigsäureanhydrid. Man verdünnt anschließend mit 100 cm Wasser und gibt
3
50 cm einer gesättigten wäßrigen Natriurabicarbonatlösung hinzu« Man rührt 1 Stunde, dekantiert ab, re-extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und verdampft die Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (6/3/Ί) und erhält 6,75 g des gewünschten Produkts.
Stufe B: N-Äthyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin
Man führt 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm Tetrahydrofuran ein, gibt anschließend langsam unter Rühren bei 20 C
3 680 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts, gelöst in 10 cm Tetrahydrofuran, hinzu, rührt 1 Stunde, kühlt dann auf etwa 5°C ab und gibt langsam 10 cm Äthylacetat hinzu. Man gießt in Wasser, filtriert ab, dekantiert und re-extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält 600 mg des gewünschten Produkts. F ei 50 C.
Beispiel 4 N-Propyl-3-(3',4t-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Man erhitzt eine Mischung aus 4 g N-Propyl-3-(3·^'-
3
phenyl)-piperidin und 40 cm 66%-iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß, verdampft zur Trockne und kristallisiert dann den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält 4,4 g des gewünschten Produkts. F = 211°C.
Analyse: C14H22BrNO2
Berechnet: C 53,17 H 7,01 Br 25,27 N 4,43 % Gefunden: 53,2 7,0 25,1 4,3 %
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Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Propyl-3-(3»,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin wird wie folgt hergestellt:
Man löst 4 g 3-(3·,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin in 20 cm
Chloroform auf, gibt 2 g Silberoxyd und dann 2 cm Propyljodid hinzu. Man rührt 8 Stunden bei 20 C unter Inertgasatmosphäre,
3
gibt erneut 1 g Silberoxyd und 1 cm Propyljodid hinzu, 'rührt anschließend 15 Stunden, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (θ/3/l) und erhält 3,2 g des gewünschten Produkts.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Propyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)—piperidin kann ebenfalls wie folgt hergestellt werden:
Stufe A; N-Propionyl-3-(3't4t-dimethoxyphenyl)-piperidin
Man führt unter Stickstoff 500 mg 3-(3·,4'-Dimethoxyphenyl)-piperidin in 5 cm Tetrahydrofuran ein, gibt 260 mg Natriumcarbonat hinzu, kühlt mit Hilfe eines Eisbades und gibt trop-
3
fenweise innerhalb 5 Minuten 0,21 cm Propionylchlorid hinzu.
Man läßt wieder auf Raumtemperatur erwärmen und rührt etwa
1 l/2 Stunden.
Man gießt die Mischung auf 10 Volumina Eis/Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 460 mg des Rohprodukts, welches man über Siliciumdioxydgel chromatographiert unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (6/3/1). Man sammelt nach der Kristallisation 270 mg N-Propionyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin
in Form eines amorphen Produkts.
Stufe B: N-Propyl-3-(3 ' ,4 '-dimethoxyphenyD-piperidin
3
Man vermischt 10 cm wasserfreien Tetrahydrofurans und 170 rag Lithiumaluminiumhydrid, gibt anschließend tropfenweise innerhalb etwa 15 Minuten eine Lösung von 622 mg N-Propionyl-3-
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(3 ' ,4'-dimethoxyphenyl)-piperidin in 10 cm wasserfreien Tetrahydrofurans hinzu..
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, kühlt mit Eis und gibt anschließend tropfenweise eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser (5o/5O) hinzu. Man extrahiert mit Äthylacetat? wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Man erhält 543 mg des Rohprodukts, welches man über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (6/3/D chromatographiert. Man isoliert 423 mg N-Propyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin in Form eines schwachgelben Öls·
Beispiel 5 N-Benzyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-oxalat
Man erhitzt eine Mischung aus 5,25 g N-Benzyl-3-(3f,4'-dimeth-
3
oxyphenyl)-piperidin in 53 cm 66%-iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß und destilliert anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, gibt Methylenchlorid hinzu, macht durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch, dekantiert ab, trocknet den Extrakt und verdampft das Lösungsmittel.
3
Man löst den Rückstand in 50 cm Isopropanol, gibt 1 g Oxal-
säure, gelöst in 30 cm Isopropanol, hinzu, erhitzt unter Rückfluß und kühlt dann nach der Kristallisation ab, saugt ab und trocknet die Kristalle. Man erhält 4,9 g des gewünschten Produkts. F = 2O8°C.
Analyse: C19H224
Berechnet: C 69,49 H 6,75 N 4,27 %
Gefunden: 69,4 6,6 4,1 %
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin wird wie folgt erhalten:
609848/0997
f - und /\ *
Man löst 5 g der Mischung der ^ f - und /\ * -Isomeren, erhalten in Stufe B der Herstellung der Ausgangsverbindung des Beispiels 1, in 200 cm Äthylacetat auf, gibt 2,5 g Aktivkohle mit 10 % Palladium hinzu und hydriert bis zur Beendigung der Absorption. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert das erhaltene Produkt über. Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/ Chloroform/Triäthylamin-Mischung (85/lo/5) und erhält 2,7 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 6 N-Benzyl-3~(3' ,4 '-diacetoxyphenyD-piperidin-oxalat
Man vermischt 9,8 g des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts mit 120 cm Essigsäureanhydrid, gibt 9,8 g wasserfreien Natriumacetats hinzu und rührt 3 Stunden bei 20 C. Man filtriert, wäscht den Filter mit Äthanol und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit Wasser und Äthylacetat auf, macht mit Hilfe einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch, dekantiert ab, trocknet den Extrakt und verdampft zur Trockne.
Man löst das Produkt in 50 cm Isopropanol, gibt eine Lösung
3
von 4 g Oxalsäure in 50 cm Isopropanol hinzu und erhitzt am Rückfluß. Nach der Auflösung läßt man wieder auf 20°C abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 13,5 g des gewünsehten Produkts. F = 145°C.
Analyse: C24H27NOg
Berechnet: C 63,01 H 5,95 N 3,06 %
Gefunden: 63,0 6,0 3,0 %
Beispiel 7 - "
N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-fumarat
Man führt 3,3 g N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin in 33 cm 66%-iger Bromwasserstoffsäure ein. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und destilliert dann im Vakuum
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zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in einer Mischung aus Wasser und Methylenchlorid auf und macht durch Zugabe einer gesättigten
Natriumbicarbonatlosung alkalisch.
Man dekantiert die organische Phase ab, extrahiert mit Methyl enchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 2,67 g N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3',4'-dihydroxyph eny1)-pip eridin.
Herstellung des Fumarats
Man löst 1,67 g N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3«,4«-dihydroxyphenyl)-
3
piperidin in etwa 20 cm Methanol auf und gibt anschließend
eine Lösung von 320 mg Fumarsäure in Methanol hinzu.
Man leitet die Kristallisation ein, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Methanol und trocknet im Vakuum. Man isoliert 1,58 g des N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3',4f-dihydroxyphenyl)-piperidinfumarats in Form von beigefarbenen Kristallen vom F = 178 C.
Analyse: C2iH25N04
Berechnet: C 70,96 H 7,09 N 3,91 %
Gefunden: 71,1 7,1 3,9 %
Das N-(ß-Phenyl)-äthy1—3-(3·,4 *-dimethoxyphenyl)-piperidin,
das als Aus gangs verbindung verwendet wurde, wird wie folgt erhalten;
Man führt 1 g 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-piperidin in 5 cm
Chloroform ein, gibt 500 mg Silberoxyd und dann tropfenweise 0, 7 cm Phenäthylbromid hinzu.
Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 250 mg Silberoxyd und erneut 0,35 cm Phenäthylbromid hinzu.
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Man rührt weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann das unlösliche Material ab und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert das erhaltene Rohprodukt über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (δ/3/l) und isoliert 1,045 g N-(ß-Phenyl)-äthyl-3-(3·,4l-dimethoxyphenyl)-piperidin in Form eines amorphen Produkts.
Beispiel 8 N-Propyl-3-(3',4'-diacetoxyphenyD-piperidin-oxalat Stufe A: N-Propyl-3-(3 ' ,4'-diacetoxyphenyD-piperidin
Man suspendiert 3,5 g des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts
3
in 40 cm· Essigsäureanhydridj gibt 3,5 g Natriumacetat hinzu und rührt 3 Stunden bei 20 C. Man filtriert und verdampft zur Trockne, nimmt den Rückstand in einer Wasser/Äthylacetat-Mischung auf, macht durch Zugabe von Natriumbicafbonat alkalisch, dekantiert ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie, verdampft zur Trockne und erhält 3,3 g des gewünschten Produkts.
Stufe B: N-Propyl-3-(3',4'-diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat
Man löst 3,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 20 cm Isopropanol auf, gibt eine Lösung von 1,4 g Oxalsäure in 20 cm Isopropanol hinzu, hält einige Stunden bei 0 C, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Isopropanol und kristallisiert sie aus Isopropanol um. Man erhält 4,2 g des gewünschten Produkts. P β 150°C.
Analyse: C20H yNOg
Berechnet: C 58,67 H 6,65 N 3,42 %
Gefunden: 58,8 6,8 3,3 %
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Beispiel 9 N-Isopropyl-3-(3',4f-dihydroxyphenyD-piperidin-hydrobromid
Man löst 4,8 g N-Isopropyl-3-(3',4f-dimethoxyphenyl)-piperidin
3
in 48 cm 66%-iger Bromwasserstoffsäure und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Man verdampft zur Trockne, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol und dann aus Aceton um und erhält 4,2 g des gewünschten Produkts. F = 182 C.
Analyse: C 4H22BrN02
Berechnet: C 53,17 H 7,01 Br 25,27 N 4,43 % Gefunden: 53,0 7,1 24,9 4,3 %
Das als Ausgansverbindung verwendete N-Isopropyl-3-(3·,4'-dimethoxyphenyU-piperidin wird wie folgt erhalten:
3 Man löst 5 g 3—(3',4·—Dimethoxyphenyl)—piperidin in 25 cm
3 Aceton, gibt 2,5 g Silberoxyd und dann tropfenweise 2,5 cm Isopropyljodid hinzu. Man rührt 24 Stunden bei 20°C, filtriert und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Silidiumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/ Chloroform/Triäthylamin-Mischung (6/3/l) und erhält 4,8 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 10 N-AlIy1-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Man löst 5,55 g N-Allyl-3-(3',4l-dimethoxyphenyl)-piperidin in
3
55 cm 66%-iger Bromwasserstoffsäure auf und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Man verdampft zur Trockne, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol und dann aus Acetonitril um und erhält 3,27 g des gewünschten Produkts. F = 235°C·
Analyse: C^4H20BrNO2
Berechnet: C 53,51 H 6,42 Br 25,43 N 4,46 % Gefunden: 53,1 6,4 25,3 4,3 %
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Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Allyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin wird wie folgt hergestellt:
3 Man löst 5,6 g 3-(3·,4'-Dimethoxyphenyl)-piperidin in 28 cm Aceton, gibt anschließend 2,8 g Silberoxyd und dann tropfen-
3
weise unter leichter Kühlung 2,3 cm Allylbromid hinzu. Man rührt 30 minuten bei 20 C, filtriert und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin-Mischung (6/3/Ί) und erhält 5,55 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 11
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
N-Methyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid...50 mg Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von ....200 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Beispiel 12
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
N-Äthyl-3-(3·,4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid.... 50 mg Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von ....200 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Beispiel 13
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
N-Benzyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyD-piperidin-oxalat ...... 50mg Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von ....200 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
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Pharmakoloqische Untersuchungen
1. Antagonismus gegenüber der Reserpin-Starrheit
Der Antagonismus der Verbindungen gegenüber der Reserpin-Starrheit (I. Jurna, Arch.Pharmak.Exp.Path., 260, 1968, 80-88) wird an der Ratte untersucht.
Der Test besteht darin, daß man mit Elektroden, die an den Muskeln der Vorderloge bzw. -zelle einer der Hinterpfoten des Tieres angebracht sind, das Elektromyogramm (E.M.G.) aufnimmt, welches durch eine Dorsiflexion des Fußes hervorgerufen wird.
Man verabreicht Reserpin intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg und dann 30 Minuten später, wenn die Hypertension des Muskels maximal ist, die zu untersuchende Verbindung auf dem gleichen Wege in einer Dosis von 20 mg/kg oder 10 mg/kg.
Die erhaltenen Elektromygramme vor und nach der Behandlung werden hinsichtlich der Intensität und Dauer verglichen.
Die am Elektromyogramm beobachtete Inhibierung stellt ein Maß dar für den Antagonismus der untersuchten Verbindung gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Starrheit. Sie wird mit einer ansteigenden Anzahl von -Zeichen + ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
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Verbindung en der Beispiele
Antagonismus gegenüber der Reserpin-Starrheit in Abhängigkeit von der Dosis
1 2 3 4 5 6 7 8 9
++ 20 mg/Kg
++ 20 mg/Kg
+ 20 mg/Kg
+ 20 mg/Kg
+++ 20 mg/Kg
+++ 20 mg/Kg
++10 mg/Kg
++ 20 mg/Kg
+ 20 mg/Kg
Die Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 5, 6 und 7 bei einer Dosis von 20 mg/kg sehr wirksam sind.
2. Verhalten nach der einseitigen Läsion des Nigrostriatalbündels
An Tieren, die einer einseitigen Läsion des Nigrostriatal- - bündeis unterzogen wurden, haben die Substanzen mit dopaminerger Aktivität, je nach der Art der Verbindung und der Art der durchgeführten Läsion, ein Rotationsverhalten zur selben Seite oder zur ihr gegenüberliegenden Seite zur Folge.
A. Vorbereitung der Tiere
Die verwendeten Tiere sind männlichen Ratten von etwa 250 g und weibliche Mäuse von etwa 22 g. Man führt die Läsion von der rechten Seite gemäß einer der folgenden Techniken durch:
a) Läsion in Höhe des Striatums an der Ratte. Die Läsion erfolgt mit Hilfe eines anodischen Stroms von 2 mA
. 609848/0997
während 30 Sekunden (N.E. Anden et coll., Acta Pharmacol. Toxicol., 24_. 1966, 263-274).
b) Läsion in Höhe der Substantia nigra an der Ratte. Die Läsion erfolgt mit Hilfe von 6-Hydroxydopamin (Monochlorhydrat) in einer Menge von 20 μg pro 4 μΐ in einem physiologischen Serum, enthaltend 0,2 mg/ml Ascorbinsäure (U. Ungerstedt, Acta Physiol.Scand. 1971 a, Ergänzungsband 36 7, 69-93).
c) Läsion in Höhe des Striatums an der Maus. Die Läsion
( erfolgt mit Hilfe einer hypodermatischen Nadel mit einem Durchmesser von 0,5 mm durch Vakuumsaugen während 5 Sekunden (V.J. Lotti, Life Science, 10, I, 1971, 781-789).
B. Durchführung der Versuche
1) An der Ratte:
Die untersuchten Verbindungen werden intraperitoneal verabreicht. Die behandelten Tiere, durchschnittlich 6, werden einzeln in ein Rotometer eingebracht, das es erlaubt, die Anzahl der Rotationen zu zählen, die jedes Tier in den beiden Richtungen durchführt. Jeder Versuch wird während mindestens 1 l/2 Stunden durchgeführt.
2) An der Maus:
Die untersuchten Verbindungen werden intraperitoneal verabreicht. Die Mäuse werden 1 Stunde unter Beobachtung gehalten. Die Anzahl der Mäuse, die Rotationsbewegungen in Richtung der Läsionsseite zeigen, wird ermittelt.
C. Ergebnisse:
Unter den angewandten Versuchsbedingungen hatten die Verbindungen der Beispiele 3 und 8 ipsilaterale Rotationen ab einer Dosis von 25 mg/kg an den Tieren zur Folge, die eine Läsion des Typs a) erfahren hatten, und kontralaterale Rotationen ab einer Dosis von 25 mg/kg an Tieren zur
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- 25 Folge, die eine Läsion des Typs b) erfahren hatten.
Die Verbindung des Beispiels 7 hatte ipsilaterale Rotationen ab einer Dosis von 10 mg/kg bei Tieren mit einer Läsion des Typs a) und kontralaterale Rotationen ab einer Dosis von 10 mg /kg bei Tieren mit einer Läsion des Typs b) zur Folge.
Die Verbindungen der Beispiele 4, 5 und 6 hatten ipsilaterale Rotationen ab einer Dosis von 25 mg/kg an den Tieren mit einer Läsion des Typs a) und ab einer Do- ; sis von 100 mg/kg an den Tieren mit einer Läsion des Typs c) zur Folge.
Die Verbindungen der Beispiele 4,5,6 und 10 hatten im übrigen kontralaterale Rotationen ab einer Dosis von 25 mg/kg an den Tieren mit einer Läsion des Typs b) zur Folge.
Die erhaltenen Ergebnisse zei'gen, daß die getesteten Verbindungen eine wesentliche dopaminerge Aktivität aufweisen.
3. Bestimmung der hypotensiven Aktivität
Die hypotensive Aktivität wird an männlichen Ratten des Stammes SPRAGUE DAVJLEY S.P.F. von etwa 300 g untersucht, die mit Nembutal (50 mg/kg, intravenös verabreicht) anästhetisiert worden waren.
Die untersuchte Verbindung wird intravenös in die Halsvene verabreicht. Der arterielle Schlagaderdruck wird vor und nach der Verabreichung gemessen.
Man bestimmt die Veränderung des arteriellen Druckes nach der Verabreichung der untersuchten Verbindung im Vergleich zum anfänglichen arteriellen Druck .(die Veränderung wird in % ausgedrückt) sowie die notwendige Zeit, damit der Druck wieder den Anfangswert erreicht.
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Unter den Versuchsbedingungen übt die Verbindung des Beispiels 6 eine Hypotension von 20 bis 30 % während mehr als 1 Stunde bei einer Dosis von 10 mg/kg aus.
Die Verbindung des Beispiels 7 übt während mehr als 1 Stunde bei einer Dosis von 1 mg/kg eine Hypotension von 30 % aus, wobei diese Hypotension noch 5 bis 10 % während 10 Minuten bei einer Dosis von 0,1 mg/kg beträgt.
4. Untersuchung der akuten Toxizität
Man bestimmt die Dosis letalis (DL50) der verschiedenen Verbindungen nach der intraperitonealen Verabreichung an der Maus. Die Mortalitätsauswertung erfolgt 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
( Verbindung des Beispiels
< 1 !
( 2
( .3 ·. j
( 4
( 5 :
( 6 S
( 7 j
( 8 .;■-.
C . 9 S
( 5
( 10 :
( :
: DL50 in mgAg i-P· )
\ 150 )
ί 150 )
5 : 150 . )
ί 15O )
r 150 )
ι 300 )
ί 150 )
250 )
ί 150 )
150 )
)
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Claims (20)

  1. Patentansprü ehe
    l/ N-substituierte Phenyl-piperidinderivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    X-O
    worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen darstellt und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die angegebene Bedeutung hat und R einen Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3· Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom oder einen Acetyl- oder Pivaloylrest darstellt und R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 4. N-Methyl-3—(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid.
  5. ; N-Methyl-3- ( 3 *, 4 ' -diacetoxyphenyl)-piperidiii-oxalat.
  6. 6· N-Äthyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid.
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  7. 7. N-Propyl-3-(3·,4·-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid.
  8. 8. N-Benzyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-oxalat.
  9. 9. N-Benzyl-3-(3',4t-diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat.
  10. 10. N-(ß-Phenyl)-äthyl-3- (3 ', 4 ♦ -dihydroxyphenyl)-piperidi'nfumarat.
  11. 11. N-Propyl-3-(3',4f-diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat.
  12. 12. N-Isopropyl-3-(3',4 '-dihydroxyphenyU-piperidin-hydrobromid.
  13. 13. Ν-Α11γ1-3-(3·,4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Bromwasserstoffsäure auf eine Verbindung der Formel II
    worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, einwirken läßt, um ein Derivat der Formel I.
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    worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, in Form des Hydrobromids zu erhalten, und daß man
    entweder das genannte Derivat der Formel I in Form des Hydrobromid isoliert oder alkalisch macht, um die entsprechende Base herzustellen, und gewünschtenfalls diese letztere in die Salzform überführt,
    oder das genannte Derivat der Formel I. in Form des Salzes mit einem Säureanhydrid der Formel III
    (XO2O (III)
    worin X1 einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit einem Acylhalogenid der Formel IV
    HaI-X1 (IV)
    worin Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt und X· die bereits angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Säure umsetzt, um ein Derivat der Formel Iß
    X'-Q
    X'-O
    worin X1 und R die bereits angegebene Bedeutung haben, in Form des Salzes zu erhalten, und man das genannte Derivat der Formel I_ in Form des Salzes isoliert oder alkalisch macht, um die entsprechende Base herzustellen, und diese letztere gegebenenfalls in die Salzform überführt.
  15. 15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der N-substituierten Phenyl-piperidinderivate der Formel I oder mindestens eines deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
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  16. 16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein N-substituiertes
    Phenyl-piperidinderivat gemäß den Patentansprüchen 2 und
    3 oder mindestens eines deren Additionssalze mit den
    pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
  17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 4 bis 10 enthalten.
  18. 18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 11 bis 13 enthalten.
  19. 19. N-R"-3-(3·,4'-Dimethoxyphenyl)-piperidine, worin R" den
    Propionyl-, Äthyl-, ß-Phenyläthyl- oder Propyl-Rest darstellt.
  20. 20. N-R'''-3-(3·,4'-Dimethoxyphenyl)-piperidine, worin R1"
    den Isopropyl- oder Allyl-Rest darstellt.
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