DE2705416A1 - Neue derivate des m-trifluormethylphenylpiperidins und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des m-trifluormethylphenylpiperidins und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2705416A1
DE2705416A1 DE19772705416 DE2705416A DE2705416A1 DE 2705416 A1 DE2705416 A1 DE 2705416A1 DE 19772705416 DE19772705416 DE 19772705416 DE 2705416 A DE2705416 A DE 2705416A DE 2705416 A1 DE2705416 A1 DE 2705416A1
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    • C07F3/02—Magnesium compounds

Description

und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des m-Trifluormethylphenylpiperidins der Formel I
CF3
worin R ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
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AO
In der Formel I und im folgenden kann der Ausdruck "linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentyl-Rest bedeuten. Der Ausdruck "Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen" kann beispielsweise einen Allylrest bezeichnen. Der Ausdruck "Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen kann beispielsweise einen Propargylrest bezeichnen. Der Ausdruck "Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff c:tomen im Alkylteil" kann beispielsweise einen Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenyl-2-propyl-Rest bezeichnen.
Die Additionssalze mit Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Un1 er den Produkten der Formel I kann man insbesondere diejenigen nennen, bei denen R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder Phenäthy1—Rest bedeutet. Man kann gleichfalls deren Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren nennen.
Unter diesen Produkten sind besonders die Derivate interessant, die der vorstehenden Formel I entsprechen, worin R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Benzyl-Rest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren.
Unter diesen letzteren kann man insbesondere das 3-(ra—Trifluormethylphenyl )-piperidin, das N-Hethyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin, das N-Isopropyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin, das H-Propyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin, das N-Phenylmethyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin und deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten entsprechend der vorstehenden allgemeinen Formel I sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Brombenzol-Derivat der Formel II
II
mit Magnesium in einem Medium aus wasserfreiem Xther umsetzt, um das Magnesium-Derivat der Formel III
Mg-Br
III
zu ex-halten, welches man mit N-Benzylpiperidon der Formel IV
IV
umsetzt, um ein Derivat der Formel V
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zu erhalten, dieses Derivat der Formel V acetyliert, um ein
Acetat der Formel VI
VI
zu erhalten, durch Zugabe von Salzsäure ansäuert, um das Hydrochlorid des Acetats der Formel VI zu bilden, und dieses letztere Hydrochlorid einer hydrierondon Spaltung unterzieht, um ein Hydrochlcrid des Produkts der Formel I.
(I mit R a H)
zu erhalten, und daß man
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entweder dieses Produkt isoliert oder alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und gewünschtenfalls diese letztere in ein Salz überführt
oder das Produkt der Formel I. in Form der Base mit einem
Halogenid der Formel VII
HaI-R1 VII
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R· einen linearen oder verzweigten Alkylrect mit 1 bis 5 Kohlenstoff; tomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel I-,
1E
(I mit R, das von H verschieden ist)
worin Rf die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, danach dieses letztere isoliert und gewürjschtenfalls in das Salz überführt.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Umsetzung des Derivats der Formel. II mit Magnesium in einem Medium von wasserfreiem Äther, wie Terahydrofuran oder Xthyläther, durchführt,
b) die Umsetzung des Magnesium-Derivats der Formel II mit N-Benzylpiperidori der Formel IV in einem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, durchführt,
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c) die Acetylierung des Derivats der Formel V in der Wärme durch Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure durchführt,
d) die hydrierende Spaltung des Hydrochlorids des Acetats der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, in einem Alkanol-Mcdium mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol oder Äthanol, durchführt und
e) die Umsetzung des Produkts der Formel I. mit einem Halogenid der Formel VII in einem Medium eines organischen Lösung smi.tels, wie Aceton, in Gegenwart von Silberoxyd oder Natriumcarbonat, durchführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der durch die Formel I definierten Derivate, für die Herstellung des Produkts der Formel I. sowie von dessen Salzen, die darin besteht, dciß man zunächst gemäß dem vorstehend angegebenen Verfahren ein Produkt der Formel V herstellt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man das genannte Produkt der Formel V dehydratisiert, um ein Produkt der Formel VIII
VIII
zu erhalten, welchletzteres man hydriert, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
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Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist die Variante des vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahrens dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Dehydratisierung des Produkts der Formel V mit einem energischen Dehydratisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure, Phosphorsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, in einem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Xylol, und unter Rückfluß des Gemischs durchführt und
b) die Hydrierung des Produkts der Formel VIII mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, beispielsweise in Essigsäure durchführt.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der Produkte der Formel I, worin R einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowio von deren Salzen, das darin besteht, daß man zunächst genviß einem der vorstehend beschriebenen Verfahren das Produkt der Formel I herstellt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man mit die.s-m Produkt der Formel I.
- entweder ein Anhydrid der Formel
X-O-CO-CH3
worin X einen Forraylrest bedeutet, zur Erzielung eines Produkts der Formel IX
IX
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Säureanhydrid der Formel
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-jr- 27054 ΐί 4$
worin Y einen Acylrest rait 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet ,
oder ein Säurechlorid der Formel
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt» zur erzielung eines Produkts der Pormol XX, worin X die Bedeutung von Y besitzt».
umsetzt und anschließend das Produkt dor Formel IX reduziert, um ein Produkt der Formel Z zu erhalten, worin R einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet* unci daß man dieses letztere isoliert und gewünr.chtenfälls in ein Salz überführt.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist die Variante des vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahrens dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Umsetzung des Produkts der Formel I. mit dem Anhydrid der Formel
mit dem Satireanhydrid der Formel
oder mit dem SSurechlorid der Formel
einem Medium eines organischen Lösungsmittels^ wie Bern» durchführt
b) die Reduktion des Produkts der Formel ZX mit Aluminluralithiurahydrid in einem Itedium eines organischen wie Tetrahydro furan r durchführt·^
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Die Derivate.der Formel 1 besitzen einen basischen Charakter· Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure oder organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt. '*"< · ' ^ ■
Die erfindungsger.iäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten anti-depressiven, anti-Parkinson*sehen und anorexigenen Eigenschaften ausgestattet^.. . .
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate des in-Trifluormethylphenylpiperidins gemäß der in Formel I gegebenen Definition sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere auf die Arzneimittel zurück, die aus den neuen Derivaten des m-Trifluormethylphenylpiperidins der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder Phenäthyl-Rest bedeutet, sowie aus deren Addition's salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen'. ·
Unter diesen greift man insbesondere auf diejenigen der Formel I zurück, worin R ein Wasserstoffätom, einen Mefeftyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Benzylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter diesen letzteren Arzneimitteln sind insbesondere die Produkte mit den folgenden' Bezeichnungen erwähnenswert:
3-(m-Trifluörmethyl phenyl)-piperidin,
N-Methyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin,
N-Isopropyl-3-(m-trif luormethylphenyli-piperifji»-^. , N-Propyl-3-(m-trif luormethylphenyD-piperi din, ' N-Phenylmethyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin,
sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren .
Diese Arzneimittel finden beispielsweise bei der Behandlung von Depressionen, von Melancholie, von manisch—depressiven Psychosen, von reakfcior\ellen und Erschöpfungs-Depressionen, von neurotischen Depressionen, der Parkinson'sehen Krankheit u d der Fettleibigkeit Anwendung.
Die gewöhnliche Dosis variiert gemäß dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der jeweiligen Erkrankung und kann beispielsweise 10 mg bis 300 mg je Tag bei der oralen Verabreichung beim Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische ZuDämmensetzun~ gen, die zumindest ein Produkt der Formel I oder eines seiner Addition l s al ze mit pharmazeutisch annehmbaren Satiren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die Derivate der Formel I und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder die parenterale Verabreichung bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest'oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache' oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoff(e) können in Excipienten eingebracht werden, <lie üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßriga Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder
und Konservierungsmittel.
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4ί
Die Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte, die vor allem für die. Herstellung der Derivate der Formel X verwendbar sind ν
Prodititte der
worin A ein η Hydroxyrest öder &inm Aeeteaq^rest fcedeutet B ein Wasser&toff atom darstellt oder A tmd B zusammen eine Kohlenstoff-Kbblensto^ff-DoppeiMndung bilden, und
Produkt der Fojrmot %X
Die folgenden Beispiele erlSutern difc Erfindung, ohne si· eu beschränken.
Beispiel 1
3-(m-Trifluormethylphenyl)-niperidin-hydrQchlorid
Stufe A; N-Denzyl-3--hydroxy-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin
a) Hsrstellun2_von_3-Bromtrifluorraethylbenzolraagnesium
Man bringt 11 g Magnesium in 15 cm Äther in Suspension^ fügt einen Jodkristall zu und dann während 1 3/4 Stunde eine Lösung von 100 g 3-Bromtrifluormethylbenzol in 300 ein Äther.
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur.
b) Kondensation
Man fügt zu der vorstehend hergestellten und auf +5°C abgekühlten Magnesiumlösung v/ährend ca. einer Stunde eine Lösung von 70 g N-Benzyl-3-piperidon in 300 cm Äther zu.
Man rührt 15 Minuten in einem Eisbad und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Man hydrolysiert, indem man das Reaktionsgemisch langsam über 800 an Eiswasser gießt.
Man rührt, filtriert und extrahiert die organische Phase viermal mit 400 cm 2n-Salzsäure und einmal mit Salzwasser.
Man kühlt die saure Lösung in einem Eisbad ab und macht alkalisch, indem man Triäthylamin zufügt. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man erhSlt 100 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, indem man mit einem Gemisch von Cyclohexan/Chloroform/Träthylamin (85/10/5) eluierfc.
; 7QS83270973
Nach dem Eindampfen des Elulerungsmittels erhält man 72 g N-Benzyl-S-hydroxy-ß-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin in Form eines orangefarbenen Harzes.
UV-Spektrum (Äthanol) . bei 253 nm -Ϊ L -21 £ » 800
Infl, bei 259 nm cm = 24 I . 870
Max. bei 263 nm cm - 26 £ - 700
Max. bei 270 nm des cm β 21 N-Benzyl-3-(m-trif luormethYlphenvl)-
Max. Stufe B: Hydrochlorid pigeridin-3-ol-acetats
Man bringt 37 g H-Benzyl~3-hydroxy-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin in 220 cm Essigsäureanhydrid ein, fügt 0,3 cm konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmt während einer Stunde auf 110°C. Nach dem Abkühlen gießt man über Eiswasser und rührt während 15 Minuten. Man macht durch Zugabe einer Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat·
Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Eindampfen zur Trockne erhält man 39 g N-Benzy1-3-(m-trifluorraethylphenyl)-piperidin-3-ol-acetat in Form eines Harzes.
Herstellung des Hydrochloride
Man löst 39 g N-Benzyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin-3-ol-acetat in 600 cm Äthylacetat und fügt unter ständigem
■ 3 ■'■'''
Kühlen der Lösung mit einem Eisbad 100 cm mit Salzsäure gesättigtes Äthanol zu.
Man destilliert im Vakuum, fügt zu dem erhaltenen Harz 200 cm
Äthylacetat und anschließend 200 cm Äther zu.
Man läßt kristalliceren, filtriert, spült mit Äther*und trock-
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net. Man erhält 36 g Hydrochlorid des N--r.enzyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin-3-ol-acetats in Form von farblosen Kristallen (F = 206 bis 2O7°C).
Stufe C: 3-(m-TrifluormethylghenyD-pigeridin-hydrcchlorid
Man bringt 36 g Hydrochlorid des N-Benzyl-3-(m-trifluormethy1-phenyl)-piperidin-3-ol-acetats in 700 era" Äthanol ein, fügt anschließend 40 g Palladium mit einein Gehalt von 10 % auf Kohle zu. Man absorbiert den Wasserstoff bis zur Sättigung und filtriert. Man dampft im Va?.:uran ein, wä.c cht die erhaltenen Kristalle mit Äther und trocknet.
Man erhält 21 g 3-(m-TrifluormethylphenyD-pipcridin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom F « 200 C.
Beispiel 2
3-(m-Trifluorniethylpheny 1 )-pi peridin-hyd.? chjLorld
Stufe A: N~Benzyl-3-^rn-trifluorniatbylgheivyl2-l'. 2,5,6-tetrah^drojoyridin
Man löst 20 g N-Bensyl~3-hydroxy-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin (erhalten in Stufe A von Beispiels 1) in 200 cm Xylol. Man fügt 20 g Phosphor säur eanhydr id zu und bringt während 1 l/4 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man
über 200 cm Eiswasser und neutralisiert durch langsame Zugabe von Triäthylamin.
Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid und wäscht mit Salzwasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und ö Eindampfen zur Trockne erhält man 22 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciuradioxyd unter Eluierung mit einem Gemisch von Cyclohexan, Chloroform und Triäthylamin O0/5/5) reinigt.
Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man 11 g N-Benzyl-3-(m-triiluormethylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin.
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UV-Spf)ctrura (Äthanol) ■» cm - 280 ε « •
Max. bei 246 run -ϊ cm « 38 ε- 8900
Max. bei 317 nm etby] Lphe ,nyD-pige; 1200
Stufe B: 3-(m-Trifluorm id dessen
Hy_drochlorid
Man bringt 3,5g Palladium mit einem Gehalt von 10 % auf Kohle in 15 cm Essigsäure in Suspension· Man fügt eine Lösung von 2,95 g N-Benr.y 1-3-(m-trifluormethylphenyl)-l,2,3,5,6-tetrahydropyridin in 15 cm Essigsäure zu.
Man läßt Wasserstoff bis zur Sättigung entsprechend 600 cm absorbieren. Man entfernt das Palladium durch Filtration und dampft ita Vakuum ein. Man erhält 3 g Rohprodukt, dc^s- man in 50 cm Wasser löst. Man neutralisiert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid« Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser und trocknet über Magnesiumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,8 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-piperidin in Form eines gelben Öls.
Herstellung des Hydrochloride
Man löst 1,8 g 3-fm-Trifluormethylphenyl^-piperidin in 10 cm Äthylacetat und fügt 25 cm einer SalzsäurelSsung in Allylacetat zu. Man läßt kristallisieren. Nach dem Filtrieren spült man mit Äthyl acetat und trocknet im Vakuum· Kan erhält 1,65 g Hydrochlorid, das man durch ^kristallisation aus Acetonitril reinigt.
Man erhält 1,45 g 3- (m-TrifluormethylphenyD-piperidin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle (das erhaltene Produkt ist identisch mit demjenigen von-Beispiel IK
Analyse: C^H^F^N-HCl » 264,714
Berechnet: C 54,24 H 5,69 Cl 13,34 F 21,45 K 5,27 % Gefunden* 54,2r 5»? 13>> 24*4
Beispiel 3 N-Met-hyl-3-(rp--trifluormethylphenyl )-piper:ldin-hydrochlorid
Stufe A: 3-(m-
Man löst 9,8 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-piperidin (herge-
3 stellt wie in Beispiel 2 angegeben) in 100 cm wasserfreiem Benzol und fügt 3,8 g Formylessigsäureanhydrid zu.
Man ruh: t 15 Minuten bei Raumtemperatur und gießt das Reak-
3
tionsgemisch über 100 cm einer liatriumbicarbonat lösung.
Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man erhält 10 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-l~piperidin-carboxaldehyd in Form eines farblosen Harzes, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.
Stufe B: N-Methyl~3-(m-
Man bringt in 100 cm Tetrahydrofuran in kleinen Anteilen 2 g Aluminiumlithiumhydrid ein. Man kühlt auf ca. 7 C ab und fügt während ca. 20 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Tempera tur zwischen +5 und +100C eine Lösung von 10 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperidin-carboxaldehyd in 60 cm Tetrahydrofuran zu·
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt auf Eis und rührt noch 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Man filtriert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser und trocknet über Magnesiumsulfat ·
Nach Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum erhält man 9,1 g N-Methyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin in Form eines Harzes.
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Herstellung des Hydrochl.prj.ds
Man löst 9,1 g N-Methyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin in 200 cm Äthylacei
tes Äthylacetat zu·
in 200 cm Äthylacetat und fügt 40 cm mit Salzsäure gesättig-
Man konzentriert und läßt im Kühlschrank auskristallisieren. Man filtriert, spült mit Äthylacetat und anschließend mit Äther. Man erhält 6,2 g unreines Hydrochlorid (F · 185°C).
Man löst 5,8 g dieses Hydrochlorids in 20 cm Methanol, konzentriert auf die Hälfte des Volumens ein und ersetz·!; den Methyla.1 kohol nach Maßgabe seiner Abdcstillation durch Äthylacetat. Man läßt auskristallisieren, filtriert und spült mit Äther. Man erhält schließlich 5,5 g N-Methyl-3-(m-trifluormethylphenyl )-piperidin-hydr ο Chlorid in Form farbloser Kristalle (F = 188°C).
Analyse: C13H16P3N-HCl = 279,741
Berechnet: C 55,82 H 6,13 N 5,01 Cl 12,67 F 20,38 % Gefunden: 55,7 6,2 4,9 12,6 20,4 %
Beispiel 4
N-Isopropy.T -3- (m-trif luormethylphenyl )-piporidin-hydrochlorid
Man löst 9,1 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-piperidin (hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben) in 45 on Aceton und fügt anschließend in zv/ei Anteilen unter Rühren 4,5 g Silberoxyd (3,4 g zu Beginn der Reaktion und dann 1,1 g nach 6 1/2 Stunden Rühren) und 4,9 an Isopropyljodid hinzu.
Man rührt 24 Stunden, filtriert, sammelt das Filtrat und verdampft das Aceton. Man erhält 10,4 g N-Isopropyl-3-(rn-trifluormethylphenyl)-piperidin.
Hev stellung des Hydrochlorids
Man löst 10,4 g N-Isopropyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin in 150 cm Äther und erniedrigt die Temperatur der Lösung auf ca. +50C.
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Unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von ca. +10 C fügt man 20 cm mit trockener Salzsäure gesättigtes Äthylacetat zu. Man rührt in einem Eisbad und fügt 50 cm Äther zu. Nach Filtrieren und Trocknen im Vakuum erhält man 10,2 g Hydrochlorid, das man durch Umkristaliisation aus Acetonitril reinigt. Man erhält 7,45 g N-Isopropyl-3-(m-trifluormcthylphenyl )-piperidin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle
(F = 213°C) • HCl 9 307, 803 5 F 18, 5 N 4 ,55
Analyse: C1 5H20F3N- H 6, 9 Cl 11, 8 18, 1 4 ,4
Berechnet: C 50,5 11,
Gefunden: 58,4
Beispiel 5
N-Proryl-3-( m-trifluornT?thylpheny.l)-piperidin--oxalat
(A) 3-(m-Trifluormethyphor^'TI.)-piper.' din
Man löst 5 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 1 angegeben) in Wasser, kühlt durch ein Eisbad ab, macht durch Zugabe von Natronlauge ?jlkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 4,6 g 3-(m-TrifluorrncLhylphenyl)-piperidin.
(B) Kondensation
Man bringt 4,6 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-piperidin in 25 cm Aceton ein, rührt bis zur Auflösung und fügt dünn 2,5 g Silberoxyd zu. Man kühlt mit Hilfe eines Eiswasser-
3 bades und bringt tropfenweise während ca. 5 Minuten 2,5 cm Propyljodid ein.
Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt während 16 Stunden, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel und eluiert mit dem Gemisch Cyclohex^n/Chloroform/Triäthylamin (85/l0/5). Nach der Destillation zur Trockne im Vakuum
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erhält man 4,3 g N-Propy1-3-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin.
(C) N-Propyl-3-(n. i-.ri f luormethylphenyl)-DJperidin-oxalat
Man löst 4,2g N-Propy1-3-(m-trifluormethylphenyl)-pi-
peridin in 21 can Ieopropanol und fügt dann 1,2 g Oxalsäure zu.
Man erwärmt gelinde bis zur völligen Auflösung und leitet dann die Kristallisation ein. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Isopropenol und trocknet im Vakuum. Nach einer erneuten Umkristallisstion aus Isopropanol erhält man 5,20 g N--Propyl-3-(m-trifluorraethylphenyl)-piperidin-OXt in Form farbloser Kristalle vom F « 172 bis 173°C.
Analyse: C 17I1 22F3NO4 Ä 36l>374
Berechnet: C 56,50 H 6,14 F 15,77 N 3,88 %
Gefunden: 56,8 6,2 15,7 3,8%
Beispiel 6
N-Ph cnylmetliyl-3--(tn-trif luormethylphenyl )-piperidin»-hydrochlorid
Man bringt 4,6 g 3-(m-Trifluormethylphenyl)-piperidin (hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 5 angegeben) in 22 cm Aceton ein und fügt dann 2,2 g Silberoxyd zu.
Man kühlt durch ein Eiswasserbad und bringt tropfenweise wäh rend 10 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 10°C 2,55 cm ( 4T 3,6 g) BensyUoromid ein.
Man rührt 1 Stunde bei O0C, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 7 g Rohprodukt, das man darch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt, und eluiert mit dem Gemisch Cyclohexan/chloroform/Triäthylamin (85/l0/5)
Nach der Destillation des Eluierungsmittels im Vakuum zur Trockne erhält man 4,99 g N-Phenylraethyl-3-(e-tri£luormethyl
709833/097·
phenyl)-piperidin.
Herste]lung des Hydrochlorids
Man löst das vorstehend erhaltene N-Phenylmethyl-3-(m-tri-
f luormethylphenyl )-piper.idin in 50 cm Athylacetat und fügt eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu, bis der pH .sauer ist.
Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Äthyl icetat und trocknet :: in Vakuum. Man erhält 4,98 g des Hydrochlorids, das man aus Isoproj-anol umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man schließlich 4,66 g N-Phenylmethyl-3~(M-trifluormethylphenyl)· piperidin in Form farbloser Kristalle vom F = 245°C.
ί£·*λΧΒ£1\. ci9H2lC1F3N = 355J843
Berechnet: C CA,13 H 5,95 Cl 9S96 F 16,02 N 3,93 %
Gefunden: 64,2 6,0 10,1 16,1 3,9 %
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
N-Methyü -3- (m-trif luormethylplienyl )-piperidin-
hydro chlorid 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette iti:* t einem Endgewicht von ...·.·..··.····.·.·· 150 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesium stearat)
Beispiel 8
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
N-Isopropyl-3-(rn-trif luormethylphenyl )-piperidin-
hydro chlorid · 25 rag
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von .................... 150 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
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-in- 2705A16
ii
Beispiel 9
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
N-Propyl-3-(m-trifluortaethylphc?nyl)-piperidin-
oxalat 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von ....·...·...···.··.. 150 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiurastearat)
Beispiel 10
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
N-Phenylmethyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-plperidinhydrochlorid ..................... 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von ·.···.··· 150 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstp urat)
Ph ar; -.ϊφ logische Unter .vuchu net
rc'.t_DGXamphntamin hervorcprwfenen
Die Versuche wurden an Gruppen von 5 männlichen Ratten von 150 bis 100 g durchgeführt. Jedes Tier wurde einzeln in einen mit einem Gitter versehenen Käfig (29 x 25 Ά 17 cm), der eirige Holzstückchen bzw.-Späne enthielt, gebracht.
Es wurde auf intraperitonealem Weg l/2 Stunde nach intraperitonealor Verabreichung des zu untersuchenden Produkts eine Dosis von 3 mg/kg Dexamphetaminsulfat injiziert. Man beobachtete das Verhalten der Tiere während 5 Stunden alle halbe Stunde nach der von Halliwell et coll. (Brit.J.Pharmacol. 1964, £3., 330-350) vorgesehenen Zähl- bzw. Beurteilung swei se.
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Das Tier ist eingeschlafen (O), es ist wach, jedoch unbeweglich (1), es bewegt sich bzw. dreht sich im Käfig (2), es schnüffelt an dem Verschluß (3), es beleckt die Wände (4), es berührt die Späne oder die Gitterstäbe des Käfigs mit den Zähnen (5), es nagt an den Spänen oder den Gitterstäben des Käfigs (6).
Man bestimmt die Summe der Punkte je Gruppe, die zu verschiedenen Abständen nach der Verabreichung des zu untersuchenden Frodukts ermittelt wurden.
Die Potenzierung der Stereotypien, bestimmt für den Höhepunkt der Wirkung, drückt sich durch eine zunehmende Anzahl der Plus-Zeichen für eine gegebene Dosin aus.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Prod -jk te
der
Bei spielt		 Poten
gerufen		 '•'.ierung der Stereotypien
durch lJc.'ii:r,iphfjLainin., für
ausgedrückt in κκτ/kg		 2 2 , hervor
eine Do ü:
3 -» + 5
4 + IH- o,
5 +++ 20
6 -H-
Diese Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Produkte der Beispiele 4 und 5 eine sehr starke Potenziorung der Wirkung im Hinblick auf die durch Dexamphetamin hervorgerufenen Stereotypien besitzen.
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2) Antaqor·:* snrns der durch Prochlorpemnzin hervorgerufenen Katalepsie
Die Versuche werden an Gruppen von 5 jungen Hatten mit einem Gewicht von ca. loO g durchgeführt.
Dar» verwertete, die Katalepsie hervorrufende Mittel ist ProchlorpcüTiazin in einer Dosis von 15 mg/kg bei der intraperitonealon Verabreichung. Das zu untersuchende Produkt wird gleichzeitig auf die gleiche Weise verabreicht.
Die Intensität der Katalepsie wird nach dem Test der Kreuzung der homolateralen Pfoten jede Stunde während 7 Stunden ermittelt (Boissier und Simon, Therapie, 1963, 18, 1257).
Die angewendete Beurteilung ist die folgende: das Tier verweigert eine Kreuzung der Vorderpfoten mit den homolateralen Hinterpfoten (0), es entspricht der gewünschten Kreusuncj lediglich auf einer Seite (0,5), es ist bereit eine Kreuzung au?: beiden Seiten vorzunehmen (1).
Man ermittelt die Summe der Punkte je'Gruppe, die zu verschiedenen Zeitabständen nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts erhalten wurden.
Der Antagonismus gegenüber der durch Prochlorpemazin hervorgerufenen Katalepsie, ermittelt für den Höhepunkt der Wirkung, drückt sich durch eine zunehmende Anzahl an Plus-Zeichen bei einer gegebenen Dosis aus.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
709833/0971
Produkte
der
Beispiele		 Antagonismus gegenüber der durch Pro—
chlorpemazin hervorgerufenen Katalepsie
. für eine Dosis ausgedrückt in rag/kg
1-2
3
4		 ++ 20
+ 2O
+++ 50
Diese Resultate zeigen insbesondere, daß die Produkte der Beispiele 1, 2 und 4 einen beträchtlichen Antagonismus im Hinblick auf die kataleptigene Aktivität des Prochlorpemazins ausüben.
3) Antagonismus gegenüber der reserplnisehen Rigidität
Man untersucht den Antagonismus der Verbindungen gegenüber der reseipinisehen Rigidität (I. Jurna, Arch.Pharrrtak.Exp. Path. 1968, 2GO, 80-88} bei der Ratte.
Der Test besteht darin, mit Hilfe von Elektroden, die auf die Muskeln- des vorderen Bereichs eine der Hinterpfoten
des Tieres^ aufgebracht worden waren, ein Elekbromyogramm (E.M.G.) aufzunehmen, das durch eine Dorsalflexion
eines Schlags der Pfote hervorgerufen wurde.
Man verabreicht eine Dosis von 10 mg/kg Reserpin auf intravenösem Weg-,und- anschließend l/2 Stunde danach, wenn die Hypertonizität des Muskels maximal ist, wird das zu unterste— chende Produkt auf di& gleiche Weise in einer Dosis von
10 mg/kg oder in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht·
Die vor und nach der Behandlung erhaltenen elektromyographischen Werte werden hinsichtlich ihrer Intensität und
Dauer verglichen.
Die auf Grund des E1 ekt romyo gr amins beobachtete Inhibition" ist ein Maß für den Antagonismus, der durch das zu unter-
709833/0979
suchende Produkt gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Rigidität ausgeübt wird." Sie wird veranschaulicht durch eine zunehmende Anzahl an Plus-Zeichen bei einer gegebenen Dosis, aus gedruckt in mg/kg.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Produkte
der
Beispiele		 Antagonismus gegenüber der durch Reserpin
hervorgerufenen Rigidität für eine Dosis
ausgedrückt in mg/kg
1-2
3
4		 ++ 20
++ 20
++ 10
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß das Produht des Beispiels 4 eine sehr bedeutende Aktivität besitzt·
4) Α; ore.xigene Aktivität bei der Maus
Die anorexigene Aktivität wird bei der Maus untersuclit. Die Tiere erhalten das zu untersuchende Produkt auf intra— peritoneal ein Wege 30 Minuten vor Deginn des Versuchs,,.
Die im Verlauf der folgenden 24 Stunden absorbierte Nahruhgstnittelmenge wird aufgezeichnet und mit der im Verlauf des gleichen Zeitraums von Tieren, die das zu untersuchende Produkt nicht erhalten, absorbierten Nahrungsmittelmenge verglichen.
Die anorexigene Aktivität wird durch eine zunehmende Anzahl an Plus-Zeichen für eine gegebene Dosis, ausgedrückt in mg/kg, ausgedrückt.
Unter den Untersuchungsbedingungen kann die anorexigene Aktivität der Produkte der Beispiele 1 und 4 durch ein Plus-
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Zeichen und diejenige des Produkts von Beispiel 5 durch zwei Plus-Zeichen bei einer Dosis von 20 mg/kg dargestellt werden.
5) Anorexlqene Aktivität beim Hund
Die anorexigene Aktivität wird beim Hund gemäß der Methode von Adaras und Greene (J.Pharm.Sci. 1964, 5J^, 1405) untersucht.
Am Tag der Untersuchung einer für anorexigen gehaltenen Substanz wird die individuelle tägliche Nahrungsraittelmenge der Tiere in im wesentlichen gleiche Kügelchen bzw. Kugeln (10 bis 20 g) aufgeteilt, die i'inen alle 10 Minuten während 7 Stunden angeboten werden. Im Korraalfall nehmen die Tiere regelmäßig die Kugeln an, die ihnen nach und nach angeboten werden. Die Verweigerung zeigt die eine Anorexie hervorrufende Wirkung der untersuchten Verbindung, deren Verabreichung bei der ersten Kugel stattfand.
Die anorexigene Aktivität wird durch eine zunehmende Ansah! an Plus-Zeichen für eine gegebene Dosis, ausgedrückt in mg/kg, veranschaulicht.
Unter den Versuchsbedingungem kann die anorexigeno Aktivität des Produkts von Beispiel 1 durch ein Plus-Zeichen bei einer Dosis von 20 mg/kg veranschaulicht v/erden, diejenige des Produkts von Beispiel 4 durch ein Plus-Zeichen bei einer Dosis von 25 mg/kg und diejenige des Produkts von Beispiel durch zwei Plus-Zeichen bei einer Dosis von 15 mg/kg.
6) Untersuchung der akuten Toxizatat
Man bestimmt die zu 50 % letalen Dosen (DL5 ) der Produkte nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg an der Maus.
Die Mortalität wird 48 Stunden nach der Verabreichung der Produkte ermittelt.
Die zu 50 % letale Dosis (DL^n) des in den Beispielen 1 - 2:
ου
beschriebenen Produkts beträgt ca* 150 mg/kg.
Die zu 50 %. letalen Dosen der in den- Beispielen 3 und 4 beschriebenen Produkte betragen ca. 100 mg/kg.
Die zu 50 % letale Dosis (DL5-) des in Beispiel S beschriebenen Produkts beträgt ca. 160 mg/kg.
Die zu 50 % letale Dosis des in Beispiel 6 beschriebenen Produkts beträgt ca· 150 mg/kg.
■/
/ ■
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Claims (1)

  1. Patentanspruch e
    !!!-'xrifluormethylpht-nylpipcridin-Derj val:e d^r Formel I
    (I)
    worin R ein Wasser.rvLof fa ton v einen linearen odciir γ·. .aweigten Alky!rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eines:· Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstcvf a to hi on, einen Alkinyl re st mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen cd&r einen Phonylalkylrect mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen im Alkyl teil be.:1&utot,
    sov;ie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
    2. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in deren Formel I R ein Wasscrstoffatom, einen Me^ thyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder Phenäthyl-Rest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
    3. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in deren Formel I R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ißopropylre:;t bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
    4. 3-(m-TrifluormethylphonyD-pipeiridin und dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
    5. N-Möthyl-3-(m-tr5.fluormethylphenyl)-piperidin und dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuron.
    709833/0979
    ORIGINAL INSPECTED
    G. N-lr.>:.;-)ropyl-'3- (m-trif luormethylp'ienyl )-piperidin und des. on Addj a,.01,:;.·.τ;] ze mit Mineral-· oder organischen Säuren.
    7. Hydroehlorid eines Produkts, ausgezahlt au? der Gruppe dargc:- '1It durch:
    3-(m-T. :■.£'!. uor mo thy !phenyl)-pi per !din,
    N-Methyl- .'--(m-tri 'lucirrv, Lhylphc.nyl )-piperidin und
    N-Isopropyl-S-Cm- trif luormethyl·. \enyl )-v>ipc.v.i din.
    0. M-Pri py]-3-(r.,-trifluoxiLieUjylphei'v'1 )-piperidin oxalat.
    9. M- Ph enyliaothyl- 3- (m- tr if 1 uoruiethylnl u;i iyl )-pij_;cridin-hydro chlorid.
    10. Verf ihn. λ zur Her.-tel] uug der chir α die Forrüol I goiuä·-. Anspruch 1 definierten Derivate? so.-ic von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein zol-Derivat der Formel II
    mit Magnesium in einem Medium einer v/asserfreien Ätheri umsetzt, um das Magnesium-Derivat der Formel III
    Mg-Br
    zu erhalten, dieses letztere mit N-Benzylpiperidon der Formel IV
    (IV)
    umsetzt, um ein Derivat der Formel V
    (V)
    zu erhalten, dieses Derivat der Formel V acetyliert, um ein Acetat der Formel VI
    (VI)
    zu erhalten, durch Zugabe von Salzsäure ansäuert, um das Hydrochlorid des Acetats der Formel VI zu erhalten, und dieses letztere Hydrochlorid einer hydrierenden Spaltung unterzieht, um ein Hydrochloric des Produkts der Formel
    TO 3833/0979
    (I mit R « H)
    zu erhalten, und daß im cm
    - entweder die. os Produkt isolic "t oder alkalisch mac'">t, um die ent r-pirichende Base zu erhalten, und gewimschtenfalls oior-c letztere in ein Salz überführt
    - oder das Produkt de;· Forme]. I. in Form der Base mit einem
    Halogenid der Formel VII
    HaI-R'
    (VII)
    worin Hai ein Chlor-, Dro.Ti- od.er Jodato:, bedeutet und R1 einen linearen ccVx~ verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohler. tofi> tomen, einen Alkenylrest oder einen Alkinylrer;t mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phcnylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylte.il bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel I
    (I mit R, das verschieden ist von H)
    CF.
    worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, es anschließend isoliert und geivünschtcnfalls in ein Salz überführt.
    709833/0979
    11. Abänderung des Verfahrens genuin Anspruch 10 zur Herstellung des Produkts der Formel D" gemäß Anspruch 10 sowie von dessen Salzen, bei der man zunächst gemäß Anspruch 10 ein Produkt der Formel V herstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man das Produkt der Formel V dehydratisiert, um ein Produkt der Formel VIII
    (VIII)
    zu erhalten; dieses letztere dann hydriert, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, und doß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz desselben überführt«
    12. Verfcihren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung des Produkts der Formel V mit Hilfe eines energischen Dehydratisierungsmittels in einem Medium eines organischen Lösungsmittels und unter Rüc'c.fluß des Gemisches durchführt.
    13. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung der Produkte de>: Formel I, worin R einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von dessen Salzen, bei dem man zunächst gemäß dem Verfahren von Anspruch 10 oder Anspruch 11 ein Produkt der Formel I. herstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man mit dem Produkt der Formel I.
    709833/0979
    2705A 16
    - entweder ein Anhydrid der Formel
    X-O-CO-CU3
    worin X einen Forrnylrest bedeutet, zur Erzielung eines Produkts der Formol IX
    (IX)
    worin X die angegebene Bedeutung besitzt,
    - oder ein Säureanhydrid der Formel
    Y-O-Y
    worin Y einen Acy]rost mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    - oder ein Säurechlorid der Formel
    Y-Cl
    worin Y die angegebene Bedeutung besitzt,
    umsetzt, um ein Produkt der Formel IX zu erhalten, worin X die Bedeutung von Y besitzt, anschließend das Produkt der Formel IX reduziert, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in dessen Salz überführt.
    14. Pharmazeutische Zusammensetzungen., dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Derivate des m-Trifluormethylphenylpiper.T dins der Formel I g< näß An-
    709833/0979
    spiuch 1 odor zumindest eines von dessen Additxonssalsen m;i t pharmazeutisch unnohuibaroji Säuren enthalten.
    15. Pharmazeut!»ehe Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dü.O sie als Wirkstoff zumine^st einer- der Derivate von m-Trif luo; laethylphtnylpiporj <lin ge:iäß Anspruch 2 oder 3 oder zum' ukist einer, von dec sen Additions salzen mit pharmazeutisch annehmbare;.' Säuren enthalten.
    16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennsoichnet, d>.ß sie air Wirkstoff suin.aidert; eip.ee der Derivate des Piperidins geiaäß den Ansprüchen 4 bis 6 oder zumindest eines von deren Additions salzen mit pharraa^eu ' sch annehmbaren Säuren enthalten.
    17. Phor.jn^eutiijchc Zu;j .'!Mücnr.etZungen, dadurch gekennzeichnet, dci' .sie als UirkstofX zumindest eines der Produ'ito ge:Tiliß Anc-j. ach 7 enthalten.
    18. Fha-ciTiaaeut.iRchco Zusaüiuenseti-ungen, dadurch gekennKeichnet, daß üie a'.: \Jiri stoff sumindest eines der Produkte der Ansprüche 8 und 9 enthalten»
    19. Produkte der Formel
    worin A einen Hydroxyrest oder einen Acetoxyrest bedeutet und B ein Wasserstoff atom darstellt oder A und B zusammen
    709833/0979.
    BAD
    nc Kohlen.7-l"off-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden.
    20. Produkt der Formel IX
    CHO
    (IX)
    709833/0979
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