DE2805443A1 - 2,5-dimethyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu morphan, 2-(2-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thienylmethyl)-1,4- dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2,5-dimethyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu morphan, 2-(2-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thienylmethyl)-1,4- dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und verfahren zu deren herstellung

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Cartes Juan Bosch
Jarque Ricardo Prof Granados
Roldan Cristobal Martinez
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 2,5-Dimethyl-benzo[b]thieno[3,2-f]mor-phan (I), das bei der Herstellung entstehende Zwischenprodukt 2-(2-Benzo[b]thienyl-methyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (II) und die entsprechenden Additionssalze mit pharmakologisch vertretbaren Säuren, wie z.B. die Hydrochloride.
Die Erfindung betrifft ferner wenigstens eine der genannten Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Bei den vorerwähnten Verbindungen handelt es sich um neue Wirkstoffe, die möglicherweise als schmerzstillende Mittel Anwendung finden können und mittels der folgenden Reaktionsschritte herstellbar sind:
In einer ersten Phase des Verfahrens erhält man in starker Verdünnung unter einer inerten Atmosphäre die Magnesiumverbindung des 2-Chlormethyl-benzo[b]thiophen (A), die man bei Rückflusstemperatur mit 1,4-Dimethylpyridinjodid (B) in trockenem Äther zur Reaktion bringt und somit das unbeständige Zwischenprodukt 2-(2-Benzo [b]thienylmethyl-1,4-dimethyl-1,2-dihydropyridin (C) gewinnt.
Dieses Zwischenprodukt wird ohne anschließende Reinigung im basischen Milieu mit Natriumborhydrid in wässriger Methanollösung reduziert. Die organische Schicht bildet eine Mischung, aus der sich durch Destillation die Verbindung II, nämlich 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin absondern lässt, aus der man das entsprechende Hydrochlorid gewinnt.
In einem zweiten Schritt des Verfahrens wird die soeben gewonnene Rohmischung 14 Stunden lang in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure, auf 135°C erhitzt. Dann wird sie auf Eis und Wasser geschüttet, mit Ammoniumhydroxid alkalisiert und mit Äther extrahiert, so dass man das 2,5-Dimethyl-benzo[b]thieno[3,2-f]morphan (I) erhält.
Die nachfolgenden Beispiele werden lediglich zum besseren Verständnis gegeben und sind keinesfalls als Einschränkung der vorliegenden Erfindung zu betrachten.
1,2,3,6-tetrahydropyridin (II)
Zur Gewinnung von 2-Benzo[b]thienylmethylmagnesiumchlorid wurde ein "modifizierter Umlaufreaktor" benutzt, der aus einer Kolonne mit stetigem Fluß besteht, welche einen Scheidetrichter, einen Kühler und ein Reaktionsgefäß umfasst.
Die Reaktorkolonne wird mit 70 g Magnesiumspänen gefüllt, die mit dünnen Schichten von Quecksilberchlorid abwechseln, und mit einer gesättigten Lösung von Quecksilberchlorid in trockenem Äther bedeckt. Danach lässt man das Ganze 48 Stunden lang ruhen. Anschließend werden in das Reaktionsgefäß 250 ml trockener Äther eingefüllt und 2 Stunden unter Rückfluß gesetzt. Das Reaktionsgefäß wird durch ein anderes ersetzt, das mit einem mechanischen Rührer versehen ist. In dasselbe wird eine Suspension von 49,3 g 1,4-Dimethylpyridinjodid in 500 ml trockenem Äther eingefüllt. In einen Scheidetrichter werden 36 g in 460 ml trockenen Äther gelöstes 2-Chlormethylbenzo[b]thiophen gegeben. Anschließend werden in die Magnesiumsäule einige ml des Halogenid von oben hineingegeben. Sobald sich eine entsprechende Reaktion abzeichnet, wird das Reaktionsgefäß auf Rückflusstemperatur erwärmt und die Zugabe des Halogenids langsam während der Dauer von 6 Stunden fortgesetzt. Während des gesamten Prozesses wird in dem System eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten.
Nach Beendigung der Zugaben wird der Rückfluß noch 4 Stunden lang fortgesetzt. Die sich ergebende Äther-Lösung wird auf 500 ml einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Eis geschüttet. Die Mischung wird dann mit Ammoniumhydroxid alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die Äther-Lösung wird mit 10%iger Salzsäure ex-trahiert; die wässrige Schicht wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der mit Magnesiumsulfat getrocknete und eingedampfte Äther-Extrakt ergibt 42,5 g des unbeständigen Zwischenproduktes 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydropyridin. Zu einer in 275 ml Methanol aufgelösten Menge von 42,5 g dieses Zwischenproduktes werden 166 ml 1N-Natriumhydroxid und 6,8 g Natriumborhydrid zugegeben. Diese Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 12 Stunden lang gerührt. Das gewonnene Produkt wird mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers gewinnt man 22,6 g einer Mischung von Tetrahydropyridin. Die Gesamtausbeute dieses Verfahrens beträgt 45%. Aus dieser Mischung kann durch Destillieren (Siedepunkt 113 -. 130°C bei 0,03 mm Hg) 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dime-thyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (II) abgetrennt werden, aus dem anschließend durch Kristallieren das entsprechende Hydrochlorid gewonnen werden kann.
Eine mit Aceton und Äther unkristallisierte Analyseprobe hatte einen Schmelzpunkt von 214 bis 218°C.
Die berechnete Analyse für C16H20ClNS ist C = 65,40; H = 6,85; N = 4,76; S = 10,91; Cl = 12,06. Ermittelt wurden C = 65,49; H = 6,88; N = 4,49; S = 10,70; Cl = 12,15.
Beispiel 2: Herstellung von 2,5-Dimethyl-benzo[b]thieno-[3,2-f]morphan (I)
Eine Lösung von 6,5 g der zuvor gewonnenen Tetrahydropyridin-Mischung in 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure wird während einer Dauer von 14 Stunden auf 130,5°C erhitzt
Dann lässt man die Mischung erkalten, schüttet sie in Eiswasser, alkalisiert mit Ammoniumhydroxid und extrahiert mit Äther. Der über Magnesiumsulfat getrocknete und eingedampfte Ätherauszug ergibt 5,47 g eines Öls, das durch Destillieren gereinigt wird, wobei die bei 0,8 mm Hg zwischen 125 und 270°C siedende Fraktion aufgefangen wird. Die Ausbeute beträgt 68%. Das Hydrochlorid wird ausgefällt und durch Umkristallisieren in Aceton-Äther gereinigt. Man erhält einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 135-8°C.
Die für C16H20CINS.H2O berechnete Analyse lautet C = 61,65; H = 7,09; N = 4,49. Ermittelt wurden C = 61,34; H = 7,29; N = 4,31.
Pharmakologie der erfindungsgemäßen Produkte Produkte: I. - 2,5-Dimethyl-benzo[b]thieno[3,2-f]morphan. II. - 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Es handelt sich um Produkte mit schmerzstillender Wirkung. Man hat die Wirkung dieser Produkte untersucht und mit der von Dextropropoxyphen verglichen.
A - Giftigkeit Die Giftigkeit wurde nachgewiesen bei I.C.R. Swiss, Albino-Mäusen beiderlei Geschlechts, mit einem Gewicht von 30±2g, welche die letzten 24 Stunden vor Durchführung des Experiments nicht gefüttert wurden. Dabei wurden die Temperatur und die relative Feuchtigkeit der Umgebung konstant gehalten. Die Produkte wurden auf intraperitonealem Weg verabreicht und es wurde die Anzahl der 48 Stunden nach der Behandlung verendeten Tiere festgestellt. Die Berechnung der Letaldosis 50 (DL50) erfolgte durch den Litchfield-Wilco-xon-Test, wobei folgende Ergebnisse erzielt wurden:
Tafel I Produkt DL50 (mg/kg) I 90,8 II 916,3 Dextropropoxyphen 140
B - Analgetische Wirkung 1. - Thermische Analgesie Die thermisch-analgetische Wirkung wurde bei I.C.R. Swiss Albino-Mäusen untersucht. Es wurde die Hot Plate Technik bei 55°C angewendet. Es wurden Gruppen von je 10 Mäusen gebildet. Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Weg verabreicht. Nach 30 Minuten wurden die Tiere auf die heiße Platte gesetzt und es wurde die Anzahl der Sekunden gezählt, die vergingen, bis die Tiere sprangen. Man brachte auch Kontrollgruppen von Mäusen auf die Platte, denen nur destilliertes Wasser injiziert worden war.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 festgehalten.
Tabelle II
Tabelle III
2. - Chemische Analgesie Die analgetische Wirkung wurde bei I.C.R. Swiss Albino-Mäusen untersucht, und zwar durch Beobachtung der mittels Essigsäure hervorgerufenen Zuckungen. Es wurde wiederum mit Gruppen von 10 Tieren gearbeitet.
Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Weg verabreicht. Nach Ablauf von 30 Minuten wurden 0,25 ml 1%iger Essigsäure auf intraperitonealem Weg injiziert. Gleichzeitig wurde einer weiteren Kontrollgruppe von Tieren nur Essigsäure verabreicht. 20 Minuten nach Injizierung der Essigsäure wurde die Anzahl der bei jeder Maus auftretenden Zuckungen gezählt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 festgehalten.
Tabelle IV
Tabelle V

Claims (3)

1. 2,5-Dimethylbenzo[b]thieno[3,2-f]morphan und 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und deren Additionssalze mit pharmakologisch vertretbaren Säuren, wie z.B. den Halogenwasserstoffsäuren.
2. Pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 enthält.
3. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dimethyl-benzo[b]thieno[3,2-f]morphan gemäß Formel dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt 2-Benzo[b]thienylmethyl-magnesiumchlorid, das in starker Verdünnung unter einer inerten Atmosphäre gewonnen worden ist, in trockenem, auf Rückflusstemperatur gehaltenem Äther mit 1,4-Dimethylpyridinjodid zur Reaktion bringt, wodurch man als Zwischenprodukt 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2-di-hydropyridin gewinnt, das man ohne anschließende Reinigung in einem basischen Milieu, z.B. in Natriumhydroxid, mit einer Lösung von Natriumborhydrid in verdünntem Methanol zur Reaktion bringt, so dass man als Zwischenprodukt 2-(2-Benzo[b] thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin gemäß Formel erhält, welches bei Bedarf mittels pharmakologisch vertretbarer Säuren, wie z.B. der Halogenwasserstoffsäuren, in seine Additionssalze umgewandelt wird, und welches in einer zweiten Phase der Synthese in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. der Bromwasserstoffsäure, auf 135°C erhitzt wird, wodurch man das 2,5-Dimethyl-benzo[b]thien-[3,2-f]morphan gemäß Formel (I) erhält.
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