DE2806252C3 - α-2,5,9-Trimethyl-benzo[b]thieno[2,3-f]morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Schmerzbekämpfung - Google Patents
α-2,5,9-Trimethyl-benzo[b]thieno[2,3-f]morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur SchmerzbekämpfungInfo
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Description
dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst in starker Verdünnung in inerter Atmosphäre
erhaltenes 3-Benzo[b]thienylmethylmagnesiumchIorid mit 1,3,4-TrimethyIpyridiniumJDdid in Gegenwart
von wasserfreiem, unter Rückflußtemperatur gehaltenem Äther umsetzt, das hierbei gebildete 2-(3-Benzo-[b]thienylmethyl)-13,4-trimethyl-1,2-dihydropyridin
unmittelbar in einem basischen Mittel mit in wäßrigem Methanol gelöstem Natriumbortetrahydrid
reagieren läßt, das so erhaltene 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-13,4-trimethyI-1
A5,6-tetrahydropyriüin der Formel (II)
CH3
CH3
CH3
gegebenenfalls in Form seiner Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säurin dann in
Gegenwart einer starken Mineralsäure auf 135° C
erhitzt
2.a-2,5,9-TrimethyI-benzo[b]thieno[23-f]morphan
und seine Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
3. Verwendung von a-2,5,9-Trimethyl-benzo[b]thieno[2r3-f]morphan
bei der Schmerzbekämpfung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vov: «-2,5,9-Trimethyl-benzo[b]thieno[2,3-f)morphan (I)
über2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,3,4-trimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin
(II), und die Additionssalze der Verbindung (I) mit pharmakologisch unbedenklichen
Säuren, z. B. die Hydrochloride. In den vorstehenden
Bezeichnungen bedeutet »λ«, daß die Methylgruppen der Stellungen 5 und 9 außerhalb der Papierebene
liegen, »[b]« bedeutet, daß der Benzolkern mit dem Thiophenkern an der Seite b bzw. in. 4,5-StelIung
verbunden ist und »f« bedeutet, daß sich »benzo[b]thieno« in 6,7-Stellung des Morphans befindet.
Die vorstehend genannten Produkte sind neu. Sie sind wertvoll als Analgetika. Die Titel verbindung wird wie
folgt hergestellt:
CH3
CH,
(A)
(B)
CH3
CII,
(II)
Man geht zunächst von dem bei starker Verdünnung
und in inerter Atmosphäre erhaltenen 3-Benzo[b]tnienylmethylmagnesiumchlorid aus, das bei Rfjckflußtemperatur mit 1A4-Trimethy!pyndinwmjodid (B) in
Gegenwart von wasserfreiem Äther umgesetzt wird, wobei das instabile Zwischenprodukt 2-(3-Benzo-[b]thienylmethyl)-13,4-trimethyl-l ,2-dihydropyridin (C)
erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt wird ohne anschließende Reinigung im basischen Medium mit
Natriumborhydrid, das in wäßriger methanolischer Lösung vorliegt, reduziert. Die organische Schicht stellt
ein Gemisch dar, aus dem durch Destillation die Verbindung (II), das 2-{3-Benzo[b]thienylmethyl)l3,4-trimethyl-IÄ5,6-tetrahydropyridin, isoliert werden
kann, aus dem das entsprechende Hydrochlorid erhalten wird. In einer anschließenden Stufe des Verfahrens wird
das vorher erhaltene rohe Gemisch 12 Stunden in Gegenwart einer starken Säure, z. B. 48%iger wäßriger
Bromwasserstoffsäure, bei I35°C erhitzt. Man gießt auf Eis und Wasser, macht mit Ammoniumhydroxid
alkalisch und esürahiert mit Äther, wobei man Ä-2A9-TrimethyI-benzo[b]thieno[23-f]morphan (I) erhält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert
Herstellung von 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-13,4-trimethyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin
Zur Herstellung von 3-Benzo[b]thienylmethylmagnesiumchlorid wird eine mit Tropftrichter, Kühler und
Reaktionskolben versehene Kolonne- mit kontinuierlichem Durchfluß verwendet In diese Vorrichtung
werden 70 g Magnesiumspäne gefüi', die sich mit dünnen Schichten von Quecksilberchlorid abwechseln.
Die Füllung wird mit einer gesättigten Quecksilberchloridlösung in wasserfreiem Äther bedeckt. Man läßt 48
Stunden stehen und führt dann 250 ml wasserfreien Äther in den Kolben, worauf man 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt Man ersetzt den Kolben durch einen anderen, mit mechanischem Rührer versehenen Kolben,
in den man 13,6 g 13,4-Trimethylpyridin als Suspension
in 300 ml wasserfreiem Äther gibt In einen Tropftrichter wird eine Lösung von 10,6 g 3-Chlormethylbenzo[b]thiophen in 150 ml wasserfreiem Äther vorgelegt
Auf die Magnesiumsäule werden einige Milliliter der Halogenidlösung gegeben. Sobald festgestellt wird, daß
die Reaktion eingesetzt hat, wird der Kolben auf die Rückflußtemperatur erhitzt und die langsame Zugabe
3 Stunden fortgesetzt Während des gesamten Prozesses wird die Vorrichtung unter Stickstoff gehalten.
Nach erfolgter Zugabe wird noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt die Ätherlösung auf 250 ml einer
wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Eis gegossen, das Gemisch mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wird mit IO°/oiger Salzsäure extrahiert und die wäßrige
Schicht mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft, wobei Γ3 g des instabilen Zwischenprodukts 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-13,4-trimethyl-1.2-dihydropyridin erhalten werden. Zu einer Lösung von
8,3 g dieses Zwischenprodukts in 45 ml Methanol werden 25 ml I η-Natriumhydroxid und 2 g Natriumbortetrahydrid gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden
unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene
Produkt wird mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Äthers
werden 6,36 g Reaktionsgemisch erhalten. Die Gesamtausbeute des Prozesses beträgt 40%, Durch Destillation
dieses Gemisches (Siedepunkt 104 bis 1300C/
0,07 mm Hg) und anschließende Umkristallisation des
entsprechenden Hydrochlonds kann das 2-(3-Ben-
zo[>]thienylmethyl)-13,4-trimethyl-l,2,5,6-tetraiiydro-
pyridin (II) isoliert werden. Eine aus Aceton-Ä<.her
ίο umkristallisierte Probe hat einen Schmelzpunkt von 185
bis 190° C.
Berechnet:
C 6632% H 7,19% N 4,54% S 10,41% Cl 11,51%
Gefunden:
C 663% H 7,59% N 436% S 1039% Cl 1136%
Herstellung von «-2,5,9-Trimethylbenzo[b]tnieno[23-f]morphan
Eine Lösung von 4,8 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Tetrahydropyridins in 55 ml wäßriger
48%iger Bromwasserstoffsäure wird 12 Stunden bei 130
bis 1350C erhitzt Das Gemisch wird der Abkühlung überlassen, auf Eis und Wasser gegossen, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt v/ird über Magnesiumsulfat getrock
net und eingedampft wobei 3,9 g eines Öls erhalten
werden, das durch Destillation gereinigt wird, wobei die zwischen 107 und 190°C/0,07 mm Hg übergehende
Fraktion aufgefangen wird. Ausbeute 68%. Von dieser Fraktion wird das «-2,5,9-Trimethyl-benzo[b]thieno-
[2,3f]morphan durch Ausfällung seines Hydrochloride
abgetrennt, das durch Umkristallisation aus Aceton-Äther gereinigt wird, wobei ein Feststoff vom
Schmelzpunkt 135 bis 137° C erhalten wird.
Berechnet:
C 62,69% H 736% N 4,29% S 9,84% Cl 10,88% Gefunden:
C 62,64% H 7,23% N 4,02% S 9,64% Cl 10,86%
Pharmakologische Eigenschaften der Produkte gemäß der Erfindung
Produkte
l)«-2,5,9-Trimethyl-benzo{b]thieno[23-f]morphan
Diese Verbindung ist ein wirksames Analgetikum. Dessen Wirksamkeit wurde unter Verwendung von
Dextropropoxyphen als Vergleichsprodukt untersucht.
Versuche zur Ermittlung der akuten Toxizität wurden an I.C.R. Swiss-Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem
Gewicht von 20±2g durchgefühlt Die Verbindung wurde intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Die akute
Toxizität wurde nach der Methode von Litchfield=Wilcoxon berechnet
B. Analgetische Wirkung I) Analgetische Wirkung bei Wärmeeinwirkung
Die analgetische Wirkung bei Wärmeeinwirkung wurde an weißen Mäusen des Stammes I.C.R. Swiss
nach dem Heizplattentest bei 55°C ermittelt. Gruppen
von 10 Mäusen wurden verwendet.
Die Testverbindung wurde intraperitoneal verabreicht.
Nach 30 Minuten wurden die Tiere auf die heiße Platte gestellt. Ermittelt wurde die Zeit in Sekunden, die
bis zum Hochspringen der Tiere verging. Zum Vergleich wurden Gruppen von Tieren verwendet, denen nur
destilliertes Wasser injiziert wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 genannt.
Behandlung
Dosis, mg/kg
Zeit bis zum Hochspringen in Sekunden ± Standardisier
Signifikanz
von Unterschieden
Dextropropoxyphen Kontrolle
Kontrolle -
Produkt I 50
Dextropropoxyphen 50
64 ±7,919 142,4+12,245 164 ±7,319 nicht bestimmt
ρ < 0,00005
ρ < 0,00005
ρ < 0,00005
Die Verbindung I hat eine analgetische Wirksamkeit, die bei gleicher Dosis nicht signifikant verschieden von
der Wirkung von Dextropropoxyphen ist.
2) Analgetische Wirkung gegen Chemikalien Ί.
Die analgetische Wirkung wurde an weißen Mäusen des Stammes I.C.R. Swiss nach der Methode der
Schmerzkrümmungen bei Injektion von Essigsäure
ermittelt. Gruppen von je 10 Märten wurden verwendet.
Die Testverbindungen wurden intraperitonea!
verabreicht. 30 Minuten nach der Injektion wurden 0,25 ml 1 %ige Essigsäure intraperitonea! injiziert. Eine
Gruppe von Vergleichstieren erhielt nur Essigsäure. Die Zahl der Schmerzkrümmungen jeder Maus in den auf
die Injektion der Essigsäure folgenden 20 Minuten wurde ermittelt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2
und 3 genannt.
Kontrolle
Verbindung I
Dextropropoxyphcn
Verbindung I
Dextropropoxyphcn
Dosis, mg/kg
25 25
krümmung
± Standardisier
Signifikanz der Unterschiede
Dextropropoxyphcn Kontrolle
100,5 ±13,633 53,1 ± 16,895
47.444 + 7.51 nicht bestimmt
P < 0,05
P < 0,005
P < 0,005
Die analgctischc Wirkung der Verbindung I ist von derjenigen von Dextropropoxyphcn bsi gleicher Dosis nicht
signifikant verschieden.
| Tabelle 3 | Dosis. | Zahl der Schmcr/- | Signifikanz der Unterschiede | Kontrolle |
| Behandlung | mg/kg | krünimung ± Standardisier |
Dextropropoxyphcn | _ |
| _ | 112,43 ±3,24 | _ | ρ < 0,0005 | |
| Kontrolle | 30 | 55.75 ± 7.99 | ρ < 0,05 | P < 0,00005 |
| Verbindung U | 30 | 31,77 + 5,8 | - | |
| Dcütropropoxyphcn | ||||
Die Verbindung Il weist analgetische Wirkung auf. die jedoch weniger stark ist als die analgetische
Wirkung von Dextropropoxyphen.
Vergleichsversuche mit DOLANTIN
(l-Methyl^-phenyl-piperidin^-carbonsätircäthylester.
Hydrochlorid)
n)
Angesichts der Beschränkungen der verwendeten Versuchstechnik sind die Dosen der Produkte herabgesetzt
worden.
Chemische Analgesic I
Es wurde die analgetische Wirkung bei Albinoniäusen I.C.R. Swiss nach der Methode der Krümmungen durch
Essigsäure an Gruppen von je 10 Mäusen gepiüft.
Die zu vergleichenden Produkte wurden intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten injizierte man
0,25 ml l°/oige Essigsäure intraperitoneal. Einer Gruppe von Kontrollieren verabreichte man lediglich Essigsäure.
Die Anzahl von Krümmungen bestimmte man 2 bis 12 Minuten nach Verabreichung der Essigsäure.
7 8
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 wiedergegeben:
Behandlung Dosis, Zahl der Krümmungen Statistische Signifikanz mit:
mg/kg X + S.I·:. M. Kon|m||c |)olantin
Kontrolle - 53,7 ±3,373
Formell 5 21.8 + 3.147 P < 0,00005 N. S.
Dolantin 5 26.9 ± 2.69;; P < 0.00005
. . ■ neal verabreicht. Nach 30 Minuten setzte man die Tiere
Thermische Analgesic auf ejne hej[}e P|aUe und zah|(e die A|r/ah| von
Man prüfte die thermische Analgesie bei Albinomäii- Sekunden, bis sie hochsprangen. Man nahm weitere
sen I.C.R. Swiss, und zwar nach der Methode der heißen Gruppen von Kontrolltieren, denen man lediglich
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verwendet. .'" Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden
Die zu vergleichenden Produkte wurden intraperito- Tabelle 5 wiedergegeben:
Behandlung Dosis. Zeil bis zum Springen Statistische Signifikanz mit:
mg/kg jn_Sck.i; ^ Kontrolle Dolan.in
Kontrolle - 56.2 ± 6.97(1
Formell 25 98.3 ± 10.279 P
< 0.005 N. S.
Dolantin 25 80.5 ± 8.3(Kl P < 0.05
Bei den beiden verwendeten Methoden ist die analgct sehe Wirksamkeit des Produktes der Formel I größer
als die des DOLANTIN.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von a-2^>,9-Trirnethyl-benzo[b]thieno[23-f]morphan
der Formel (I)
10
0)
15
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| ES456280A ES456280A1 (es) | 1977-02-25 | 1977-02-25 | Un procedimiento para la obtencion de alfa-2,5,9-trimetil- benzo(b)tieno(2,3-f)morfano. |
Publications (3)
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Family Applications (1)
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