DE2807077C3 - Verfahren zur Herstellung von 6,73,9,10,11-Hexahydro-7,ll-methan-8,ll-dimethylbenzo [b] thieno 23-d azocin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6,73,9,10,11-Hexahydro-7,ll-methan-8,ll-dimethylbenzo [b] thieno 23-d azocinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-7,11-methan-8,11-dimethyl-benzo[b]thieno[2,3-d]azocin (I) und dessen Additionssalze mit pharmakologisch an-nehmbaren Säuren sowie deren Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin pharma-zeutische Zubereitungen enthaltend die Verbindung gemäß Anspurch 1.
Die Verbindung der Formel (I) ist neu und als Analgetika interessant. Sie wird auf fol-gende Weise hergestellt:
Zunächst wird in hoher Verdünnung und in einer inerten Atmosphäre erhaltenes 3-Chlormethylbenzo[b]thiophenmagnesiumchlorid (A) bei Rückflußtemperatur mit 1,4-Dimethylpyridiniumjodid (B) in wasserfreiem Äther umgesetzt, wobei man das insta-bile 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydropyridin (C) erhält. Dieses Zwischenprodukt wird ohne nachfolgende Reinigung in einem basischen Mittel mit Natriumborhydrid in einer wäßrigen Methanollösung reduziert. Die organische Schicht liefert ein Gemisch, aus dem gegebenenfalls 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (II) und 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (III) durch Destillation und nachfolgend fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Picrate abgetrennt werden.
Nun wird das vorstehend erhaltene Rohgemisch in Anwesenheit einer starken Säure, beispielsweise 48%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure 12h auf 135°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Eis und Wasser gegossen, mit Ammoniumhydroxid al-kalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von (I)
Eine Lösung von 3 g des nach der nachfolgend beschriebenen Verfahrensweise er-haltenen Gemisches
aus Tetrahydropyridinen in 42 ml einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelö-sung wird 12 h auf 130 bis 135°C erhitzt. Das Gemisch läßt man abkühlen, gießt es über Wasser und Eis, macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther.
Die ätherische Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei sich 3 g eines Öls ergeben, das durch Destillation (1,1 g) (99 bis 160°C/9,31 mal 10[hoch]-5 bar) gereinigt wird. Ausbeute: 36,6%. Das Hydrochlorid wird niedergeschlagen und durch Rekristallisation aus Aceton-Äther gereinigt, wobei sich ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230°C ergibt.
Berechnet für C[tief]16H[tief]20CIN S mal ½ H[tief]2O:
C 63,48 %; H 6,95%; N 4,62%;
gefunden:
C 63,48%; H 7,23%; N 4,48%.
Das Gemisch aus 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (II) und das 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (III) wird wie folgt hergestellt:
Eine Vorrichtung bestehend aus einer Säule für kontinuierlichen Durchfluß, versehen mit einem Tropftrichter, Kühlungssystem und einer Reaktionsflasche wurde zur Her-stellung von 3-Benzo[b]thienylmethylmagnesiumchlorid verwendet. Die Säule wurde mit 70 g Magnesiumspänen und abwechselnd mit dünnen Schichten von Quecksil-berchlorid gefüllt und mit einer gesättigten Lösung von Quecksilberchlorid in wasser-freiem Äther bedeckt. Man ließ 48 h stehen, füllte danach 250 ml wasserfreien Äther in den Kolben und ließ 2 h unter Rückfluß sieden:
Der Kolben wurde nun durch einen anderen, mit einem mechanischen Rührsystem versehenen Kolben ersetzt, in dem 19g 1,4-Dimethylpyridiniumjodid in Suspension in 300 ml wasserfreiem Äther angeordnet waren. 14 g 3-Chlormethylbenzo[b]thiophen, gelöst in 250 ml wasserfreiem Äther, wurden in einem Tropftrichter angeordnet. Eini-ge ml der Halogenidlösung wurden auf die Magnesiumsäule gegeben und dann bei Beginn der Reaktion der Kolben auf Rückflußtemperatur erhitzt, während die Zugabe langsam während 5 h erfolgte. Eine Stickstoffatmosphäre wurde in dem System wäh-rend des gesamten Vorgangs aufrechterhalten.
Nach Vervollständigung der Zugabe wurde weitere 4 h unter Rückfluß gearbeitet, dann die resultierende ätherische Lösung über 250 ml einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alka-lisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wäßrige Schicht mit Ammoniumhydroxid alka-lisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt, der mit Magnesium-sulfat getrocknet und abgedampft wurde, liefert 11,3 g des instabilen 2-(3-Benzol[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydropyridins. 30 ml 1 n-Natriumhydroxid und 2 g Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 11,3 g dieses Zwischenpro-duktes in 50 ml Methanol gegeben, das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und 12 h gerührt. Das resultierende Produkt wurde mit Äther extrahiert und mit Magne-siumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhielt man 7,5 g eines Ge-misches aus Tetrahydropyridinen. Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 38,0%.
Zwecks Isolierung der Einzelverbindungen (II) und (III) wird das erhaltene Gemisch destilliert (4,5 g) (125 bis 180°C/1,33 10[hoch]-4 bar und als Picrat niedergeschlagen. Durch aufeinanderfolgende Umkristallisation aus Äthanol wird 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinpicrat (II) abgetrennt. Eine analytische Probe, umkristallisiert aus reinem Äthanol, besitzt einen Schmelz-punkt von 162 bis 164°C.
Berechnet für C[tief]22H[tief]22O[tief]7N[tief]4S:
C 54,34%; H 4,52%; N 11,50%; S 6,59%;
gefunden:
C 54,21%; H 4,84%; N 11,39%; S 6,33%.
Die Mutterlauge der ersten Umkristallisierungen liefert einen Feststoff, der, gefolgt von verschiedenen Umkristallisationen aus Äthanol-Äthylacetat 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinpicrat (III) ergibt, das einen Schmelzpunkt von 158 bis 161°C besitzt.
Berechnet für C[tief]22H[tief]22O[tief]7N[tief]4S (III):
C 54,35%; H 4,52%; N 11,50%; S 6,59%;
gefunden:
C 54,32%; H 4,73%; N 11,50%; S 6,34%.
Vergleichsversuche
Die schmerzlindernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wird an I.C.R. Swiss-Albino-Mäusen mit der Essigsäure-Krümmungstechnik untersucht. Es wurden Gruppen von 10 Mäusen gebildet.
Die zu untersuchenden Produkte wurden intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wurden 0,25 ml 1%ige Essigsäure intraperitoneal injiziert. Es wurde eine Gruppe von Kontrolltieren eingesetzt, denen lediglich Essigsäure injiziert wird. Es wurde die Anzahl von Krümmungen von der zweiten bis zur zwölften Minute nach Verabreichung der Essigsäure gezählt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Die Verbindung 1 zeigt bei der gleichen Dosis eine bezeichnend höhere schmerz-lindernde Wirkung als Dolantin.
Vergleichsversuche
In den folgenden Vergleichsversuchen wird die erfindungsgemäße Verbindung, die mit (I) bezeichnet ist, dem Dolantin gegenübergestellt.
1. AkuteToxizität:
Die Lethaldosis 50 bei Mäusen intraperitoneal war folgende:
_______________________________
Produkt -LD[tief]50 (mg/kg)
_______________________________
I 35,2
Dolantin 119,6
Das Produkt I ist 3,39mal giftiger als Dolantin.
2. Nebenwirkungen:
Die Opiate erzeugen Pharmakodependenz, die indirekt durch Untersuchung der Inhi-bition bestimmt werden kann, die sie auf die Reaktionen des isolierten Meerschwein-chendünndarms hervorrufen, der transmural durch elektrische Reize stimuliert wurde (Kosterlitz et al.: In vitro models in the study of structureactivity relationship of narcotic analgesic: Ann. Rev. Pharmacol 19: 29, 1975).
Die Ergebnisse unserer Versuche sind folgende:
________________________________
Produkt -LD[tief]50 (M)
________________________________
I 1,08 x 10[hoch]-5 M
Dolantin 3,06 x 10[hoch]-7 M
Das erfindungsgemäße Produkt besitzt 35,3mal mehr Affinität zu den Opiatrezepto-ren als Dolantin, was bei weitem die größere Toxizität desselben überwiegt.
Claims (3)
1. 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-7,11-methan-8,11-dimethylbenzo[b]thieno[2,3-d]azocin
(I)
sowie dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, daß man zunächst in hoher Verdünnung und in einer inerten Atmosphäre erhaltenes 3-Benzo[b]thienylmethylmagnesiumchlorid mit 1,4-Dimethylpyridinium-jodid in wasserfreiem, auf Rückflußtemperatur gehaltenem Äther reagieren läßt, das so erhaltene 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydropyridin ohne nach-folgende Reinigung in einem basischen Mittel mit Natriumborhydrid in einer wäßri-gen Methanollösung zu einem Gemisch aus 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II) und 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel (III) reduziert.
und dieses Gemisch in Gegenwart einer starken Mineralsäure auf 135°C erhitzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend wenigstens eine Substanz gemäß An-spruch 1 als aktives Mittel.
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