DE2807077B2

DE2807077B2 - Verfahren zur Herstellung von 6,73,9, 10,11-Hexahydro-7,11 -methan-8,11-dimethylbenzo [b] thieno 2,3-d azocin

Info

Publication number: DE2807077B2
Application number: DE2807077A
Authority: DE
Inventors: Mercedes San Juan Despi Barcelona Alvarez Domingo; Juan Barcelona Bosch Cartes; Ricardo Prof. Barcelona Granados Jarque; Cristobal Martinez Roldan; Fernando Rabadan Peinado
Original assignee: Laboratorios Made Sa Madrid
Current assignee: Laboratorios Made Sa Madrid
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-02-18
Publication date: 1979-10-31
Also published as: ES456283A1; ATA118678A; DE2807077C3; JPS53137999A; NL7801992A; PT67701B; DE2807077A1; US4179565A; AT357273B; GB1574257A; BE863266A; FR2381772A1; PT67701A; AR213560A1

Description

sowie dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst in hoher Verdünnung und in einer inerten Atmosphäre erhaltenes 3-Benzo[b]thienyImethyI-magnesiumchlorid mit 1,4-DimethyIpyridiniumjodid in wasserfreiem, auf RuckfluBiemperatur gehaltenem Äther reagieren läßt, das so erhaltene

2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyI-1,2-dihydropyridin ohne nachfolgende Reinigung in einem basischen Mittel mit Natriumborhydrid in einer ji wäßrigen Methanollösung zu einem Gemisch aus

2(3- Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II) und 2-(3-Benzo-

[bjthienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel (III) reduziert jo

IH)

(MI)

45

und dieses Gemiu-h in Gegenwart einer starken Mineralsäure auf 135⁰C erhitzt.

3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend wenigstens eine Substanz gemäß Anspruch I als aktives Mittel

Diu Erfindung betrifft 6,7.8,9,10,1 l-Hexahydro-7,11-methan-8,1 t-dimeihyl-benzo[b]thieno[2,J-d]azocin (I) und dessen Additionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren sowie deren Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen enthüllend die Verbindung gemäß Anspruch I.

(II)

(IM)

CHj

Zunächst wird in hoher Verdünnung und in einer inerten Atmosphäre erhaltenes 3-Chlormethylbenzo-[b]thiophenmagnesiurnchlorid (A) bei Rückflußtemperatur mit 1,4-Dimethylpyridiniumjodid (B) in wasserfreiem Äther umgesetzt, wobei man das instabile 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-l,4-dimethyl-l,2-dihydropyridin (C) erhält. Dieses Zwischenprodukt wird ohne nachfolgende Reinigung in einem basischen Mittel mit Natriumborhydrid in einer wäßrigen Methanollösung reduziert. Die organische Schicht liefert ein Gemisch, aus dem gegebenenfalls 2-(3-Ben/r>[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (II) und 2-(3-Ben-

zc{b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin (III) durch Destillation und nachfolgend fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Picratc abgetrennt werden.

Nun wird das vorstehend erhaltene Rohgeniisch in Anwesenheit einer starken Saure, beispielsweise 48%iger wäßriger C'hlorwassersloffsäure 12 h auf I 35⁰C erhitzt. Das Reaklionsgeniisch wird über Eis und Wasser gegossnn, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel I Herstellung von (I)

Eine Lösung von 3 g lies nach der nachfolgend beschriebenen Verfahrensweise erhaltenen Gemisches

aus Tetrahydropyridt'nen in 42 ml einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung wird 12 h auf 130 bis 135° C erhitzt. Das Gemisch läßt man abkühlen, gießt es über Wasser und Eis, macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther.

Die ätherische Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei sich 3 g eines Öls ergeben, das durch Destillation (1,1 g) (99 bis 16O°C/9,31 - 10-'bar) gereinigt wird Ausbeute: 36,6%. Das Hydrochlorid wird niedergeschlagen und durch Rekristallisation aus Aceton-Äther gereinigt, wobei sich ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230⁰C ergibt

Berechnet für Ci₆HmCIN S · Vi H>O:

C 63,48%; H 635%; N 4,62%;
gefunden:

C 63,48%; H 7,23%: N 4,48%.

Das Gemisch aus 2-(3-Benzo[b]thienylmeihyl)-l,4-dimethyi-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Π) _und das 2-(3-Ben-

zo[b]thieny!methyl)-1,4-dimethyI-1,2,5,6-tetrahydropyridin (III) wird wie folgt hergestellt:

Eine Vorrichtung bestehend aus einer Säule für kontinuierlichen Durchfluß, versehen mit einem Tropftrichter, Kühlungssystem und einer Reektionsflasche wurde zur Herstellung von 3-Benzo[b]thienylmethylmagnesiumchlorid verwendet. Die Säule wurde mit 70 g Magnesiumspänen und abwechselnd mit dünnen Schichten von Quecksilberchlorid gefüllt und mit einer gesättigten Lösung von Quecksilberchlorid in wasserfreiem Äther bedeckt. Man ließ 48 h ε-jhen, füllte danach 250 ml wasserfreien Äther in den Kolben und ließ 2 h unter Rückfluß sieden:

Der Koben wurde nun durch einen anderen, mit einem mechanischen Rohrsystem versehenen Kolben ersetzt, in dem 19 g 1,4-Dimethylpyridiniumjodid in Suspension in 300 ml wasserfreiem Äther angeordnet waren. 14 g 3-Chlormethylbenzo[b]thiophen, gelöst in 250 ml wasserfreiem Äther, wurden in einem Tropftrichter angeordnet. Einige ml der Halogenidlösung wurden auf die Magnesiumsäule gegeben und dann bei Beginn der Reaktion der Kolben auf Rückflußtemperatur erhitzt, während die Zugabe langsam während 5 h erfolgte. Eine Stickstoffatmosphäre wurde in dem System während des gesamten Vorgangs aufrechterhalten.

Nach Vervollständigung der Zugabe wurde weitere 4 h unter Rückfluß gearbeitet, dann die resultierende ätherische Lösung über 250 ml einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Eis gegossen, mit konzentriertem Ammonhimhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit IO°/oiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wäßrige Schicht mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt, der mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, liefert 1 J.3 g des instabilen 2-(3-Benzo[b]thienylmetbyl)-

l,4-dtmeihyl-l,2-dihydropyridins. 30 ml 1 n-Natriumhydroxjd und 2 g Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 11,3 g dieses Zwischenproduktes in 50 ml Methanol gegeben, das Gemisch auf Rückflußte-nperatur erhitzt und 12 h gerührt Das resultierende Produkt

to wurde mit Äther extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Äthers erhielt man 7,5 g eines Gemisches aus Tetrahydropyridine!!.

Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 38,0%.

Zwecks Isolierung der Einzelverbindungen (II) und

(111) wird das erhaltene Gemisch destilliert (4,5 g) (125 bis 180°C/U3 10-· bar und als Picrat niedergeschlagen. Durch aufeinanderfolgende Umkristallisation aus Äthanol wird 2-{3-Benzo[b]th!enylmethy!)-l,4-d!methy!-l,2,3, 6-tetrahydropyridinpicrat (II) abgetrennt Eine analy-

>o tische Probe, umkristallisiert aus reinem Äthanol, besitzt einen Schmelzpunkt von 162 bis 164° C.

Berechnet für C₂₂H₂₂O₇N₄S:

C 54,34%; H 4,52%; N 11,50%; S 6,59%;

>:> gefunden:

C 54,21%; H 4,84%.; N 11,39%; S 63%.

Die Mutterlauge der ersten Umkristallisierungen liefert einen Feststoff, der, gefolgt von verschiedenen jo Umkristallisationen aus Äthanol-Äthylacetat 2-(3-Benzo[b]thienylmethyl)-1,4-dimethyl-i,2,5,6-tetrahydropyridinpicrat (III) ergibt, das einen Schmelzpunkt von 158 bis 161⁰C besitzt.

j-, Berechnet für C₂₂H₂₂O₇N₄S (III):

C 54,35%; H 4,52%: N 11.50%; S 6,59%;
gefunden:

C 54,32%; H 4,73%; N 11,50%; S 6,34%.

i" Vergleichsversuche

Die schmerzlindernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wird an I.C.R. Swiss-Albino-Mäusen mit der Essigsäure-Krümmungstechnik untersucht. Es r. wurden Gruppen von 10 Mäusen gebildet.

Die zu untersuchenden Produkte wurden intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wurden 0,25 ml l%ige Essigsäure intraperitoneal injiziert. Es wurde eine Gruppe von Kontrolltieren eingesetzt, denen ίο lediglich Essigsäure injiziert wird. Es wurde die An/ahl von Krümmungen von der zweiten bis zur zwölften Minute nach Verabreichung der Essigsäure gezählt.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:

Behandlung

Kontrolle
Verbindung I
Dolantin

Dosis

5 mg/kg
5 mg/kg

Krümmung*- Statistische .Signifikanz mit

an/ahl ν ± Standard-

fehler Kontrolle Dolanlin

60,4 ±	3,364	—
8,2 ±	1.618	P 0,00005
19,8 _fc	3,197	P 0,00005

P 0,005

Die Verbindung I zeigt bei der gleichen Dosis eine be/eichiioml höhere schmer/lindernde Wirkung .ils

Vergleichsversuche

In den folgenden Vergleichsversuchen wird die erfindungsgemäße Verbindung, die mit (!) bezeichnet ist, dem Dolamin gegenübergestellt

1. Akute Toxizität:

Die Lethaldosis 50 bei Mäusen intraperitoneal war folgende:

Produkt

-LD₅₀ (mg/kg)

I
Dolantin

Das Produkt I ist
2. Nebenwirkungen:

35,2
119,6

giftiger als Dolantin.

stimmt werden kann, die sie auf die Reaktionen des isolierten Meerschweinchentlünndarms hervorrufen, der transmural durch elektrische Reize stimuliert wurde (Kosterlitz et al.: In vitro modeis in the study of structureactivity relationship of narcotic analgesic: Ann. Rev. Pharmacol 19: 29, 1975).
Die Ergebnisse unserer Versuche sind folgende:

Produkt

-LD₅₀(M)

I
Dolantin

l,08xl0-⁵M
3,06xl0-⁷M

Die Opiate erzeugen Pharmakodependenz, die indirekt durch Untersuchung der Inhibition be-Das erfiiidungsgemäße Produkt besitzt 35,3mal mehr Affinität zu den Opiatrezeptoren als Dolantin, was bei weitem die größere Toxizität desselben überwiegt.

Claims

Patentansprüche:

1.6,7,8^,10,1 l-Hexahydro-7,11 -methan-8,11 -dimetbylbenzo(Tj]thieno[23-d]azocin

Die Verbindung der Formel (I) ist neu und als Analgetika interessant Sie wird auf folgende Weise hergestellt:

(D

IO