DE2029084C3

DE2029084C3 - alpha-lsomeresdes Decansäureesters von 10- eckige Klammer auf 3-(4-Hydroxyäthyl-1 -piperazinyQ-propyliden eckige Klammer zu -2-trifhiormethylthioxanthen und dessen nicht-toxische Säureadditionssalze sowie Verfehlen zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2029084C3
Application number: DE19702029084
Authority: DE
Inventors: Viggo Povl Dipl.-Ing. Virum; Ammitzböll Thorkil Dipl.-Ing. Greve Stand; Petersen (Dänemark)
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-12
Publication date: 1977-05-18

Description

Das 10-[3-(4-Hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethyl-thioxanthen hat sich in Form der Cis-trans-Isomeren als neuroleptische Arzneimittel zur Behandlung von Psychoseerkrankungen, hauptsächlich zur Behandlung von schizophrenen Patienten besonders

bewährt. . .

Die Verbindung, die im folgenden mit der internationalen Kurzbezeichnung Flupenlhixol bezeichnet wird, wirkt in geringen Mengen und wird vorzugsweise in Form von Säureadditionssalzen, beispielsweise als Dihydrochlorid, verwendet. Die Dosis liegt bei oraler Anwendung normalerweise bei 1 bis 3 mg dreimal täglich.

In der USA-Patentschrift 32 82 930 ist ein Verfahren zur Herstellung von 10-[3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethyl-thioxanthen beschrieben, das jedoch lediglich zu einem Isomeren mit einer lediglich vernachlässigbaren neuroleptischen Aktivität führt.

Dieses inaktive Isomere wird im folgenden als das j?-Isomere bezeichnet. Das neuroleptische Arzneimittel Flupenthixol wird, im wesentlichen wie in der US-Patentschrift 31 16 291 für ähnliche Thioxanthenderivate beschrieben, nach folgendem Schema hergestellt:

C=O + BrMg-CH₂-CH=CH₂

CH₂-CH=CH₂

CF₃

HN N-CH₂-CH₂OH
> S C=CH-CH=CH, —^ ^: ► s' C-CH-CH₂-CH₂-N N-CH₂CH₂OH

CF₃

Das hierbei angefallene Isomerengemisch läßt sich hierauf durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus Diäthyläther, trennen, wobei das α-Isomere von F. 101 — 102⁰C in ausgezeichneter Ausbeute und praktisch frei von 0-Isomer (F. 87 - 94°C) erhalten wiird.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um das α-Isomere des Decansäureesters von Flupenthixol und dessen nicht-toxischen Säureadditionssalze.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der einzelnen Isomeren werden die Flupenthixolisomeren vorzugsweise vor der Veresterung getrennt, da die Trennung der Isomeren nach der Veresterung weit schwieriger ist.

Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird das α-Isomere von Flupenthixol durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Decansäurederiv.it, z. B. dem Säurechlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, verestert, worauf das Decanoat in Form der freien Base oder in Form eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes isoliert wild und das α-Isomere im Falle, daß das Decanoal als Isomerengemisch angefallen ist — durch fraktionierte Kristallisation isoliert wird.

Die nicht-toxischen Säureadditionssalze sind vorzugsweise Salze von pharmazeutisch üblichen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methanschwefelsäu

Beispiel 1

217 g(0,5 Mol)desa-lsomeren von 10-[3-(4-Hydroxyäthyl-1 -piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethyl-thioxanthen wurden in 500 ml trockenem Aceton gelöst und mit 140 g (0,74 Mol) Decansäurechlorid versetzt. Die Mischung wurde 30 Min. auf Rückflußtemperatur erhitzt und hierauf abgekühlt. Nachdem eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zu einem pH-Wert von 2 — 3 zugegeben worden war, wurden 200 ml trockener Äther zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und hierauf mit wäßrigem Ammoniak behandelt. Das abgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Dampfbad, zuletzt bei vermindertem Druck von 0,05 Torr eingedampft. Die Ausbeute betrug 270 g des cc-Isomeren des Decansäureeslers von Flupenthixol in Form eines in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Äther

oder Petroläther löslichen, jedoch in Wasser unlöslichen Öls

Wenn die Verbindung in Aceton gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwassejstoff in Äther versetzt wurde, erhielt man eine Mischung des Mono- und Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt bei 115 bis 160⁰C. Die Löslichkeit des Hydrochlorids in Wasser betrug etwa 12 mg in 100 ml Wasser.

Das Oxalat des α-Isomeren des Decansäureesters von Flupenthixol wurde durch Zugabe der äquivalenten to Menge einer Lösung von Oxalsäure in Aceton zu einer Lösung der Verbindung in Aceton hergestellt. Das kristalline Oxalat wurde aus Äthanol auskristallisiert und besaß einen Schmelzpunkt von 219 — 220^cC. Es war lediglich geringfügig in Aceton, Äther und Wasser löslich.

In entsprechender Weise wurde das Maleat hergestellt. Es besaß einen Schmelzpunkt von 176 — 178° C.

Beispiel 2

25 g eines Flupenthixol-lsomerengemisches mit etwa gleichen Teilen des Cis- und Transisomeren wurden in 60 ml trockenem Aceton gelöst und mit 16,5 g Decansäurechlorid versetzt, worauf die erhaltene Mischung 30 Min. lang auf Rückflußtemperatur erhitzt

20 wurde. Nach dem Abkühlen wurde eine Losung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben. Der kristalline Niederschlag (20 g), welcher hauptsächlich aus dem inaktiven J3-Isomeren bestand, besaß einen Schmelzpunkt von 211 — 214°C. Zu der Mutterlauge wurde trockener Äther zugegeben. Die hierbei ausgefallenen und abfiltrierten Kristalle bestanden hauptsächlich aus aen Hydrochloriden des a-lsomeren und besaßen einen Schmelzpunkt von 13G — 16O⁰C. Bei der Dünnschichtchromatographie ergab sich, daß die bei 130 — 160⁰C schmelzende Fraktion noch etwas jS-lsomeres enthielt. Es erwies sich als schwierig, diese Verunreinigung selbst bei wiederholtem Umfallen zu entfernen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil das α-Isomere des Decansäureesters von 10-[3-(4-HydroxyäthyI-1 -piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethyl-thioxanthen oder eines seiner nicht-toxischen Säureadditionssalze zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthalten, zeichnen sich durch ihre Langzeitwirkung aus.

Durch eine einzige intramuskuläre Injektion von etwa 20 — 40 mg des α-Isomeren des Decansäureesters von Flupenthixol, gelöst in einem leicht flüssigen Pflanzenöl, läßt sich eine 2 — 4wöchige befriedigende neuroleptische Wirkung erzielen.

Claims

Patentansprüche:

1. α-Isomeres des Decansäureesters von 10-[3-(4-Hydroxy-äthyI-l-pipera..inyl)-propyliden]-2-trifluor- methylthioxanthen und dessen nicht-toxische Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 10-[3-(4-Hydroxy-

äthyl-1 -piperazinyI)-propyliden]-2-trifluormeth«lthioxanthen in Form seines α-Isomeren oder eines Isomerengemisches, mit einem reaktionsfähigen Decansäurederivat umsetzt, den gebildeten Ester gegebenenfalls in das Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das Isomerengemisch fraktioniert kristallisiert.