DE3538063C2 - - Google Patents
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Description
Die Erfindung betrifft neue, 6-Phenethylaminoalkyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu
deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen.
Durch die Erfindung werden 1,3-Dihydro-6-[1-cyano-1-
isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-ω-aminoalkyl]-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I
bereitgestellt, worin jeder der Reste A₁ und A₂ unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte
oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, α-Furyl- oder eine
α-Thienylgruppe bedeutet, wobei jede der Gruppen, die durch
A₁ und A₂ dargestellt wird, unsubstituiert oder substituiert
ist durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe,
Methylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Dimethylaminogruppe
oder eine α- oder β-Methoxy-N-pyrrolidinylgruppe;
R 1 bis 3 Methoxygruppen bedeutet; n 2, 3,
4 oder 5 bedeutet; und X ein Wasserstoff- oder Chloratom
darstellt; darüber hinaus betrifft sie pharmazeutisch
brauchbare Salze derartiger Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessant
aufgrund ihrer therapeutischen Wirksamkeit, hauptsächlich
auf dem Gebiet des Calcium-Antagonismus und serotoninerger
Rezeptoren und der selektiven milden Diurese.
Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitgestellt,
wobei dieses Verfahren die Reaktion eines 6-
(1-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivats
der allgemeinen Formel II
worin A₁, A₂ und X die vorstehenden Bedeutungen haben,
mit einem N-Methyl-N-phenethyl-ω-aminoalkylchlorid der
allgemeinen Formel III
worin R und n die vorstehenden Bedeutungen haben,
bei 15-65°C, in Dimethylsulfoxid, umfaßt.
Die 6-(1-Cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-
pyridinderivate II können erhalten werden aus entsprechenden
6-Methyl-7-hydroxyderivaten der allgemeinen Formel
IV, die beschrieben werden in den deutschen Offenlegungsschriften
DE 32 04 596 A1, DE 34 12 885 A1 und
DE 34 38 244 A1 der gleichen Anmelderin.
worin A₁, A₂ und X die vorstehenden Bedeutungen haben,
durch folgende Reaktionsfolge:
Die Herstellung von einer der Ausgangsverbindungen II,
1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin, wird im folgenden genauer beschrieben;
die anderen Ausgangsmaterialien können in gleicher
Weise erhalten werden.
a) In einem 1 Liter-Reaktor, ausgerüstet mit Rühr-,
Erwärmungs- und Kühleinrichtungen, wurden 18,2 g (0,11
Mol) 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
bei 0°C in Anwesenheit von 300 ml Methylenchlorid
mit 22,5 g m-Chlorperoxybenzoesäure, die langsam
zugesetzt wurde, behandelt. Nach dem Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wurden 150 ml 10% Natriumsulfatlösung
zugesetzt. Nach Rühren und Dekantieren wurde das
Produkt mit der gleichen Menge an Natriumsulfatlösung
zweimal mit 150 ml Natriumbicarbonatlösung und dreimal
mit 100 ml Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen zur Trockne
erhielt man eine beige-farbene Ausfällung, die mit Petrolether
und Hexan gewaschen und anschließend filtriert
und getrocknet wurde. Ausbeute 18,9 g (95%) an 1,3-Di
hydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxid.
b) In dem gleichen Reaktor wie vorstehend wurden
18,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung
bei 0-5°C in der Anwesenheit von 175 ml Methylendichlorid
mit 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid, tropfenweise
zugesetzt, unter Rühren behandelt. Das Gemisch
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt
und tropfenweise mit 110 ml Methanol behandelt.
Nach dem Verdampfen zur Trockne wurde der Rückstand in
350 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit 100 ml 10%
Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 150 ml Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wurde verdampft und der Rückstand
wurde mit Diethylether gewaschen und unter verringertem
Druck getrocknet. Ausbeute 18 g (95%) 1,3-Dihydro-3-
methyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
c) In einen 2 Liter-Reaktor, ausgerüstet wie vorstehend,
und unter Stickstoffzirkulation, wurden die
18 g der vorstehend erhaltenen Verbindung mit 250 ml
trockenem Benzol gerührt und es wurden langsam 6 ml
Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt.
Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C eine
Stunde erwärmt, was zu einer gelben Ausfällung führte.
Diese wurde abgetrennt, mit Benzol und anschließend
Diethylether gewaschen und in 400 ml Methylenchlorid
gelöst. Die Lösung wurde mit 10% Natriumbicarbonatlösung
bis zum pH-Wert 8 gewaschen, mit Wasser gewaschen,
mit Kohle behandelt, filtriert und bis zur Kristallisation
konzentriert. Das Produkt wurde abgetrennt, zweimal
mit Diethylether gewaschen und getrocknet, unter
Bildung von 19,2 g (Ausbeute 96%) von 1,3-Dihydro-3-
methyl-6-chlormethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
d) Die 19,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen
Verbindung wurden in einem 2 Liter-Reaktor mit
6,6 g Kaliumcyanid in Anwesenheit von 0,8 l Methanol
bei 28-30°C unter Rückfluß 18 Stunden behandelt. Nach
dem Abtrennen, Filtrieren, Waschen mit Chloroform, wurde
die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand mit
Pentan behandelt. Man erhielt so 17,5 g (95%) 1,3-
Dihydro-3-methyl-6-cyanomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
e) In den gleichen Reaktor wie vorstehend und unter
Stickstoffzirkulation, wurden 4,27 g (0,09 Mol) 50%
Natriumhydrid in Öl gegossen und anschließend in situ
mit Hexan gewaschen. Dann wurden 50 ml trockenes Dimethylsulfoxid
zugegossen und dann tropfenweise unter
Rühren die 17,5 g der Verbindung der vorstehenden Stufe.
Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und es wurden langsam unter Rühren 9,5 ml (0,12 Mol)
Isopropylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
langsam in Eiswasser gegossen. Nach der Extraktion mit
Methylendichlorid und der Wäsche mit Wasser erhielt man
nach dem Filtrieren und Konzentrieren einen Rückstand,
der aus Diethylether umkristallisiert und getrocknet
wurde. Ausbeute 16,2 g (74%) der Verbindung II, worin
A₁ für Methyl und A₂ für Wasserstoff steht.
Durch die Erfindung wird weiter eine therapeutische
Zusammensetzung bereitgestellt, die ein 1,3-Dihydro-
6-(1-cyano-1-isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-ω-amino
alkyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen
Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein
pharmazeutisch brauchbares Salz davon, im Gemisch mit
einem therapeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder
Träger, enthält.
Wie schon oben erwähnt, leiten sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen von Furopyridinen ab, wie sie beispielsweise
in den deutschen Offenlegungsschriften DE 34 12 885
A1 oder DE 32 04 596 A1 beschrieben werden. Erwähnt werden
kann in diesem Zusammenhang auch die DE-OS 28 50 948.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
als Derivate von z. B. Verapamil (vgl. z. B. Helwig, Moderne
Arzneimittel, 1980, S. 820 bis 821) angesehen werden.
Vergleichsversuche mit mehreren Verbindungen dieses Standes
der Technik haben ergeben, daß bei Verabreichung der
erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel weniger Kalium,
zum Teil erheblich viel weniger Kalium im Urin feststellbar
ist als bei den bekannten Verbindungen. Die Zurückhaltung
von Kalium ist ein unter den Diuretica wenig verbreitetes
Phänomen und ist bei der Behandlung von Herzpatienten
besonders wertvoll, denn eine beträchtliche Kaliumausscheidung
hat bei dieser Art von Patienten immer den
Nachteil, daß im allgemeinen mit den üblichen Diuretica
immer Kaliumsalze mitverabreicht werden müssen, um die übermäßige
Kaliumausscheidung zu kompensieren. Dies entfällt
bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
R=(OCH₃)₂, n=2, X=H, A₁=CH₃, A₂=H
In den gleichen Reaktor wie in der vorstehenden Stufe
(e) und unter Stickstoffzirkulation wurden 4,8 g (0,1 Mol)
50% Natriumhydrid in Öl gegossen und anschließend in
situ mit Hexan gewaschen. 150 ml trockenes Dimethylsulfoxid
wurden anschließend in den Reaktor gegossen,
und anschließend, langsam unter Rühren, 21,8 g (0,1 Mol)
1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydro
xy-furo-(3,4-c)-pyridin. Das Gemisch wurde eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und es wurden langsam unter
Rühren 26 g (0,10 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-
methyl-2-aminoethylchlorid, gelöst in 100 ml trockenem
Dimethylsulfoxid, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
langsam auf Eiswasser gegossen. Nach dem Extrahieren
mit Methylenchlorid, der Wäsche mit Wasser und dem Behandeln
mit Chlorwasserstoffsäure erhielt man nach Filtrieren
und Konzentrieren einen Rückstand, der aus Diethylether
umkristallisiert und getrocknet wurde.
Ausbeute 23 g (47%) eines weißen kristallinen Pulvers
vom Fp. 167°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse in
guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₆H₃₅N₃O₄ · HCl
stammt.
R=(OCH₃)₂, n=2, X=Cl, A₁=C₆H₅, A₂=H
Die Methode von Beispiel 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3-
phenyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 2-Aminoethylchlorid
bei 35-40°C wiederholt. Die Ausbeute betrug 31,5 g
(54%) eines weißes Pulvers vom Fp. 187-190°C (Tottoli),
dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit
der Formel C₃₁H₃₆N₃O₄Cl · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=2, X=H, A₁=CH₃, A₂=α-Furyl
Die Methode des Beispiels 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3-me
thyl-3-α-furyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 2-Aminoethylchlorid
bei Raumtemperatur wiederholt. Die Ausbeute betrug 22 g
(39,5%) eines weißen Produkts vom Fp. 173-175°C (Tottoli),
dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₀H₃₇N₃O₅ · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=Cl, A₁=Propyl, A₂=H
Die Methode des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch
mit 1,3-Dihydro-3-propyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-methyl
propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-Di
methoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid, bei
50°C, jedoch ohne abschließende Säurebehandlung. Die
Ausbeute betrug 30,7 g (58%) eines weißen Produkts vom
Fp. 144°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine perfekte
Übereinstimmung mit der Formel C₂₉H₄₀N₃O₄Cl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=Phenyl, A₂=H
Die Methode des Beispiels 4 wurde wiederholt, jedoch
mit 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Amino
propylchlorid bei 65°C; die abschließende Säurebehandlung
erfolgte mit Oxalsäure. Ausbeute 26 g (42%) eines
gelben Pulvers vom Fp. 186-190°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
in sehr guter Übereinstimmung mit der Formel
C₃₂H₃₉N₃O₄ · C₂H₂O₄ stand.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=p-Fluorphenyl, A₂=H
Die Methode von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei die
einzige Änderung darin bestand, daß das erste Ausgangsmaterial
1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(1-cyano-2-methyl
propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Die Ausbeute
betrug 40 g (63%) eines weißen Pulvers vom Fp. 182°C
(Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₂H₃₈N₃O₄F · C₂H₂O₄ zeigte.
R=(OCH₃)₃, n=3, X=Cl, A₁=p-CF₃-Phenyl, A₂=H
Die Methode des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch
ausgehend von 1,3-Dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-4-
chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-
pyridin und N-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-
aminopropylchlorid bei 35°C. Die Ausbeute betrug 34,7 g
(51%) eines gelblichen Produkts vom Fp. 204-207°C
(Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₄H₃₉N₃O₄ClF₃ · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=p-Methoxyphenyl, A₂=H
Die Methode des Beispiels 4 wurde wiederholt, jedoch ausgehend
von 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(1-cyano-2-
methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem
gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 60°C. Die Ausbeute betrug
20 g (36%) eines weißen Pulvers vom Fp. 214-217°C
(Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₃H₄₁N₃O₅ zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H,
A₁=p-(α-Methoxy-N-pyrrolidinyl)-phenyl, A₂=H
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch
ausgehend von 1,3-Dihydro-3-(p-[α-methoxy-N-pyrrolidi
nyl]-phenyl)-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid,
bei 45°C. Die Ausbeute betrug 33 g (46%) eines blaßgelben
Pulvers vom Fp. 169-171°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
eine sehr gute Übereinstimmung mit der
Formel C₃₇H₄₈N₄O₅ · C₂H₂O₄ zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=CH₃, A₂=Butyl
Die Methode von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit
1,3-Dihydro-3-methyl-3-butyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Amino
propylchlorid bei 30°C. Die Ausbeute betrug 27 g (44%)
eines weißen Pulvers vom Fp. 158°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
eine sehr gute Übereinstimmung mit der
Formel C₃₁H₄₅N₃O₄ · C₂H₂O₄ zeigte.
R=(OCH₃)₃, n=3, X=H, A₁=CH₃, A₂=Phenyl
Die Methode von Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch mit
1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid
bei Raumtemperatur. Die Ausbeute betrug
40 g (66%) eines gelblichen Produkts vom Fp. 188-189°C
(Tottoli), dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Forml C₃₆H₄₃N₃O₅ · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=CH₃, A₂=α-Thienyl
Die Verfahrensweise des Beispiels 8 wurde wiederholt, jedoch
ausgehend von 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-
(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid bei 55°C. Die Ausbeute
betrug 29,1 g (53%) eines weißen Pulvers vom Fp.
147-149°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine gute
Übereinstimmung mit der Formel C₃₁H₃₉N₃O₄S zeigte.
R=(OCH₃)₃, n=3, X=Cl, A₁=Vinyl,
A₂=p-Methylthiophenyl
Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wurde wiederholt,
jedoch ausgehend von 1,3-Dihydro-3-vinyl-(p-methyl
thiophenyl)-4-chlor-6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydro
xy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid
bei 60°C. Die Ausbeute betrug 40,7 g (58%)
eines blaßgelben Produkts vom Fp. 176-178°C (Tottoli),
dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₆H₄₄N₃O₅SCl · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=3, X=H, A₁=Phenyl,
A₂=p-Diethylaminoethoxyphenyl
Die Methode des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch
mit 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxyphenyl)-
6-(1-cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
und dem gleichen 3-Aminopropylchlorid, bei 40°C,
jedoch die Säurebehandlung wurde mit Chlorwasserstoffsäure
durchgeführt. Die Ausbeute betrug 30,5 g (41%)
eines weißen Pulvers vom Fp. 143-146°C (Tottoli), dessen
Elementaranalyse eine gute Übereinstimmung mit der
Formel C₄₃H₅₄N₄O₅ · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=4, X=H, A₁=Ethyl, A₂=H
Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt,
jedoch mit 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-
methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-
(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid
bei 55°C. Die Ausbeute betrug 26 g (46%) eines blaßgelben
Pulvers vom Fp. 218°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
eine gute Übereinstimmung mit der Formel
C₂₉H₄₀N₃O₄Cl · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₃, n=4, X=Cl, A₁=A₂=Phenyl
Die Verfahrensweise von Beispiel 15 wurde wiederholt,
jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-4-chlor-6-(1-cyano-
2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-
(3,4,5-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid
bei 65°C. Die Ausbeute betrug 44,6 g (62%) eines
gelben Pulvers vom Fp. 169°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
eine sehr gute Übereinstimmung mit der Formel
C₄₀H₄₆N₃O₅Cl · HCl zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=4, X=H, A₁=A₂=p-Chlorphenyl
Die Verfahrensweise von Beispiel 15 wurde wiederholt,
jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-di-(p-chlorphenyl)-6-(1-
cyano-2-methylpropyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
und dem gleichen 4-Aminobutylchlorid bei 25°C. Die Ausbeute
betrug 39,2 g (54%) eines weißen Produkts vom
Fp. 200-202°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine
gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₉H₄₃N₃O₄Cl₂
zeigte.
R=(OCH₃)₃, n=5, X=H, A₁=Methyl, A₂=H
Die Verfahrensweise von Beispiel 4 wurde wiederholt,
jedoch mit 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-cyano-2-methyl
propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4,5-Tri
methoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid bei 40°C.
Die Ausbeute betrug 35,7 g (68%) eines blaß-gelben Produkts
vom Fp. 213-215°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₀H₄₃N₃O₅
zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=5, X=H, A₁=α-Furyl, A₂=H
Die Verfahrensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt,
jedoch mit 1,3-Dihydro-3-α-furyl-6-(1-cyano-2-methyl
propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-Di
methoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid bei 30°C.
Die Ausbeute betrug 26 g (41%) eines weißen Produkts
vom Fp. 154-155°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse eine
gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₂H₄₁N₃O₅ · C₂H₂O₄
zeigte.
R=(OCH₃)₂, n=5, X=H, A₁=A₂=CH₃
Die Verfahrensweise von Beispiel 19 wurde wiederholt,
jedoch mit 1,3-Dihydro-3,3-dimethyl-6-(1-cyano-2-methyl
propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem gleichen
5-Aminopentylchlorid bei 50°C. Die Ausbeute betrug 36 g
(60%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 189-
191°C, dessen Elementaranalyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₀H₄₃N₃O₄ · C₂H₂O₄ zeigte.
Die akute Toxizität wurde per os an Ratten und Mäusen
untersucht. Einleitende Untersuchungen zeigten, daß
keine LD₅₀ unter 650 mg/kg lag.
Die Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte
sich anhand verschiedener Untersuchungen.
Diese Untersuchung wurde nach der Anleitung der Methoden
von FURCHGOTT R.F. und BHADRAKOM S. durchgeführt -
Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, iso
propylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J.
Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM
J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330
und ARUNLAKSHANA O. und SCHILD H.O., 1959, Brit. J.
Pharmac. 14, 48-58, unter Verwendung von Noradrenalin
(NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST), KCl und Angiotensin
II als Agonisten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Verapamil
an diesen Agonisten verglichen und zeigten einen
ähnlichen Aktionsbereich mit signifikanten und im allgemeinen
vergleichbaren Werten von PA₂ (für NE, 5-HT
und HIST) oder von IC₅₀ (für KCl oder Angiotensin);
jedoch erscheinen sie 5- bis 10fach aktiver bei 5-HT
(durchschnittlicher Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen:
1,35×10-8 und 7×10-8 für Verapamil). Diese
Verbindungen sind konkurrierende Antagonisten am 5-HT-Rezeptor.
23 Ansätze von jeweils 5 männlichen Sprague Dawley-Ratten
(150-200 g) wurden wie folgt behandelt:
Ansätze 1-20: Die Ratten jeder dieser Ansätze erhielten 25 mg/kg per os einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
Ansätze 21 und 22: Die Ratten dieser Ansätze erhielten 1 ml physiologisches Serum.
Ansatz 23: Die Ratten dieses Ansatzes erhielten 25 mg/kg Ranitidin als Vergleichsverbindung, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
Ansätze 1-20: Die Ratten jeder dieser Ansätze erhielten 25 mg/kg per os einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
Ansätze 21 und 22: Die Ratten dieser Ansätze erhielten 1 ml physiologisches Serum.
Ansatz 23: Die Ratten dieses Ansatzes erhielten 25 mg/kg Ranitidin als Vergleichsverbindung, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
30 Minuten nach dieser Verabreichung erhielten alle Ansätze,
mit der Ausnahme des Ansatzes 23, IP, 175 mg/kg
Dimaprit (NH₂-(CNH)-S-(CH₂)₃-N(CH₃)₂).
Vier Stunden nach dieser Behandlung wurden die Tiere
getötet und die Ulcera gezählt. Ansatz 21 war eine freie
Kontrolle und Ansatz 22 die Ulcerationskontrolle. Die
Ergebnisse sind als Prozentsatz des Schutzes, verglichen
mit der Ulcerationskontrolle, angegeben. Der Schutz
durch Ranitidin betrug 39%, wohingegen der Schutz durch
die erfindungsgemäßen Verbindungen bei 37 bis 52,4%
lag.
Die diuretische Aktivität wurde an Ratten im Vergleich mit den
bekannten Diuretica, Furosemid und Verapamil, einer Kontrolle
und weiteren, aus den deutschen Offenlegungsschriften 28 50 948,
32 04 596 und 34 12 885 bekannten Verbindungen untersucht. Die
Diurese, die Eliminierung von Na⁺, K⁺ und Harnsäure wurden für
die Verbindungen der Beispiele bestimmt.
Die Untersuchung wurde an Ansätzen von jeweils 8 männlichen
Wistar-Ratten (180-200 g) durchgeführt, denen
Nahrung und Trinkwasser 16 Stunden vor der Untersuchung
gleichzeitig entzogen wurden.
Zum Zeitpunkt Null erhielt jedes Tier oral in 2,5 ml/100 g
physiologischem Serum, 50 mg/kg der zu untersuchenden
Verbindung. Die Ratten wurden in einzelne, metabolische
Käfige eingesetzt und die Urine wurden 6 Stunden gesammelt.
Na⁺, K⁺ und Harnsäure wurden durch übliche Methoden
bestimmt. Ein Ansatz wurde als Kontrolle (nur physiologisches
Serum) verwendet, einer für Furosemid zu 20 mg/kg
einer für Verapamil und einer für jede der Testverbindungen,
jeweils zu 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind in den folgenden
Tabellen aufgeführt, aus der klar ersichtlich ist,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen milde Diuretica
sind, mit einer K⁺-Retension und einer guten Na⁺-Ausscheidung.
Für Harnsäure ist die Ausscheidung besser als
die von Furosemid.
In den Tabellen ist V das Volumen des gesammelten Urins
in 6 Stunden (in ml), Na⁺ und K⁺ sind in mÄq/6 Stunden
und Harnsäure in mMol/6 Stunden angegeben. Die Ziffern
sind durchschnittliche Werte der Tiere für jeden Ansatz.
Die Prozentsätze, die in der Spalte angegeben sind, sind
der Bezug auf die Kontrolle. Die untersuchten Verbindungen
werden durch die Ziffer des entsprechenden Beispiels
angegeben.
Für die orale Verwendung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Dosiseinheiten von 50 mg zusammen mit
einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, in Tabletten,
Gelatinekapseln oder in Suspension assoziiert
werden. Die Darreichung bzw. Posologie erfolgt in 1 oder
2 Einheiten pro Tag.
Für den Weg i.v. enthalten Fläschchen 10 mg aktive
Verbindung und die Dosierung beträgt 1 oder 2 Fläschchen
pro Tag.
Claims (3)
1. 1,3-Dihydro-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-phenethyl-N-
methyl-ω-aminoalkyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-
derivate der allgemeinen Formel
worin jeder der Reste A₁ und A₂ unabhängig ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, α-Furyl- oder eine Gruppe mit
α-Thienylgruppe
bedeutet, wobei jede der Gruppen, die durch A₁ und
A₂ dargestellt wird, unsubstituiert oder substituiert
ist durch ein Chlor- oder Fluoratom,
eine Trifluormethylgruppe, Methylgruppe
Methoxygruppe,
Methylthiogruppe,
Dimethylaminogruppe,
oder eine α- oder β-Methoxy-N-pyrrolidinylgruppe;
R 1 bis 3 Methoxygruppen bedeutet; n 2, 3, 4 oder 5
ist; und X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt;
und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in stöchiometrischen Anteilen bei 15-65° in Dimethylsulfoxid,
ein 6-(1-Cyano-2-methylpropyl)-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen
Formel
worin A₁, A₂ und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem N-Methyl-N-phenethyl-
ω-aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel
worin R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt.
3. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen
wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer
Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten
Verdünnungsmittel oder Träger.
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