DE2237732A1

DE2237732A1 - 1-(3-hydroxystyryl)-pyridiniumsalze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2237732A1
Application number: DE2237732A
Authority: DE
Inventors: Jun Harold Lee Howes; James William Mcfarland
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-08-01
Publication date: 1973-03-01
Also published as: JPS5726617A; CA983925A; DE2237732C2; BR7205207D0; FR2150739A1; IT1043892B; FR2150739B1; JPS5752330B1; GB1356221A

Description

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ALFRED HOEPftNER 31,

DR. JUR. DIFlJCHEM. H-J. WOL* *.

DR. JUK. HAI/S CHR. BtIL

MS «ANΚWlT AM MMN-HOCHSf

'·' Unsere Nr. 18 041

Pfizer Inc.
New York, im.Y., V.St.A.

1-(3-Hydroxystyryl)-pyridiniumsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 1-(3-Hydroxystyryl)-pyridiniumsalze und ihre Äther und Ester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Wurmmittel zur Bekämpfung von Rundwürmern (Unterordnung Trlchurata, Gattung Trichurls).

Der Befall des menschlichen und tierischen Körpers und insbesondere der Eingeweide durch verschiedene Arten parasitärer Würmer stellt vom ökonomischen Standpunkt her gesehen heute auf der Welt wahrscheinlich die wichtigste Erkrankung dar. Wegen ihrer Lage im Caecum und in den großen Eingeweiden sind die Würmer der Unterordnung Trichurata. Gattung Trichurls besonders schwierig zu bekämpfen. Die den Menschen befallende Trichurls trichlura infiziert 475 000 000 Menschen auf der Welt, während die anderen Trichuridarten eine enorm große Anzahl von Säugetieren einschl. Wiederkäuern (z.B. Schafe, Rindvieh, Ziegen) und

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NichtWiederkäuern, wie Hunde, Katzen, Pferde und Schweine befallen.

Von McFarland u.Mitarb., J. Med. Chem. Bd. 12 (1969), S. 1066 wird Wirksamkeit von cyclischen Amidinen, einschließlich des Breitband-Wurmmittels Pyrantel gegen N^ dubius berichtet. Ferner geben McFarland und Howes, J. Med. Chem. ßd. 12 (I969), S. 1079 an, daß eine Reihe von 1-(2-Arylvinyl)-pyridiniumsalzen ebenfalls gegen 'ίύ_ dubius wirksam ist. Während Wirksaokeit dieser Mittel gegen Würmer, die der Gattung Trichinella der Unterordnung Trlchurata angehören, angegeben wird, wird keine Wirksamkeit gegen Trichuriden beschrieben.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 1-(3-Hydroxystyryl)-pyridiniumsalze und bestimmte Derivate dieser Salze mit der allgemeinen Formel

in der R₁ ein Wasserstoffatorn, die Methylgruppe, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Benzoyl- oder ein substituierter Benzoylreet 1st, wobei die Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylgruppen sind, R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, bei oraler oder parenteraler Verabreichung an Menschen und Säugetiere hervorragend wirksam gegen Rundwürmer der oben angegebenen Arten .lind.

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Diejenigen Verbindungen der obigen Formel, in der R₁ eine Alkanoylgruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der ßenzoyl- oder ein substituierter Benzoylrest, wobei die Substituenten Fluor, Chlor, Triflubrmethyl-, Methoxy- oder Methylgruppen darstellen, R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, sind neu.

Diejenigen Verbindungen der obigen Formel, in der R^ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und Rp und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind bekannt. McFarland und Howes, J. Med. Chem. Bd. 12 (196y), S. 1079, geben an,- daß diese Verbindungen nur mäßige Wirksamkeit gegen N^ dubius und S_4- obvelata haben. Das Fehlen wesentlicher Wirksamkeit gegen diese Würmer macht ihre hervorragende Wirkung gegen die oben genannten Rundwürmer noch überraschender. Außerdem sind viele Arylvinylpyrydiniumverbindungtn, die nach McFarland und Howes Breitband-Wurmmittel darstellen, bei der Behandlung der Rundwürmer nur wenig wirksam.

Der vorstehend verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Anion" umfaßt die Salze mit solchen Anionen, bei deren Anwendung in den verabreichten Dosen keine toxischen Reaktionen auftreten. Solch« Anionen sind das Chlorid-, Bromid-, Phosphat-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Hexafluorphosphat-, Zitrat-, Gluconat-, Benzoat-, Propionat-, Butyrat-, SuIfosalicylat-, Maleat-, Laurat-, MaIat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Amsonat-, Pamoat- und p-Toluolsulfonatanion.

Unter den erfindiängsgemäßen Wurmmitteln mit der oben angegebenen Formel sind diejenigen von besonderem Interesse, bei denen R₂ ein Wasserstoffatom, X das Bromidanion und

R₁ ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe ist.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man 1-(3_fß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid mit einem geeigneten Benzoyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylhalogenid oder dem entsprechenden Säureanhydrid nach folgender Gleichung umsetzt

R₁HaI

^Br oder

(R₁)₂0

wobei R_-. lind Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, ist.

Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird 1-(3,ß-D,ihydroxyph©näthyl)-pyridiniumbromid mit einem großen Überschuß des entsprechenden Halogenide oder Anhydrids in Berührung gebracht, der gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Im aligemeinen wird ohne wesentliche Beeinträchtigung des Reaktioneverlaufes ein Gewichtsverhältnis von etwa 1s5 angewandt. Bei Reaktionetemperaturen von 50 bis 250° C werden innerhalb von 3 bis 24 Stunden die gewünschten Produkte erhalten.

Das Produkt wird durch Hydrolyse des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Filtrieren gewonnen. Wenn das erhaltene Produkt in Wasser stark löslich ist, wird das hydrolysierte Reaktionsgemisch vor dem Filtrieren eingeengt. Man kann auch den Überschuß des Säurehalogenids oder -anhydride unter verringertem Druck entfernen, den Rückstand nachfolgend mit Wasser behandeln und das Produkt abfiltrieren.

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Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel.

Die bekannten Verbindungen, bei denen Rp und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R.. ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, sowie das Ausgangsmaterial, 1-(3,ß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid, für die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden nach deix Verfahren von McFarland und Howes, J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 1079 hergestellt.

Die erforderlichen Halogenide und Anhydride sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, die Alkoxycarbonylhalogenide nach dem Verfahren von Verbiscar u.Mitarb., J. Med. Chem., ßd. 13 (1970Jt S. 1176 und die ßenzoal- und Alkanoylhalogenide sowie die entsprechenden Anhydride nach den Verfahren von Wagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry¹¹, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York 1956, Kapitel 17, S. 546 und Kapitel 18, S. 558.

Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die ß-Hydroxyäthylgruppe des Ausgangsmaterials unter Bildung eines Vlnylpyridiniumsalzea dehydratisiert wird, das, wie nachfolgend gezeigt ist, theoretisch in der cie- oder trans-Konflguration vorliegen kann:

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trans

cxs

Man hat festgestellt, daß bei Anwendung der Verfahren nach McFarland und Howes, J. Ked. Chem._f Bd. 12 (1909), Z, 107 ^ die neuen Verbindungen gewä ΐ der Erfindung in der thermodynamisch beständigeren trans-Konfiguration erW-ten und vorliegend als solche verwendet werden.

Wie schon erwähnt stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen quaternäre Salze mit variierbarem Anion dar. Salze mit diesen Anionen, X, können in zweckmäßiger Weise aus dem entsprechenden Pyridiniumchlorid- oder -bromidsalzen hergestellt werden, indem man unter Verwendung eines Äquivalents des Silbersalzes der Säure, deren Anion das Anion des quaternären Salzes werdenjsoll, das Halogeriidanion ausfällt. Das ausgefällte Silberchlorid oder -broraid wird abfiltriert oder abzentrifugiert und die wässrige Lösung oder die überstehende Flüsigkeit wird im Vakuum zur Trokkene eingeengt. Z.B. kann man eine wässrige Lösung eines Pyridiniumhalogenida mit einem Äquivalent Silbernitrat behandeln, das in Wasser gelöst ist. Das entstehende Silberhalogenid wird abfiltriert und die wässrige Lösung unter verringertem Druck eingeengt, worauf man das entsprechende Pyridiniumnitrat erhält. Der Austausch dee Anions kann auch nach anderen bekannten Methoden erfolgen. Das bevorzugte Anion, X, in den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Bromidion.

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Wie schon ausgeführt werden die erfindungsgemäßen Pyridiniumsalze zur Bekämpfung von Trichuris-Arten verwendet» die Menschen oder Säugetiere befallen haben,, Durch ihre Wirksamkeit auf diesem Gebiet zeichnen sich besonders auss trans-1 -(3-Hvdroxystvrvl-)-pvridiniumbroiBidn trans-°1°(5-° Methoxystyryl) -pyridinlusabromid,, trans~1 - ( S-Bena^loxystyryl) ■ pyridiniumbromid und trans-1 - ( 5-Äcetöiiystyry 1) -pyridiniumbromid.

Diese Verbindungen führen bid oraler und parenteraler ¥er™ abreichung in wesentlichem Grad zu einer* Kontrolle₈ doh_o einer Beseitigung und Yerliindei'raig (Prophylasse) der genann-> ten Wurmkrankheiten bei Menschen und Säugetieren=, Bei Haustieren wird aus Gründen ά@τ Einfachheit ₀ Zweckmäßigkeit und der Tatsache ₉ daß die YeFfelndiysngen weniger torisch erscheinen^ die subkutano wad int^äsauskuläs⁰© Injektion als parenterale Injektion beirosrEtagto Die Träges³ für di@ · parenteral® Injektion k5mi©ia t^Sss^ig S5©ia und 2 Wasser, isotonischer Sb3,z1Bs,vskq_d Is©t©al©eh©s? B®2S sung oder Ringer⁹© Lösung ]&©stoten_ρ ©dLes³ Qi© kösaaon sieht·= wässrig s«in und ζ_ΘΒ. dwell £©ttQ Öl© pflansliehen (BaumwollsEatöl, Erdnußölj> 1-Ί5ΐΣύΒΊ,_ν S@ssiMÖX) wwß, nicht-wässrige Träger gebildet ι·ΐ®^ά®η₀ welch© di© therapeutische Wirksamkeit nieht bQQlsat^äehtlgea ysiö. in verabreichten Meng© nicht tosiseh-siad (Glyceri glycol, Sorbit). Ee können euch Zmb@r@ltimg@a für dl© Herstellung von Lösungen vor des⁰ Yerateeletaag fee^gestellt werden. Solche Zubereitungen körnen flüssig© Ve^düsmssigs» mittel, z.B. PropyXengiycolj, Diäthylearbonatp Glyee^in und Sorbit, Puffersubatanzen sowie Lokalanästketika und anorganische Salze enthalten, um den Zubereitungen ei=wünschte pharmakologische Eigenschaften zu verleihen. Durch Verabreichung dieser Wurmmittel zusammen mit Hyaluronidese werden lokale Reizungen vermieden^und die Resorption®®»- · schwindigkeit des Wurmmittels wird erhöht. Hyaluronidase-

mengen von mindestens etwa 150 (U.S.P.) Einheiten sind sehr wirksam in dieser Hinsicht, obgleich auch höhere oder niedrigere Mengen verwendet werden können.

Bei parenteraler Verabreichung der erfindungsgemaßen Verbindungen oder ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze für therapeutische Zwecke werden diese in einer Dosis verabfolgt, die etwa 5 mg bis etwa 250 mg Pyridiniumhydroxid/ kg Körpergewicht entspricht.

Bei oraler Verabreichung, der bevorzugten Verabreichungsart, insbesondere beim Menschen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen verabfolgt, die etwa 0,5 ug bis etwa 150 rag Pyridiniumhydroxid/kg Körpergewicht entsprechen. Für die therapeutische Anwendung wird eine Dosis empfohlen, die etwa 1 mg bis 100 mg Pyridiniumhydroxid/kg Körpergewicht entspricht. Die orale Verabreichung an Säugetiere kann leicht auf verschiedene Weise beirrt werden, z.B. durch Zumischen zum Futter, durch Herstellung von Einheitedosierungen, wie Kapseln, Tabletten, flüssigen Gemischen und Lösungen, einschließlich Tränklösungen. FUr die zuletzt genannten Lösungen sind Lösungen mit Konzentrationen von etwa 3 Ά bis zur Grenze der Löslichkeit des Salzes in Wasser zufriedenstellend. Verdünntere Lösungen können Jedoch für Trinkzwecke hergestellt v/erden. Es können auch netzbare Pulver, die den wirksamen Bestandteil enthalten, dein Trinkwasser von Tieren zugefügt werden.

Für prophylaktische Zwecke werden täglich 0,5 bis 50 mg (berechnet als Pyridiniumhydroxid) je kg Körpergewicht verabreicht. Dies ist der bevorzugte Bereich. Höhere Dosen können natürlich angewandt werden, sind vom wirtschaftlichen Standpunkt aber nicht erwünscht. Die obigen Verabreichungearten sind geeignet, jedoch ist die Verabreichung im Futter der Tiere, im Trinkwasser oder in Mineralgemischen zweckmäiiiger.

»AD ORiQfM_AL

Große Tabletten sowie Kapseln v/erden ebenfalls für die therapeutische Behandlung von Tieren verwendet» Pur Tiere mit einem Körpergewicht von 13,5 bis 454 kg betragt die gewöhnliche Dosis, berechnet al.-j Pyri diniumhydr oxid, 0,1 bis 45 g. Tabletten geeigneter Größe, die diese Kateria-Iien enthalten, können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Trockene Mineralgemische, die die erfindungsgeinäßen Verbindungen in Mengen von -υ,001 bis etwa 10 >a des aktiven Bestandteils zusammen mit Salz (L'atriuuchlorid) und anderen Mineralstoffen enthalten, können an die Tiere ad libitum verfüttert werden, indem man den Anteil des wirksamen Bestandteils in der Mischung dem Durchschnitt des täglichen Verbrauchs des Tieres anpaßt, so daß dieses die vorstehend angegebene richtige tägliche Dosis erhält. Falls Beifuttermittel verwendet werden, können diese al3· Zumischung zum Futter verabfolgt werden. Die Konzentration des Wirkstoffes im Futter beträgt wiederum etwa 0,001 bis 10 %. Je nach dem Ckiechmack des Wirkstoffes für das Tier können Jedoch auch höhere Mengen in zufriedenstellender Weine angewandt werden. Außerdem können die Wirkstoffe in feinstzerteilter Form verwendet werden, insbesondere wenn, sie in Emulsionen oder Suspensionen oral oder parenteral verabreicht werden.

Die Wirksamkeit von trans-1-(3-Hydroxys tyryl)-pvridiniumbromid gegen Trichuris «turls. Nematospiroldes dublus. Hymenolepsia nana und Syphacia obvelata geht aus den Wirksamkeitswerten der Tabelle I hervor. Die Testverbindung wurde direkt oral In einer einzigen Dosis an Mäuse verabreicht, die getrennt mit allen vier Wurraarten infiziert worden waren, und die Vttfi (kleinste wirksame Dosis, die eine mindestens 90 #ige Verringerung des Wurmbefalls im Vergleich zu nicht behandelten infizierten Kontrolltieren

^odöoä/ΐΐδδ

herbeiführt) wurde ermittelt.

	Tabelle	nai.a i..	I	prozentuale Verr· h bis ö ILHuse je	irii;erung üruppe)
	DurchüchniL des Wurnuef,	?5	tLiehe	:* o. ob ve la ta ϊ	. muris
Einzeldosin, »g/kg	H.	25	-iubiu	1ÜO	_
250	<	-	97	< 25	ICO
62	<	-	22	-	100
16			-	-
8		-
2

MKD > 250 250 250 Q

Die hohe Wirksamkeit des trans-1-(3-Hydroxystyryl)-pyridiniumbromids gegen den Wvirmbefall diirch ϊ^ ^uriii bei Mäusen im Vergleich zu aeiner mäßigen Wirksamkeit gegen die anderen Wurmarten geht aus den Werten der Tabelle I hervor. Alle erfindungagemäOen Verbindungen besitzen diese hervorragende Wirksamkeit gegen Trichurls-Arten und einen hohen Grad an Selektivität bezüglich dieser tfurmarten.

Die Untersuchung von trans-1-(3-Methoxyetyryl)-pyridinlumbromid auf seine Wirksamkeit gegen die in der Tabelle I genannten Wurmarten ergab für H^ nana. N. dubius» S₄. obvelata und T_x muria die folgenden KKD-Werte: >25O mg/kg, >25O mg/kg, >25O mg/kg und 50 mg/kg. Damit zeigt auch diese Verbindung eine hohe Spezifizitüt und Wirksamkeit gegen Trichtir Ia-Ar ten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel· 1

Zu 50· ml Benzoylch.lorid werden 9,5 g (0,032 Mol) 1-(3,ß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid gegeben, und de erhaltene Lösung wird 16 Stunden auf 200° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch läßt man mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und gießt es dann in 500 ml Wasser. Es werden 2 g Rohprodukt' abfiltriert, und das Filtrat wird unter verrin gertem Druck eingeengt, worauf man nochmals 2,0 g unreines Produkt erhält. Beide Chargen werden vereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g; 5¹ = 179 bis 181° C.

Analyse; berechnet für

C 62,8; H 4,2; N 3,7; gefunden C 62,6; H 4,3; N 3,5

Die Untersuchung von trans-1-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumbromid gegen T^ muria ergab einen MED-Wert von 8 mg/kg.

Beispiel 2

Nach dea Verfahren des Beispiele 1 wurden unter Verwendung von 1-(3rß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridinium- und 1-(3»ß-Dlhydroxyphenäthyl)-2-methylpyridiniumbromid und den entsprechenden Benzoylhalogeniden die folgenden. Verbindungen hergestellt:

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Br

"■»I Rp R-.

0-FC₆H₄CO H 0-PC₆H₄Cu CH₃

H m-FC₆H₄CO CH,

H £-FC₆H₄C0 CH₃

S-ClC₆H₄CO H 0-ClC₆H₄CO CH₃

S-CF₃C₆H₄CO H 2-ClC₆H₄CO CH₃

2-CF₃C₆H₄CO H 2-^CF3^C6^H4^{C0 CH}3

0-CH₃C₆H₄CO H 0-CH₃C₆H₄CO CH₃

H 2

₃₆₄ 364 3

2-CH₃C₆H₄CO H 0.-CH₃OC₆H₄CO CH₃

0-CH₃OC₆H₄CO H Jm-CH₃OC₆H₄CO CH₃

2-CH₃OC₆H₄CO H 2-^CH3^0C6^H4^{C0 CH}3

Beispiel 3

Eine Mischung aus 2,9 g (0,01 Mol) 3-(3,ß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniuobromid und 10 ml Esaigeäureanhydrid wird in einer Stahlbombe 5 Stunden auf 220° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, zu 100 ml Wasser gegeben und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird unter verringertem Druck eingeengt und nachfolgend in einem Eisbad gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, bei Ofentemperatur getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert.

In gleicher Weise wurden aus 1-(3,ß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridinium- und 1-(3,ß-Dihydroxyphenäthyl)-2-methylpyridi-

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niumbromid und den entsprarhenden Alkansäureanhydriden die folgenden Verbindungen hergestellt:

trans-1-(3-Acetoxystyryl)-2-methylpyridiniumbromid, trans 1-(3-Propionyloxystyryl)-pyridiniumbromid, trans-1-(3-Butyryloxystyryl)-pyridiniumbromid, trans-1 -(3-Butyrvloxystyryl)-2-methylpyridiniurabromid, trans-1-(3-Isobutyloxystyryl)-pyridiniumbromid und trans-1-(3-Isobutyryloxystyryl) -2-methylpyridiniumbromid.

Beispiel 4 ■

Zu 35 ml Äthylchlorformiat werden 6,2 g (0,02 Mol) 1-(3,ß~ Dihydroxyphenäthyl)-2-raethylpyridiniurabromid gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden auf 90 bis 95° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 200 ml Wasser hydrolysiert und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit 5,5 ml 65 #iger Hexafluorphosphorsäure behandelt. Da« aus der gerührten Lösung ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurden unter Verwendung von 1-(3,ß-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid bzw. seinem 2-Methylhomologen und entsprechenden Alkylchlorformiaten die folgenden Verbindungen hergestellt;

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r=r-\ H

	C	/V	Yp	-6 β
	OR₁
ib.		!k	CH₃OCO	CH₃
CH₃OCo		H	Jl-C₃H₇OCO 1-C₃H₇OCO 11-C₄H₉OCO 2.-C₄H₉OCO	CH₃ CH₃ CH₃ CH₃
U-C₃H₇OCo 4-C₃H₇OCo U-C₄H₉OCo S_--C₄H₉OCo		H H H H	Jt-C₄H₉OCO	CH₃
C₂H₅OCo		H
Beispiel 6				trans-1-(3-Benzoyloxj[etvryl)-2yridinium-nitrat

Bine Lösung von 3_f8 g (0,01 MoI) trana-1-(3-Benzovloxyetv-XTrl)-pyridiniuinbromid in 40 ml warmem Wasser wird mit 1,7 g (0,01 Mol) Silbernitrat behandelt, und die erhaltene Suspension wird 15 Minuten gerührt. Dann wird die Suspension zentrifugiert, die Überstehende Flüssigkeit von den Feststoffen abgegossen und unter verringertem Druck zur Trokkene eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 in die folgenden Salze umgewandelt:

£-Toluolsulfonat, Pamoat, Amsonat, Laurat, Zitrat, Gluconat, Benzoat, Acetat, Propionat, Butyrat, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Bromid, Chlorid, Hexafluorphosphat, Trimethylacetat, Succinat, Malat, Tartrat und Fumarat.

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Beispiel 7

Eine zweckmäßige Tablettengröße ist eine solche, die 250 mg des Wirkstoffes enthält. Solche Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man 250 g trans_-1 -(3-Hy dr oxy styryl )-pyridiniutnbromid oder die äquivalente Gewichtsmenge einer anderen erfindungsgemäßen Verbindung und 5'J g Stärke in einer Mischvorrichtung sorgfältig mischt« In die gemischten Pulver wird dann ausreichend Äthanol eingearbeitet, daß eine leicht zu handhabende Paste entsteht, die durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5^· Jnia gepreßt wird, so daß man Körnchen erhält, die im Vakuum getrocknet werden, bis das gesamte Lösungsmittel entfernt ist. Die Körnchen werden dann mit Magnesiumstearat überzogen, indem man sie kurz mit 2 % dieser Substanz, bezogen auf das Gesamtgewicht der Körnchen, mischt» Dieses Gemisch wird darauf einer Tablettierpresse zugeführt, mit der Tabletten mit einest Gehalt von 250 mg des Wtsnamittels und den entsprechenden Mengen der oben aufgeführten Träger uzsä Streckmittel hergestellt werden. Für Tiere beträgt die tägliche Dosis 0,01 bis 45 g, Je nach dem Körpergewicht des Tieres. Tabletten für Tiere in verschiedenen Größen können auf die gleiche Weise hergestellt werden, indem man einfach eine Fora geeigneter Größe ausfinlt·

B* Kapseln

Die erfindungsgemäSen Verbindungen können auch in harte Gelatinekapseln eingekapselt werden« Für therapeutische und prophylaktische Zwecke können etwa 10 mg Ms 1 g dieser Verbindungen in einer ein&ig®n Kapsel enthalten »ein«, Zweckmäßig ist es, den Wirkatoff Bit'einem festen Verdünnungsmittel, 's: .B. Calciumphosphftte zu vermischen«, Das Tricalciumphosphat wird in einer Menge von, etwa 15 biss 50 Gew.% des Wirkstoffes verwendet. So kann eine harte

Gelatinekapeel durch sorgfältiges Vermischen von 2 Gewichtsteilen trans-1"(3-Benzoyloxystvrvl)«pvrldlnlumbromid und Calclumphosphat hergestellt werden. Das Pulver wird dann unterteilt und in solcher Weise in harte Gelatinekapseln eingefüllt, daß Jede Kapsel 230 mg des Wirkstoffes enthält.

Beispiel β

Ein solches Gemisch kann zweckmäßig durch sorgfältiges Vermischen von trans-1-(3-Hydroxystyryl)-pyridinlumchlorid in einer Menge, die einem Gewichtsteil Pyridlniumhydroxid entspricht, und 19 Gewichteteilen des herkömmlichen körnigen Grundsalzes (Natriumchlorid) hergestellt werden. Dieses Gemisch wird in solchen Mengen an Tiere verfuttert, daß diese die empfohlene tägliche Dosis erhalten. Diese Salzgemische können auch in eine Blockform eingearbeitet werden; diese Verfahrensweise ist jedoch nicht so vorteilhaft, da eine Kontrolle der von den Tieren aufgenommenen Dosis nicht möglich ist.

In gleicher Weise können mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen Mineralgemische hergestellt werden.

Beispiel 9

Die prophylaktische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zweckmäßig durch ihre Zugabe zu einem Futtermittelgemisch bewirkt werden. Die Übliche prophylaktische Dosis beträgt 2,5 bis 25 g (berechnet als Pyridlnium hydroxid) täglich für 454 kg Rindvieh. Wenn man annimmt, daß die Tiere Je Tag 4,5 kg Futtermittelzusatz aufnehmen, wurden Je Tonne mindestens 4,5 kg des ausgewählten Wirkstoffes einverleibt. Je nach dem Futtermittelverbrauch des Tieres und der angewandten Dosis beträgt der Anteil des Wirkstoffes im Futtermittel 0,001 bis etwa 1tOj6 auf Gewichtsbasir..

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Claims

Patentansprüche

-i :1y Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R^ ein Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Benzoyl- oder ein substituierter Benzoylrest ist, in den die Substituenten Chloratome, Fluoratome, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylgruppen sind; R^ die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R£ ein Wasserstoffatom und X das Bromidion ist.
3« Verbindung nach Anspruch 2, in der R^ der Acetylrest iat.
4« Verbindung nach Anspruch Z₉ in der R₁ der Benzoylrest ist.
5. Thermapeutisch· Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß si· als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel enthält

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in der R₁ ein Wasserstoff atom, die Methylgruppe_v ein Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen» der ßenzoylrest oder ein substituierter Benzoylrest ist, in dem die Substituenten Chloratome, Fluoratome, Trifluormethyl-, Hethoxy- oder Methylgruppen sind; R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, sowie Übliche Träger- und Hilfsstoffe.
6. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung enthält, Inder R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind und X das Bromldion darstellt.
7· Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung enthält, in der R₁ der Benzoylrest, R₂ ein Wasserstoffatom und X das Bromldion ist.
8. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung enthält, in der R₁ die Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom und X das Bromidion ist·

Für

Pfizer Inc. New York, H JL₉ V.St.A.

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