DE2237732C2 - trans-1-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumsalze und ihre Verwendung - Google Patents

Description

15

OH

CH-CH₂N

Rindvieh, Ziegen) und NichtWiederkäuern, wie Hunde, Katzen, Pferde und Schweine befallen.

Von McFarland u. Mitarb, wurde in J. Med. Chem. Bd. 12 (1969), Seite 1066, über die Wirksamkeit von cyclischen Amidinen, einschließlich des Breitband-Wurmmittels Pyrantel gegen N. dubius berichtet Ferner gaben McFarland und Howes in J. Med. Chem. Bd. 12 (1969), S. 1079, an, daß eine Reihe von l-(2-Arylvinyl)-pyridiniumsalzen ebenfalls gegen N. dubius wirksam ist Während eine Wirksamkeit dieser Mittel gegen Würmer, die der Gattung Trichinella der Unterordnung Trichurata angehören, angegeben wurde, wurde keine Wirksamkeit gegen Trichuriden beschrieben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß trans- l-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumsalze der Formel

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worin X ein pharmazeutisch verträgliches Anion darstellt

2. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthält.

Gegenstand der Erfindung sind trans-l-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumsalze und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen, die als Wurmmittel zur Bekämpfung von Rundwürmern, insuesondere Peitschenwürmern der Unterordnung Trichurata, Gattung Trichuris geeignet sind.

Der Befall des menschlichen und tierischen Körpers und insbesondere der Eingeweide durch verschiedene Arten parasitärer Würmer stellt vom ökonomischen Standpunkt her gesehen heute auf der Welt wahrscheinlich die wichtigste Erkrankung dar. Wegen ihrer Lage im Caecum und in den großen Eingeweiden sind die Würmer der Unterordnung Trichurata, Gattung Trichuris besonders schwierig zu bekämpfen. Die den Menschen befallende Trichuris trichiura infiziert 475 000 000 Menschen auf der Welt, während die anderen Trichuridarten eine enorm große Anzahl von Säugetieren einschl. Wiederkäuern (z B. Schafe.

Χ^θ

30 in der X ein pharmazeutisch verträgliches Anion darstellt, bei oraler oder parenteraler Verabreichung an Menschen und Säugetiere hervorragend wirksam gegen Peitschenwürmer der oben angegebenen Art sind.

Der vorstehend verwendete Ausdruck »pharmazeutisch verträgliches Anion« umfaßt die Salze mit solchen Anionen, bei deren Anwendung in den verabreichten Dosen keine toxischen Reaktionen auftreten. Solche Anionen sind das Chlorid-, Bromid-, Phosphat-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Hexafluorphosphat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Propionat-, Butyrat-, Sulfosalicylat-, Maleat-, Laurat-, Malat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Amsonat-, Pamoat- und p-Toluolsulfonatanion.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man 1-(3,|3-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid mit einem geeigneten Benzoylhalogenid oder dem entsprechenden Säureanhydnd nach folgender Gleichung umsetzt:

Br'

R₁HaI

oder (R₁J₂O

OH

Br"

R₁O

worin R, den Benzoylrest bedeutet und Hai ein Halogenatom. ?. B. Chlor oder Brom. ist.

Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird t-(3./?-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid mit w) einem großen Überschuß des entsprechenden Halogenids oder Anhydrids in Berührung gebracht, der gleichzeitig als Lösungsmittel dient Im allgemeinen wird ohne wesentliche Beeinträchtigung des Reäktiöns* Verlaufes ein GeWichtsVefhältnis von etwa 1 :5 angewandt Bei Reaktioristemperaturen von 50 bis 250⁰C Wird innerhalb Von 3 bis 24 Stunden das gewünschte Produkt erhalten.

Das Produkt wird durch Hydrolyse des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Filtrieren gewonnen. Wenn das erhaltene Produkt in Wasser stark löslich ist, wird das hydrolysierte Reaktionsgemisch vor dem Filtrieren eingeengt. Man kann auch den Überschuß des Säurehalogenids oder -anhydride unter verringertem Drück entfernen, den Rückstand nachfolgend mit Wasser behandeln und das Produkt abfütrieren, Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Umkristallisie^ fen aus einem geeigneten Lösungsmittel,

Das Aüsgangsmateriai, !-(S^Dihydroxyph
pyridiniümbromid, wird nach den Verfahren Von

McFarland und Howes. J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 1079, hergestellt.

Die erforderlichen Benzoylhalogenide bzw. das Anhydrid sind entweder im Handel erhältlich oder können nach den Verfahren von Wagner und Zook, »Synthetic Organic Chemistry«, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York 1956, Kapitel 17, S. 546 und

C = C-N

trans eis

Bei Anwendung der Verfahren nach McFarland und Howes, J. Med. Chem„ Bd. 12 (1969), S. 1079, werden die· Verbindungen in d zr thermodynamisch beständigeren trans-Konfiguratioii erhalten und auch als solche verwendet

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen quaternäre Salze mit variierbarem Anion dar. Salze mit den Anionen X können in zweckmäßiger Weise aus dem entsprechenden Pyridiniumchlorid oder -bromid hergestellt werden, indem man unter Verwendung eines Äquivalents des Silbersalzes der Säure, deren Anion das Anion des quaternären Salzes werden soll, das Halogenidanion ausfällt. Das ausgefällte Silberchlorid oder -bromid wird "bfiltriert oder abzentrifugiert und die wäßrige Lösung oder die überstehende Flüssigkeit wird im Vakuum zur Trockne eingee.igt. Zum Beispiel kann man eine wäßrige Lösung des trans-l-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumhalogenids mit eu.em Äquivalent Silbernitrat behandeln, das in Wasser gelöst ist. Das entstehende Silberhalogenid wird abfiltriert und die wäßrige Lösung unter verringertem Druck eingeengt, worauf man das trans-l-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumnitrat erhält. Der Austausch des Anions kann auch nach anderen bekannten Methoden erfolgen. Das bevorzugte Anion X in den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Bromidion.

Wie schon ausgeführt, werden die erfindungsgemä-Ben trans-l-(3-Benzoyloxystyryl)-pyridiniumsalze zur Bekämpfung von Trichuris-Arten verwendet, dte Menschen oder Säugetiere befallen haben. Die erfindungsgemäßen Salze führen bei oraler und parenteraler Verabreichung in wesentlichem Grad zu einer Kontrol Ie. d. h. einer Beseitigung und Verhinderung (Prophyla xe) der genannten Wurmkrankheiten bei Menschen und Säugetieren. Bei Haustieren wird aus Gründen der Einfachheit. Zweckmäßigkeit und der Tatsache, daß die Verbindungen weniger toxisch erscheinen, die subkuta r. ne und intramuskuläre Injektion als parenteral^ Injektion bevorzugt. Die Träger für die parenterale Injektion können wäßrig sein und z. B. aus Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextroselösung oder Ringer's Lösung bestehen, oder sie können ω nicht wäßrig sein und z. B. durch fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und andere nicht-wäßrige Träger gebildet werden, welche die therapeutische Wirksamkeit nicht beeinträchtigen und in der verabreichten Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Pröpylehglyköl, Sorbit). Es können auch Zubereitungen für die Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung hergestellt werden, Solche Zuberei-Kapitel 18, S,558, hergestellt werden.

Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung die j3-Hydroxyäthylgruppe des Ausgangsmaterials unter Bildung eines Vinylpyridiniumsalzes dehydratisiert wird, das, wie nachfolgend gezeigt ist, theoretisch in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen kann:

tungen können flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Propy-Ienglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin und Sorbit, Puffersubstanzen sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um den Zubereitungen erwiirr.rhie pharmakologische Eigenschaften zu verleihen. Durch Verabreichung dieser Wurmmittel zusammen mit Hyaluronidase werden lokale Reizungen vermieden, und die Resorptionsgeschwindigkeit des Wurmmittels wird erhöht. Hyaluronidasemengen von mindestens etwa 150 (U.S.P.) Einhei-en sind sehr wirksam in dieser Hinsicht, obgleich auc.i höhere oder niedrigere Mengen verwendet werden können.

Bei parenteraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze für therapeutische Zwecke werden diese in einer Dosis verabfolgt, die etwa 5 mg bis etwa 250 mg Pyridiniumhydroxid/kg Körpergewicht entspricht.

Bei oraler Verabreichung, der bevorzugten Verabreichungsart, insbesondere beim Menschen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen verabfolgt, die etwa 0,5 ng bis etwa 150 mg Pyridiniumhydroxid/kg Körpergewicht entsprechen. Für die therapeutische Anwendung wird eine Dosis empfohlen, die etwa 1 mg bis 100 mg Pyridiniumhydroxid/kg Körpergewicht entspricht. Die orale Verabreichung an Säugetieren kann leicht auf verschiedene Weise bewirkt werden, ι. B. durch Zumischen zum Futter, durch Herstellung von Einheitsdosierungen, wie Kapseln. Tabletten, flüssigen Gemischen und Lösungen, einschließlich Tränklösungen Für die zuletzt genannten Lösungen sind Lösungen mit Konzentrationen von etwa 3% bis zur Grenze der Löslichkeit des Salzes in Wasser zufriedenstellend. Verdünntere Lösungen können jedoch für Trinkzwecke hergestellt werden. Es können auch netzbare Pulver, die den wirksamen Bestandteil enthalten, dem Trinkwasser von Tieren zugefügt werden

Für prophylaktische Zwecke werden täglich 0 ^r> bis 50 mg (berechnet als Pyridiniumhydroxid) je kg Korpergewicht verabreicht. Dies ist der bevorzugte Bereich Höhere Dosen können natürlich angewandt werden, sind vom wirtschaftlichen Standpunkt aber nicht erwünscht. Die obigen Verabreichungsarten sind geeignet, jedoch ist die Verabreichung im Futter der Tiere, im Trinkwasser oder in Mineralgemischen zweckmäßiger,

Große Tabletten sowie Kapseln Werden ebenfalls für die therapeutische Behandlung von Tieren verwendet. Für Tiere mit einem Körpergewicht von 13,5 bis 454 kg beträgt die gewöhnliche Dosis, berechnet als Pyridiniumhydroxid, 0,1 bis 45 g. Tabletten geeigneter Größe,

die diese Materialien enthalten, können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Trockene Mineralgemische, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mengen von 0,001 bis etwa 10% des aktiven Bestandteils zusammen mit Salz (Natriumchlorid) und anderen Mineralsxifen enthalten, können an die Tiere ad libitum verfüttert werden, indem man den Anteil des wirksamen Bestandteils in der Mischung dem Durchschnitt des täglichen Verbrauchs des Tieres anpaßt, so daß dieses die vorstehend angegebene richtige tägliche Dosis erhält. Falls Beifuttermittel verwendet werden, können diese als Zumischung zum Futter verabfolgt werden. Die Konzentration des Wirkstoffes im Futter beträgt wiederum etwa 0,00! bis 10%. Je nach dem Geschmack des Wirkstoffes für das Tier können jedoch auch höhere Mengen in zufridenstellender Weise angewandt werden. Außerdem können die Wirkstoffe in feinstzerteilter Form verwendet werden, insbesondere wenn sie in Emulsionen oder Suspensionen oral oder parenteral verabreicht werden.

Beispiel

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trans-1 -(3-BenzoyIoxystyryl)-pyridiniumbromid

Zu 50 ml Benzoylchlorid werden 9,5 g (0,032 Mol) 1 -(3,/?-Dihydroxyphenäthyl)-pyridiniumbromid gegeben, und die erhaltene Lösung wird 16 Stunden auf 200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch läßi man mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und gießt es dann in 500 ml Wasser. Es werden 2 g Rohprodukt abfiltriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt, worauf man nochmals 2,0 g unreines Produkt 3; erhält. Beide Chargen werden vereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g; F = 179 bis Analyse: berechnet für C_2UHIbBrNO₃:

C 62,8; H 4,2; N 3,7;
gefunden C 62,6; H 4,3; N 3,5.

Versuchsbericht

Um die überraschend fortschrittliche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung gegen Peitschenwürmer der Unterordnung Trichurata, Gattung Triehuris zu zeigen, wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung gegen Trichuris muris mit der Wirksamkeit des bekannten Wurmmittels Pyrantei, d. h. von 1,4,5,6-Tetrahydro-1 -methyI-2-[trans-2-(diienyl)-vinyl]-pyrimidin, verglichen. Zu diesem Zweck wurden männliche Mäuse (FC Nr. 1), die frei von Oxyuren waren, oral mit 150 bis 300 bereits Embryonen enthaltenden Eiern von Trichuris muris beimpft. Jeweils 2 Tage und 10 Tage nach der Injektion wurde ihnen sodann eine Dosis von 230 mg/kg s. c an Cortisonacetat verabreicht, um die spontane Ausscheidung von Würmern, die als Folge einer erworbenen Immunität 2 bis 4 Wochen nach der Infektion auftritt, zu verhindern. Die Testverbindungen wurder. -;i einer l%igen wäßrigen Methyiceiluloselösung gelöst cder suspendiert und sodann mit Hilfe einer Magensonde verabreicht Die chemotherapeutische Wirksamkeit wurde als prozentuale Verringerung der durchschnittlichen Anzahl der Würmer in einer behandelten Gruppe im Vergleich zu derjenigen einer unbehandelten Kontrollgruppe 30 bis 35 Tage nach der Infektion aufgezeichnet. Soweit die Testverbindungen bei den getesteten Dosen eine 100%ige Verringerung des Wurmbefalls ergaben, wurden sie in nach und nach geringeren Dosen erneut getestet, bis eine Dosis bestimmt werden konnte, die eine 90%ige Verringerung ergab (ED90).

Diese EDe₅₁-Werte und die auf übliche Weise oral an Mäusen bestimmten 1..Dm-Werte für die erfindungsgemäße Verbindung und die Vergleichsverbindung sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung

LD₅₀, mg/kg
oral. Maus

ED₉₀, mg/kg
oral. Maus

0-C-C₆H₅

>250

trans-l-(3-Benzoyloxyslyryl)-pyridiniumbromid

HCI

CH,
I'yranlel-hydrochlorid

IS

IDO

Claims (1)

Patentansprüche:

1. trans-l-(3-BenzoyIoxystyryl)-pyridiniumsaIze der Formel

O = C

C = C-N

IO