DE1620749C3 - Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CarbothiaminInfo
- Publication number
- DE1620749C3 DE1620749C3 DE1620749A DE1620749A DE1620749C3 DE 1620749 C3 DE1620749 C3 DE 1620749C3 DE 1620749 A DE1620749 A DE 1620749A DE 1620749 A DE1620749 A DE 1620749A DE 1620749 C3 DE1620749 C3 DE 1620749C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thiamine
- carbothiamine
- ethyl acetate
- mixture
- chloroform
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D415/00—Heterocyclic compounds containing the thiamine skeleton
Description
CH2-CH2
(I)
dadurch gekennzeichnet, daß man in ah sich bekannter Weise eine Verbindung mit der allgemeinen
Formel II
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Carbothiamin besitzt größere Resistenz als
das O,S-Dicarbalkoxyderivat gemäß der britischen Patentschrift 944 641 gegen Zersetzung des Vitamin-BrDerivates
in die Bestandteile, die durch die innen im Darm befindlichen Aneurinase erzeugenden Organismen,
wie z. B. Bacillus Thiaminolyticus,verursacht wird und die für die orale Verabreichung des Vitamin-B1-Derivates
sehr ungünstig ist.
Bei den Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis des erzielten technischen Fortschrittes und der Erfindungshöhe
findet Thiaminpropyldisulfid (TPD) Verwendung. Dieses besitzt gemäß den Angaben in Vitamins
XVI (1959), S. 240 bis 244, die gleiche therapeutische Wirkung wie Thiamin-Tetrahydrofurfuryl-Disulfid
(TTDS).
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin der Formel I
NH,
CHO
NH2
CH2-N
CHO
CH2-N
CH,- CH,
(H)
in der Met ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Ammoniumradikal oder ein anderes basisches
Radikal ist, mit einer aktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III
X—CO—Y (III)
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
NH,
der X ein Halogenatom, einen Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenol-Rest\ind Y einen
Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenylrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das bei einer
Umsetzungstemperatur von —10 bis O0C zunächst
gebildete S-Carbonylthiaminderivat der allgemeinen Formel IV
CHO
CH,-N
40
CHO
S —CO —Y
45
CH2-CH2-OH
(IV)
in der Y die schon genannte Bedeutung hat, isoliert und anschließend durch mildes Erhitzen
oder durch Zugabe von Alkalien cyclisiert.
55 in der Met ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Ammoniumradikal oder ein anderes basisches
Radikal ist, mit einer aktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III
X—CO—Y (III)
in der X ein Halogenatom oder einen Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenyl-Rest und Y einen
Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenylrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das bei einer Umsetzungstemperatur
von —10 bis O0C zunächst gebildete S-Carbonylthiaminderivat der allgemeinen
Formel IV
NH
CHO
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin.
Durch Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, Bd. 60, S. 453 bis 473 (1941), ist es durch die
Arbeit »Une nouvelle reaction conduisant ä la formation de spirans von H. J. B a c k e r und G. L.
W i g g e r i η k bekannt, in einer Verbindung mit einer —S-Gruppe und —OH-Gruppe diese ringförmig
zu schließen. Der bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgende Ringschluß erfolgt analog zu
der vorstehend erläuterten bekannten Methode.
CH2-CH2-OH
(IV)
in der Y die schon genannte Bedeutung hat, isoliert und anschließend durch mildes Erhitzen oder durch
Zugabe von Alkalien cyclisiert.
Als aktive Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III werden bevorzugt eingesetzt: p-Nitro-
phenylchlorocarbonat, Phenylchlorocarbonat, Dip - nitrophenylcarbonat, Thiophenylchlorocarbonat
oder o-Nitrophenylchlorocarbonat.
■Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
II können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen des Salzes einer Mineralsäure des Thiamins
vom Thiazolium-Typ mit alkalischen Substanzen, wie Alkalimetallen, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten,
Alkalimetallalkoxyden oder Ammoniumhydroxyd, erhalten werden.
Die aktiven Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel III, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt
werden, können beispielsweise nach der Methode, die in J. Amer. Chem. Soc, 56, 1586 (1934), beschrieben
ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt
werden. Eine große Anzahl von Lösungsmitteln ist verwendbar. Wasser, niedermolekulare Alkohole,
Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder eine Mischung aus diesen wird bevorzugt. Besonders
gute Ergebnisse gibt eine Mischung aus Wasser und Äthanol.
Zu der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in den genannten Lösungsmitteln wird in
stöchiometrischen Mengen ein Äquivalent oder mehr der aktiven Carbonylverbindung der allgemeinen
Formel III zugefügt, gewöhnlich in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie Äthylacetat.
Die Umsetzung gemäß der Erfindung führt man gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen
auf einem Wasserbad durch, denn die günstigste Reaktionstemperatur hängt von der eingesetzten aktiven
Carbonylverbindung und dem benutzten Lösungsmittel ab. Die Umsetzungszeit beträgt unter den
genannten Temperaturbedingungen bis zu 2 Stunden. m vielen Fällen reicht bereits eine einstündige Reaktionszeit
aus.
Es wurde gefunden, daß, wenn man die vorstehende Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchführt,
überwiegend S-Carbonylthiaminderivate der allgemeinen Formel IV
in der Y die schon genannte Bedeutung hat, gebildet werden. Diese S-Carbonyl-thiaminderivate der allgemeinen
Formel IV, nämlich S-Aryloxy- oder S-Arylthiocarbonylthiamine,
werden gebildet, wenn die Reaktion bei Temperaturen zwischen —10 und O'C
durchgeführt wird.
Die Isolierung der S-Carbonyl-thiaminderivate der allgemeinen Formel IV aus dem Reaktionsgemisch
kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln bewirkt werden. Besonders vorteilhaft ist es,
wenn man anwesende, mit Wasser vermischbare Lösungsmittel vorher entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in die früher erläuterte cyclische Verbindung der
Formel I überführt, die das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt, wenn sie einer
milden Erhitzung oder einer Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten
oder Ammoniumhydroxyd, unterworfen werden. Die alkalische Verbindung wird bevorzugt
in etwa stöchiometrischen Mengen, bezogen auf S-Carbonyl-thiaminderivat, eingesetzt.
Das Carbothiamin, welches durch die Formel Γ wiedergegeben wird, kann aus dem Reaktionsgemisch
nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch angesäuert
und mit organischen Lösungsmitteln extrahiert, um die Nebenprodukte und die nicht umgesetzten Reagenzien
zu entfernen. Danach wird die wäßrige Schicht neutralisiert. Das Produkt wird aus der neutralisierten
wäßrigen Schicht durch Filtration oder durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln gewonnen. Es
kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Wasser, einem niedermolekularen Alkohol oder
Äthylendichlorid, gereinigt werden. Es kann andererseits in Form saurer Salze kristallisiert und gereinigt
werden, die durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer unschädlichen
organischen Säure gebildet werden.
Das Carbothiamin wird bei der Verwendung als Arzneimittel sehr schnell vom Intestinaltrakt absorbiert
und liefert bei oraler Verabreichung einen zweimal höheren Spiegel an Vitamin B1 im Blut als Thiaminpropyldisulfid
(TPD), das als ein typisches aktives Vitamine-Präparat mit Langzeitwirkung bekannt
ist. Tierversuche und klinische Testergebnisse für die erfindungsgemäße Verbindung sind in den Tabellen 1
bis 7 im Vergleich mit Thiaminchlorid-Hydrochlorid und handelsüblichen typischen Vitamin-Bj-aktiven
Mitteln, wieThiaminpropyldisulfid (TPD) und S-O-Dibenzolthiamin, wiedergegeben.
Tabelle 1
Zeitliche Änderung des Vitamin-Bj-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).
Zeitliche Änderung des Vitamin-Bj-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).
NH,
CHO
CH,-N
0.5 | 1 | Zeit (Stunden) | 5 | 8 | 24 | |
0 | 31,5 | 42,0 | 2 | 39,3 | 34,8 | |
29,8 | 61,8 | 65,2 | 50,8 | 40,7 | 29,1 | |
27,6 | 70,6 | 78,9 | 61,0 | 54,6 | 32,3 | |
2,5 | ||||||
3 | ||||||
40,2 | ||||||
55,1 | ||||||
75,4 | ||||||
Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt
Thiaminpropyldisulfid (bekannt)
Carbothiamin
Thiaminpropyldisulfid (bekannt)
Carbothiamin
Testdosierung
Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht äqui
Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht äqui
quivalente Menge.
Zeitliche Änderung des Vitamin-B!-Spiegels
im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).
0 | 0.5 | Zeil (Stunden) | 1 | 3 | 5 | 8 | 24 | |
21,5 | 27,3 | 28,0 | 38,5 | 41,2 | 35,2 | 20,0 | ||
Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt) | 25,4 | 51,9 | 59,9 | 70,5 | 61,3 | 52,8 | 27,6 | |
Dibenzoylthiamin (bekannt) | 24,0 | 93,6 | 107,0 | 84,4 | 73,9 | 62,9 | 24,8 | |
Thiaminpropyldisulfid (bekannt) | 23,6 | 145,0 | 158,2 | 160,1 | 142,5 | 116,6 | 34,3 | |
Carbothiamin | ||||||||
Testdosierung
Eine zu 10 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.
Eine zu 10 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.
Tabelle 3
Zeitliche Änderung des Vitamin-Bx-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).
Zeitliche Änderung des Vitamin-Bx-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).
0 | 0.5 | Zeit (Stunden) | 1 | 3 | 5 | 8 | 24 | |
25,7 | 33,3 | 36,6 | 39,4 | 43,4 | 39,7 | 35,9 | ||
Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt) | 27,1 | 163,0 | 200,0 | 190,0 | 132,0 | 102,0 | 44,3 | |
Thiaminpropyldisulfid (bekannt) | 26,2 | 291,0 | 343,0 | 243,0 | 211,0 | 191,0 | 52,5 | |
Carbothiamin | ||||||||
Testdosierung
Eine zu 20 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.
Eine zu 20 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.
Tabelle 4 Tabelle 6
. ... ,,. . _ . , . rT . Ausgeschiedene Vitamin-B,-Menge (mg) im Urin
Ausscheidungswerte an Vitamin B1 (mg) im Urin nach intravenöser Injektion (Kaninchen, Injektion
nach oraler Verabreichung an erwachsene Menschen 35 jns ohr)-
(d1), 6 Stunden nach Verabreichung:
Testdosierung äquivalent | 10 mg | lydrochlorid | 50 mg | |
zu Thiaminchlorid- | 0,4 | 25 mg | 1,2 | |
Ϊ | 0,6 | |||
1,6 | 8,6 | |||
Thiaminchlorid-Hydro | 3,2 | |||
chlorid (bekannt) | -2,0 | 11,3 | ||
Thiaminpropyldisulfid | 4,9 | |||
(bekannt) | ||||
Carbothiamin |
0—1 | Zeit (Stunden) | 3— e | 6—24 | |
7,1 | 1—3 | 0,5 | 0,9 | |
40 Thiaminchlorid- | 1,0 | |||
Hydrochlorid | ||||
(bekannt) | 3,4 | 1,0 | 2,6 | |
Thiaminpropyldisulfid | 1,3 | |||
45 (bekannt) | 4,5 | 0,6 | 1,5 | |
Carbothiamin | 0,9 | |||
Zeitliche Änderung des Vitamin-BrSpiegels (,ug/dl)
im Blut nach intravenöser Injektion (Kaninchen).
Thiaminchlorid-Hydrochlorid
(bekannt)
(bekannt)
Thiaminpropyldisulfid
(bekannt)
(bekannt)
Carbothiamin
Zeit (Stunden)
27,6
26,8
25,8
0.5
275,0
1059,0
412,0
181,0
954,0
352,0
67,0
739,0
250,0
Testdosierung
Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquilente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.
Tabelle 7
Akute Toxizität (Maus)
Akute Toxizität (Maus)
44,0
Verabreichung
.„ η 6ο Thiaminchlorid-Hydrochlorid
178,5
(bekannt)
Thiaminpropyldisulfid
Thiaminpropyldisulfid
(bekannt)
Carbothiamin
Carbothiamin
LD50 (mg.'kg) Oral
Intravenös
119 320 513
9
2
13
Carbothiamin gemäß Formel 1 und deren ungiftige Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äqui- Salze haben keinen so unangenehmen Geschmack
valente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.
wie Thiaminpropyldisulfid und dessen Homologe.
Wie sich aus den vorstehenden Tabellen ergibt, zeigt das erfindungsgemäß hergestellte Carbothiamin
gemäß Formel I raschere Resorption, höhere erreichbare Blutspiegelwerte und geringere Toxizität als die
bekannten Vergleichsverbindungen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung kann durch orale
Verabreichung ein so hoher Vitamin-Bx-Spiegel erreicht werden, wie dies bisher nur durch Injektion
möglich war.
Die folgenden Beispiele sollen die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verdeutlichen:
Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung
und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid zugefügt. Man läßt die
Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in
10 ml Äthylacetat zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Äthanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wäßrige
Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über entwässertem
Magnesiumsulfat wird der letzte Äthylacetat-Extrakt eingeengt. Die gebildeten Kristalle
werden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, worauf man
1,3 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 bis 178° C (unter Zersetzung) erhält. Das so erhaltene
Produkt ist identisch mit einer Vergleichsprobe, die auf einem anderen Reaktionswege mit
Phosgen hergestellt worden war. Das Produkt zeigt das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe.
Es wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beobachtet, wenn das erfindungsgemäß hergestellte Produkt
mit der Vergleichsprobe gemischt wird.
In 20 ml Äthanol werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins des Thiol-Typs aufgelöst, und zu der erhaltenen
Lösung werden 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat unter Rühren zugefügt.
Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser
aufgelöst. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wäßrige Schicht in der gleichen
Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,1g Carbothiamin erhalten werden.
In 20 ml Chloroform werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert und unter
Rühren 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wird für
1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 1 N-Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die
wäßrige Schicht wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 1,5 g Carbothiamin
erhalten werden.
Es wird gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch mit der Abweichung, daß
1,55 g Phenylchlorocarbonat'an Stelle der 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat
in 10 ml Äthylacetat eingesetzt werden, wodurch 0,9 g Carbothiamin erhalten werden.
Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden
3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt, und
ίο die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur
aufbewahrt und dann auf —10° C abgekühlt. Nach der unter Rühren erfolgten Zugabe von 1,6 g Phenylchlorocarbonat
wird die Mischung für weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit
Chloroform extrahiert. Nach genügendem Waschen . mit Wasser und Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat
wird der Extrakt unter vermindertem Druck konzentriert und die erhaltenen Kristalle abfiltriert.
Man wäscht diese auf einer kleinen Menge Äthylacetat und erhält 2,6 g S-Carbophenoxy-thiamin
mit dem Schmelzpunkt 118 bis 1200C (unter Zersetzung).
Umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther zeigt das Produkt den Schmelzpunkt 119 bis 1210C
(unter Zersetzung).
Analysenergebnis für C19H22H4O4S:
Berechnet ... C 56,70, H 5,51, N 13,92%; gefunden .... C 56,81, H 5,59, N 13,88%.
1,4 g des vorstehend erhaltenen S-Carbophenoxythiamins in 30 ml Chloroform wurden anderthalb
Stunden auf dem Wasserbad auf 50 bis 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Schicht mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Aus dem so erhaltenen
kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und dann mit einer kleinen
Menge Äthylacetat gewaschen, wonach 0,7 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 bis 177° C
(unter Zersetzung) erhalten werden.
In 20 ml Methanol werden 0,4 g S-Carbophenoxythiamin suspendiert, und zu der Suspension werden
10 ml n-wäßrige Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch Zugabe
verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat
wird die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Äthylacetat-Extrakt wird über
entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Von dem so erhaltenen
kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge
Äthylacetat gewaschen, wonach 0,9 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 bis 1780C (unter Zersetzung)
erhalten werden.
Man arbeitet gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 3,0 g Di-p-nitrophenylcarbonat
an Stelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat eingesetzt. Die Reaktion wird bei 40 bis
500C auf einem Wasserbad ausgeführt, wobei 1,5 g Carbothiamin erhalten werden.
509 610/74
Man arbeitet gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 2,0 g Thiophenyl-chlorocarbonat
an Stelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat eingesetzt.
Man führt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 30 und 40° C auf einem Wasserbad durch und
erhält 1,0 g Carbothiamin.
10
Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g
Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt. Man läßt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur
stehen und dann auf O0C abkühlen. Nach der unter Rühren erfolgenden Zugabe von 2,0 g Thiophenylchlorocarbonat
rührt man das Gemisch noch weitere 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure
angesäuert und Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über entwässertem
Magnesiumsulfat wird der Chloroformextrakt eingeengt, und die erhaltenen Kristalle werden
mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 3,8 g S-Carbothiophenyl-thiamin. Kristallisiert man aus Chloroform-Petroläther
um, so erhält man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 118 bis 119° C (unter Zersetzung).
Analysenergebnis für C19H22N4O3S2:
Berechnet ... C 54,52, H 5,30, S 15,32%;
gefunden .... C 54,36, H 5,11, S 15,25%.
gefunden .... C 54,36, H 5,11, S 15,25%.
In 20 ml Chloroform werden 2 g S-Carbothiophenylthiamin gelöst und die Lösung anderthalb
Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Schicht mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt.
Von dem erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und
erst mit Äthylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 0,4 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt
175 bis 1770C (unter Zersetzung).
Eine Mischung aus 100 ml 3-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 33,7 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid
läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und kühlt dann auf -1O0C ab. Nach der allmählichen
Zugabe von 20 g o-Nitrophenyl-chlorocarbonat unter Rühren wird 30 Minuten weiter gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch werden 300 ml Chloroform zugefügt, und das Ganze wird 1 Stunde
unter Rühren auf dem Wasserbad auf 60 bis 650C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 100 ml verdünnter Salzsäure extrahiert, und der wäßrige Extrakt wird mit Chloroform gewaschen.
Der abgetrennte wäßrige Extrakt wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann abgekühlt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält
21,2g Carbothiamin. Durch Extraktion der Mutterlauge mit Chloroform werden weitere 1,5 g des Carbothiamins
erhalten.
Claims (1)
1 620 £49
Patentanspruch:
Verfahren zur
der Formel I
der Formel I
CH
Herstellung von Carbothiamin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP875865 | 1965-02-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620749A1 DE1620749A1 (de) | 1970-05-14 |
DE1620749B2 DE1620749B2 (de) | 1974-07-18 |
DE1620749C3 true DE1620749C3 (de) | 1975-03-06 |
Family
ID=11701812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1620749A Expired DE1620749C3 (de) | 1965-02-16 | 1966-02-10 | Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3444167A (de) |
BE (1) | BE676474A (de) |
CH (1) | CH494241A (de) |
DE (1) | DE1620749C3 (de) |
GB (1) | GB1133073A (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3666831A (en) * | 1968-03-05 | 1972-05-30 | Shionogi & Co | Thiol-type thiamine thionothiolcarbonates |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL280644A (de) * | 1961-07-07 | |||
US3324124A (en) * | 1964-09-12 | 1967-06-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Thiamine derivatives |
-
1966
- 1966-02-03 GB GB4856/66A patent/GB1133073A/en not_active Expired
- 1966-02-10 DE DE1620749A patent/DE1620749C3/de not_active Expired
- 1966-02-10 CH CH204466A patent/CH494241A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-02-10 US US526408A patent/US3444167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-02-15 BE BE676474D patent/BE676474A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1133073A (en) | 1968-11-06 |
BE676474A (de) | 1966-06-16 |
CH494241A (de) | 1970-07-31 |
US3444167A (en) | 1969-05-13 |
DE1620749B2 (de) | 1974-07-18 |
DE1620749A1 (de) | 1970-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0153277A2 (de) | Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2609962A1 (de) | Para- eckige klammer auf aryl (alkyl- oder alkenyl)amino eckige klammer zu benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2204574A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4) | |
DE2425983B2 (de) | Sulfonsaeuresalze von acylcholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
DE1620749C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin | |
DE2253914C3 (de) | Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
DE1620747C3 (de) | Carbothiamin sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
DE1092021B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Nitro-furfuryliden-amino)-imidazolidin-thion-(2) | |
DE3017977A1 (de) | Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone | |
DE2147857C2 (de) | Substituierte 6-Phenyl-imidazo[2,1-b]-thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende anthelmintische Mittel | |
DE2414084A1 (de) | Dinitroanilinderivate | |
DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1253717C2 (de) | Verfahren zur herstellung von o,s-dialkoxycarbonyl-vitamin b tief 1derivaten | |
DE1817740C3 (de) | ||
DE2043817C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen | |
DE2263121C3 (de) | Alkyl-2,3,3-trijodallyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE2247828A1 (de) | Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1695605A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-N,N'-dioxyden | |
AT275745B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats | |
DE1252204B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dinitropyrrolderivaten | |
DE1967320C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren | |
AT260432B (de) | Verfahren zur Herstellung von O,S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen | |
DE2056606B2 (de) | Alkylhydrazincarbodithioatderivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |