DE1620749A1 - Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DfeHfcfeJC&L^E^ALXER NIELSCH

PATENTANWALT

HAMBURQ 70, POSTFACH 10914 . SCHLOSS-STRASSE 112 · TELEFON: 6529707

"07. Feb.

Akte: 1103

Anmelder: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

5—1 » fiihonbashi-Honcho 2-Chome, Chuo-ku_?

Tokio (Japan)

Präsident: KenJi Yamanouchi

Verfahren sum Herstellen von Thiaminderivatea»

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivate» des TMol~Typs, . ■ " besonders solcher Thiol-Typ-thiaminderivate, weiche die s cyclische Thiolcarbonat-Struktur besitzen, bei denen das Schwefelatom der Thiol-Gruppe an das. Sauerstoffatom der ß-Hydroxyäthyl·⁴-Gruppe durch eine Carbonylgruppe verbunden ist, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Weiterhin besieht sich die Erfindung auch auf die Herstellung der als Zwischenprodukte entstehenden S-Carbonyl-thiaminderivate und deren Umsetzung zu den Thiaminderivaten des Thiol-Typs,

O09820/18U

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs der allgemeinen

Ärmel (I) .

/^H2 R
/Ν—τ( j

CHv/ W ^C = 0 (I)

- CO^ CH₂-CH₂-^ *

wobei R ein Wasserstoff atom oder eine OC-Hydroxyäthylgruppe darstellt und wenn R eine <A-Hydroxyäthylgruppe darstellt,' wird die dl-Form und die optisch aktive d-Form und die 1-Form mit umfasst, mit dem Kennzeichen, dass man ein Thiaminderivat des Thiol-Typs mit der allgemeinen Formel (II)

in der R die gleiche schon genannte Bedeutung und Met ein Wasserstoff atom, ein Alkalimetall, ein Ammoniumradifcal oder ein anderes basisches Radikal ist, mit einer aktiven Carbony!verbindung der Formel (III)

X-CO-Y , (III)

in der X ein Halogenatom, Phenoxy-, ein substituierter Phenoxy-} Thiophenyl- oder ein substituierter Thiophenyl Rest ist und Y ein Phenoxy-, ein substituierter Phenoxy-, Thiophenyl- oder ein substituierter Thiophenylrest ist, umsetzt.

BAD ORIGINAL

001820/1844

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (il nennt man "Carbothiamin", wenn R ein Wasserstoffätom ist und "Carbohydroxyäthylthiamin", wenn R hierin einetfC-Hydroxyäthylgruppe ist.

Die physikalisch chemischen Daten und die physiologischen Eigenschaften des" Carbothiamins und des Carbohydroxyäthylthiamins sind bereits in der früheren deutschen Patentanmeldung vom 6. September 1965 mit dem Aktenzeichen Y 977 IVd/i2p zusammen mit einem Verfahren zu deren Herstellung beschrieben worden.

Als aktive Carbonylverbindung der Formel (III) kann man die verschiedensten Verbindungen benutzen. Unter diesen ΛθΓαβη bevorzugt eingesetzt: p-Nitrophenylchloro carbonat, Phenylchloro carbonat, Bi-p-nitrophenyl carbonät, Thiophenylchlorocarbonat, o-Nitrophenylchloro carbonat, p-Qilorophenylchloro carbonat, o-Garbomethoxyphenyl·- chloro carbonat, ß-Naphthylchlorocarbonat und dergleichen.

Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es leichter, die gewünschten Ümsetzungsprodulete von den gleichzeitig gebildeten ilebenprodükten und von den nicht umgesetzten Ausgangsstoff en zu trennenj die das üms^it'-zungsprodukt verunreinigen können, beim Vergleich mit «iem in der schon genannten Trüheren Anmeldung beschriebenen Verfahren, bei dessen Durchführung Garbonyidihalid und die als I/ösungsmittel benutzte Verbinduhg ünerwüiisch-Umsetzungen ergeben können, die eine Erhöhung der

Nebenprodukte und einen Verbrauch des Reagenzes zur Folge haben. Aus diesem Grunde ist das vorliegende Verfahren gemäss der Erfindung für die kommerzielle Herstellung geeignet»

Demgemäss betrifft diese Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung des Carbofchiamins oder der Garbohydroxyäthy!thiaminderivate der allge- ψ meinen Formel (I) aus dem Thiol-Typ-thiamin oder Thiol-Typ-hydroxyäthylthiaminderivaten der Formel (II).

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren, namentlich des Thiaminderivates des Thiol-Typs oder der Hydroxyäthy!thiaminderivate des Thiol--Typs der Formel (II), können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen des Salzes einer Mineralsäure des Thiazolium-Typ-Thiamins oder Thiazolium-Typ-Hydroxyk äthylthiamins mit alkalisehen Substanzen, wie Alkalimetallen, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalimetallalkoxyden und Ammoniumhydroxyd erhalten werden.

Die aktiven Carbony!verbindungen der Formel (III), die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können beispielsweise nach der Methode, die im J. Amer. Chem.Soc, j>6, .1506 (1934) beschrieben ist, hergestellt werden.

Die Umsetzung bei dem vorliegenden Verfahren kann in einem geeignexerr Ec^ungstfnLtt^fel ausgeführt werden. Eine

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- 5 - / - / .. /■'■■■■ - ^J -

grosse Anzahl von lösungsmitteln ist verwendbar. Wasser, niedere Alkohole, Chloroform, Tetrahydrofuran,Dioxan, Aceton oder eine Mischung aus diesen wird bevorzugt. Von den Vorstehenden gibt eine Mischung aus Wasser und Äthanol gute Ergebnisse.

Zu der Ausgangsverbindung der Formel (II) in den genannten Lösungsmitteln wird in stöchiometrischen Mengen ein Äquivalent oder mehr der aktiven Carbonylverbindung: der Formel (III) zugefügt, gewöhnlich in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie Äthylacetat.

'Die Umsetzung gemäss der Erfindung führt man gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf einem Wasserbad durch, denn die günstigste Reaktionstemperatur hängt von der eingesetzten aktiven Carbonylverbindung und dem benutzten Lösungsmittel ab» Die Umsetzungszeit beträgt unter den genannten Temperaturbedingungen bis zu zwei Stunden. In vielen Fällen reicht bereits eine einstün— dige Reaktionszeit aus. >,

Es wurde gefunden, dass wenn man die vorstehende Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchführt, überwiegend S-Carbonyl-thiäminderivate der Formel (IV)

(ίν)

'CH₂CH₂OH , 0098-20/ 18U

wobei R und Y die gleiche, schon genannte Bedeutung haben, gebildet werden» Diese S-Carbonyl-thiaminderivate der Formel (IV), nämlich S^Aryloxy- oder S-Arylthiocarbonylthiamine und S-Aryloxy- oder S-Arylthiocarbonylhydroxyäthylthiamine werden gebildet-, wenn die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10° C und 0° C durchgeführt wird ι

Die Isolierung der S-Carbonyl-thiaminderivate der Formel (IV) aus dem Reaktionsgemisch kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln bewirkt werden, besonders vorteilhaft ist es, wenn man anwesende j -mit Wasser vermischbare Lösungsmittel vorher entfernt«

Weiterhin wurde gefunden, dass die ¥erbindungen der Formel (IV) in die früher erläuterten cyclischen Verbindungen der Formel (I) überführt werden $ die die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens darstellen, wenn sie einer milden Erhitzung oder einer Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, oder Ammoniumhydroxyd unterworfen werden. Die alkalische Verbindung wird bevorzugt in, etwa stöehiometrischen Mengen, bezogen auf S-Carbonyl-thiaminderivat, eingesetzt.

Das Carbothiamin oder die Carbohydroxyäthylthiamine, die durch die Formel (1) wiedergegeben werden, können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden erhalten werden* Beispielsweise wird das Reaktions-00982 0/1 SU

gemisch angesäuert und mit organischen Lösungsmitteln extraMerfe, im die Nebenprodukte und die nicht umgesetztem Reagenzien zu entfernen; Danach wird die wässrige Schicht neutralisierti Das Produkt wird von der neutralisierten wässrigen Schicht durch Filtration oder durch Ekfcraktion mit organischen Lösungsmitteln entfernt. Das Erodiokt kann durch ümkristallisation aus Lösufgs-mittelm wie Wasser, einem niederen Alkohol oder Äthylen-

dichlorM gereinigt, werdenV Es kann andererseits in.. Form saurer Salze kristallisiert und gereinigt werden, durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlor*-- wasserstoff säure oder mit einer unschädlichen organischen Säure»■ · -. ..-

Jede der vorstehend genannten Formeln (I), (11) und (IV) geben die Derivate des Thiamins, wenn R ein ¥as-. serstoffatom ist, wieder. Die Derivate des Hydroxyäthyl-ttiii ami ns sind durch diese Formeln wiedergegeben, wenn E eine cC~^ydroxylgruppe darstellt und im letzteren Falle werden optisch aktive Produktej ohne das Auftreten einer optischen Inaktivierung erhalten, wenn man optisch aktive Verbindungen als das Ausgangsmaterial einsetzt.

Die folgenden Beispiele sollen lediglich die Ausführung des erfindiingsgemässen Verfahrens verdeutlichen und dieses hierdurch nicht beschränken.

00 98 2 0 / 184 4. -_: - _ΒΑΌ

Beispiel 1

Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Th.iaminchlorid-Hydrochlorid zugefügt. Man lässt die Mi- .._, schung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Die erhaltene Mischung wird eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über entwässertem Magnesiumsul-• fat wird der letzte Äthylacetat-Extrakt eingeengt und die gebildeten Kristalle durch Filtration gesam.-melt, die man mi ti einer kleinen Menge Äthylacetat wäscht, worauf man 1,3 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 - 170° C (unter Zersetzung) erhält. Das so erhaltene Produkt ist identisch mit einer Vergleichsprobe, die auf einem anderen Reaktionswege mit Phosgen hergestellt worden war. Das Produkt zeigt das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe. Es wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beobach-

ο tet, wenn das erfindungsgemäss hergestellte Produkt

to .

cn mit der Vergleichsprobe gemischt wird.

^. Beispiel 2

J> In 20 ml Äthanol werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins "des Thiol-Typs aufgelöst und zu der erhaltenen

BAD ORIGINAL

Lösung wird 2,0 g p-Nitropheriyl^chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat unter Rühren zugefügt. Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmerteuiperatur gerührt und wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und/der Rückstand in Wasser aufgelöst. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wässrige Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt,, wobei 1,1 g Carbothiamin erhalten wird. ' '

■ ■ .■■■ ■■:■ ^v -*·^: ■■';

Beispiel 3

In 20 ml Chloroform werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert und zu der Suspension wird unter Rühren 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 1Q ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wird für eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 1 H Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert* Die wässrige Schicht wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 1,5 g Carbothiamin erhalten wird. . '

Beispiel 4 _ ·

Es wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch mit der'Abweichung, dass I₄55 g Phenylchlorocarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenyl~ chlorocarbonat in'10 ml üthylacetat eingesetzt werden, wodurch 0>9 g Garbothiamin erhalten werden.

098,20/1044

Beispiel 5

Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 S Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt und "die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann auf -10° C abgekühlt. Nach der unter Rühren erfolgten Zugabe von 1,6 g Phenylchlorocarbonat wird die Mischung für weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Chloroform extrahiert. L· ■ Nach, genügendem Waschen mit Wasser und Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der Extrakt unter vermindertem Druck konzentriert und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Man wäscht diese auf einer kleinen Menge Äthylacetat und erhält 2,6 g S-Carbophenoxy-thiamin mit dem Schmelzpunkt 118-120° C (unter Zersetzung). Umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther zeigt das Produkt den Schmelzpunkt 119-121° C (unter Zersetzung).

\ Analysenergebnis: Berechnet für C-gH^pNi 0· S: C = 56,70 1o\ H = 5,51 %; N = 13,92 %

Gefunden:

C = 56,di fa H = 5,59 % ; N= 13,ÖÖ %

In 30 ml Chloroform wurde 1,4g des vorstehend erhaltenen S-Carbophenoxy-thiamin hinzugefügt und die Mischung wurde auf 50 bis 60° C für anderthalb Stunden auf dem Wasserbad erwärmt* Das Reaktionsgemisch wird mit-verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert

und nach c£er Neutjralisation mit Natriumbicarbonat 009820/1844

• . BAD ORIGINAL

- υ'- »620745

wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird -getrocknet und eingeengt. Aus dem so erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und dann mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, wonach 0,7 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176-177° C (unter Zersetzung) erhalten wird.

Beispiel 6

In 20 ml Methanol werden,4,0 g S-Carbophenoxy-thiamin ^ suspendiert und zu der Suspension werden 10 ml 1 N wässrige Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der zweite Äthylacetat-Extrakt wird über entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Von dem so erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration ab- "

getrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, wonach 0,9 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176-170° C (unter Zersetzung) erhalten-wird.

Beispiel 7

Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 3,0 g Di-p-nitrophenylcarbonat anstelle der 2,0 gp-Nitrophenyl-tSblorocarbonat eingesetzt. Die Reaktion wird bei 40-50° C auf einem Was^s^r^b^^seeführt, wobei 1 ,5 g

-Ii-I) '.

BAD

Carbothiamin erhalten wird.

Beispiel Ö

Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren* Es werden jedoch 2jO g Thiophenyl-chlorocarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat eingesetzt. Man führt die Reak- W tion bei einer'Temperatur zwischen 30 und 40° C auf

einem Wasserbad durch, wonach 1,0 g Carbothiamin erhalten wird.

Beispiel 9

Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt. Man lässt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und dann auf 0^J C abkühlen. Nach der unter Rühren erfolgenden Zugabe von 2,0 g Thiophenylchlorwcarbonat rührt man das Gemisch noch weitere 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch Q wird mit Salzsäure angesäuert und Äthanol unter ver- °° . mindertem Druck abdestilliert» Das Reaktionsgemisch

^ wird mit Natriumbi oarbonat neutralisiert und mit

OO

^ Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über entwäs-

* ; s er tem Magnesiumsulfat wird der Chlor of ormextrakt

— 1 j "".--■

eingeengt und die erhaltenen Kristalle werden mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 3,0 g S -Carbothiophenyl-thiamin. Kristallisiert man aus Chloroform-Petroläther um, so erhält man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 11Ö-119° C(unter Zersetzung)v

Analysenergebnis: Berechnet für ^iqKo2^L.^3^2^: C = 54,52 ft H = 5,30 5δ; S = 15,32 ψ ■

Gefunden:

G = 54,36 ^; H = 5,11 ^; S = 15,25 ^

In 20 ml Chloroform werden 2 g S-Carbothiophenylthiamin gelöst und die Lösung unter Rückfluss für anderthalb Stunden auf dem Wasserbad erhitzt« Die, Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wässrige Schicht mit Ithylacetat extrahierte Bor Ithylacetat-Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Von dem erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch

Filtration abgetrenntundmit Athylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 0,4 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 175-'177⁰C (unter Zersetzung).

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Beispiel 10

Man arbeitet nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid anstelle des • Thiaminchlorid-Hydrochlorids eingesetzt wird. Man erhält 1,9 g weisse Kristalle aus Carbohydroxyäthylthiamin mit dem Schmelzpunkt 195-196° C (unter Zersetzung) . Man kristallisiert das Produkt aus wässrigem Äthanol um. Das Produkt zeigt dann einen Schmelzpunkt von 196-197° C (unter Zersetzung).

Es war identisch mit der Gegenprobe, die durch einen anderen Reaktionsweg mit Phosgen erhalten wurde. Das Produkt -zeigte das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe und es wurde keine Schmelzpunkterniedrigung erhalten, wenh es mit der Vergleichsprobe gemischt wurde.

Beispiel 11

Man führt das Verfahren gemäss Beispiel 3 durch. 3,4 g _o. Natriumsalz des Hydroxyäthyl-thiamins vom Thiel-Typ

«D ■

* werden anstelle der 3,0 g Natriumsalz des Thiamin-

^ Thiol-Typs eingesetzt, worauf 2,0 g Carbohydroxy-

** äthyl-thiamin ei{fagjgb§i£ werdgn/.

Beispiel 12 ·

Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Man setzt jedoch eine äquivalente Menge Kydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid anstelle des Thiaminchlorid-Hydrochlorids ein. Ausserdem werden 3,0 g Di-p-nitrophenyl-carbonat anstelle der 2,0 g p-Nitro-phenyl-chlorocärbonat eingesetzt. Die Umsetzung führt man bei 40-50° C auf einem Wasserbad durch, wobei 1 ,β g Carbohydroxyäthyl-thiamin erhalten wird;

Beispiel 13

Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen . Verfahren. Man setzt jedoch eine äquivalente Menge Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid anstelle des Thiaminchlorid-Hydrochlorids ein. Ausserdem setzt man

• ■ " '■■■■ , /■■ ■■■

2,0 g Thiophenyl-chlorocarbönat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat ein. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 30-40° C auf einem Wasserbad ausgeführt, wodurch 1,5 g

ο Garbohydroxyäthyl-thiamin erhalten wird.

_i Beispiel 14 S^

^» Man arbeitet gemäss d^rn in Beispiel 1 beschriebenen -' Verfahren. Man setzt jedoch eine äquivalente Menge/ ~

Ί620749

d-Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid (jgtl ²³=

- D

+ 11,7 (c = 2,0, H₂O) ) anstelle des Thiaminchlorid-Hydrochlorid ein, wodurch 1,$5 g eines optisch aktiven Carbohydroxyäthylthianiins mit dem Schmelzpunkt 195° C {unter Zersetzung) erhalten wird. Es ist identisch mit der Vergleichsprobe, die durch einen.„andßren Reaktionsweg mit Phosgen erhalten worden ist. Das Pro- W . dukt zeigt das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Ver-

gleichsprobe und keine Schmelzpunkterniedrigung wird erhalten, wenn man eine Mischung mit der Vergleichsprobe prüft. Bas Produkt zeigt die spezifische Drehung U²³= -23,7 (c = 1,2; 0,1N-HCl).

Beispiel 15 - -

In TOO ml 3 N wässriger Natriumhydroxydlösung werden 33,7 g Thiaminchlorid-Hydrοchlorid zugefügt und die Mischung lässt man 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und kühlt dann auf -10° C ab. Nach der allmählichen Zugabe von 20 g o-Nitrophenyl-chlorocarbonat un-

o ter Rühren, wird 30 Minuten weiter gerührt. Zu dem ο

CO

en ■ Reaktionsgemisch werden 300 ml Chloroform zugefügt — und das Ganze wird auf dem Wasserbad auf 60-65° C ^ für eine Stunde unter Rühren erhitzt. Mach dem Abküh-

len wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml verdünnter Ü

BAD ORIGINAL

-'-162.-0748

Salzsäure extrahiert und der wässrige Extrakt wird mit Chloroform gewaschen.»■ Der .abgetrennte., wässrige.-Extrakt wird mit Nätriumbicarbonat neutralisiert und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wässer gewaschen. Man erhält 21 ,2 g Carbothiamin, Durch Extraktion der Mutterlauge mit Chloroform werden-weitere 1,5 g des Garbo.-', thiamine erhalten.

BAD -

ÖÖ8&20/184A

Claims (7)

1. 07. Feb. 1966

   Akte: 11Ö3

   Anmelder: Yamanouchi Pharmazeutical Co., Ltd.

   5-1 j Nihonbashi-Honcho 2-Chome, Ghuo-ku Tokio (Japan)

   Präsident: Kenji Yamanouchi

   Pat entansprüche:

   1») Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs der allgemeinen Formel (I)

   wobei R ein Wasserstoffatom oder eineoC-Hydroxyäthylgruppe darstellt und wenn R eine<X-Hydroxyäthylgrvppe darstellt, wird die dl-Form und die optisch aktive d-Fprm und die 1-Form mit umfasst,

   \
   dadurch gekennzeichnet,, dass man ein Thiaminderivat des Thiol-Typs mit der allgemeinen Formel (II) '

   009820/18 A4 , ,

   . ©AD ORIGINAL

   in der R die gleiche, schon genannte Bedeutung und Met ein Wasserstoff atom j ein Alkalimetall, ein Ammoniumradikal oder ein anderes basisches Radikal ist, mit einer aktiven Carbonylverbindüng der Formel (III) .

   X - CO - Y , (III) ' "

   in der X ein Halogenatom, Phenoxy-, ein substituierter Phenoxy-, Thiophenyl- oder ein substituierter Thiophenyl-Best ist und Y ein Phenoxy-, ein substituierter Phenoxy-, Thiophenyl- oder ein substituiert ter Thiophenylrest ist, umsetzte
2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, d&dureti gekennaeichnet, dass man als aktiTe Carbonylverbindüng - p-Hitrophenyl-chlorocarbonat einsetzt. |
3. 3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktive Carbonylverbindung Phenylchlorocarbonat einsetzt.
4. 4·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktive Carbcsylverbisdung Di«-p=nitrophenylcarbonat einsetzt»

   009820/18*4
5. 5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktive Carbonylverbindung Thiophenylchlorocarbonat einsetzt*
6. 6.) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet·, dass man als aktive Carbonylverbindung o-Nitrophenyl-chlorocarbonat einsetzt.
7. 7.) Variante des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa - 1O^P C und 0° C durchführt,

   b) das gebildete S-Carbonylthiaminderivat der allgemeinen Formel (IV)

   CH₂CH₂OH

   in der R und Y die gleiche, schon genannte Bedeutung haben, in das herzustellende Endprodukt durch mildes Erhitzen oder durch Zugabe von Alkalien überführt.

   0098 20/184