DE2650918C2 - Verfahren zur Herstellung von N↓1↓-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N↓1↓-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil

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DE2650918C2
DE2650918C2 DE19762650918 DE2650918A DE2650918C2 DE 2650918 C2 DE2650918 C2 DE 2650918C2 DE 19762650918 DE19762650918 DE 19762650918 DE 2650918 A DE2650918 A DE 2650918A DE 2650918 C2 DE2650918 C2 DE 2650918C2
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fluorouracil
tetrahydrofuranyl
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bis
tetrahydrofuran
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Takanori Sone
Tsuneo Sowa
Nobuyuki Hyuga Miyazaki Suzuki
Seiji Takagi
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Description

(R)2SiO
worin R ein niederer Alkylrest ist, und von 2,3-Dihydrofuran der Formel
ausgegangen und die Reaktion in Gegenwart eines Protonendonators und eines Katalysators durchgeführt wird. Der Erfindm-* liegt diese Feststellung zugrunde. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von N|-(2-TetrahydrofuranyI)-5-fluor-uracil der Formel
(D
aus 2,4-bis(TriaIkylsilyI)-5-fluor-uracil der allgemeinen Formel
(R)5SiO
(Π)
worin R ein niederer Alkyrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart einer Lewis-Säure, eines Halogens, eines Aikalimetalljodids oder Gemischen dieser Verbindungen als Kgtalysatv; und eines Protonendonators umsetzt.
Der Reaktionsmechanismus diese; Verfahrens ist nach wie vor unklar. Fest steht, daß diese Reaktion nicht über zwischenzeitliche Bildung von 2-ChIortetrahydrofuran möglich ist, da beim erfindungsgemäßen Verfahren in Gegenwart eines Protonendonators wie Wasser oder Alkohol und bei wesentlich höheren Temperaturen gearbeitet wird. Es wird weiterhin mit relativ geringen Katalysatormengen gearbeitet, wobei nicht nur Lewis-Säuren, sondern auch Halogene und Alkalihalogenide in Frage kommen. Völlig überraschend war die Tatsache, daß die Reaktion äußerst glatt, schnell und einfach mit hohen Ausbeuten verläuft.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Fomel (II) läßt sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen, z. B. nach einem Verfahren, bei dem man 5-Fluor-uraciI mit einem Steuerungsmittel, z. B. Hexaalkyldisilazan oder einem Trialkylsilylchlorid, umsetzt. Das erhaltene 2,4-Bis(trialkylsilyl)derivat kann ohne Reinigung verwendet werden, wird jedoch vorzugsweise nach Reinigung durch Vakuumdestillation oder dgl. verwendet.
Das beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendete 2,3-Dihydrofuran ist eine bekannte Verbindung und im Handel erhältlich.
Die verwendete Menge des 2,3*Dihydrifurans ist beim Verfahren gemäß der Erfindung nicht entscheidend wichtig, beträgt jedoch im allgemeinen 0,8 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbin= dung der allgemeinen Formel (II). Es ist wirtschaftlich unzweckmäßig, das 2,3-Dihydrofuran im Überschuß über die erforderliche Menge zu verwenden.
Als Katalysatoren eignen sich Tür das Verfahren gemäß der Erfindung Lewis-Säuren, Halogene und Alkalijodide.
Als spezielle Beispiele geeigneter Lewis-Säuren sind Zinn(V)-chIorid, Aluminiumchlorjd, Titantetrachlorid, Siliciumtetrachlorid, Antimonpentachlorid und Bortrifluorid zu nennen, jedoch können die verschiedensten Verbindungen, die als Lewis-Säuren wirksam sind, ohne besondere Begrenzung verwendet werden. Als Halogene eignen sich für das Vefahren gemäß der Erfindung Brom und Jod, jedoch werden insbesondere mit Jod gute Ergebnisse erhalten. Als Alkalijodide, die sich für das Verfahren gemäß der Erfindung eignen, sind Natriumiodid, Kaliumiodid und Lithiumiodid zu nennen. Die genannten Katalysatoren können allein oder in Mischung verwendet werden. Die Katalysatormenge kann in weiten Grenzen von 0,1 bis 50 MoI-0A, bezogen auf die verbindung der Fomel (II), liegen.
Da das gewünschte N i-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil gegen Säuren unbeständig ist, wird der Katalysator vorzugsweise in einer möglichst geringen Menge verwendet, wenn die Reaktion bei hohen Temperaturen durchgeführt wird. Wenn ein Halogen oder ein Alkalijodid verwendet wird, ist die Verwendung einer großen Katalysatormenge unzweckmäßig, weil die überschüssige Katalysatormenge zu verstärkter Verfärbung des gewünschten Produkts führt. Die unter gegebenen Bedingungen zu verwendende geeignete Menge der Lewis-Säure läßt sich leicht durch einfache präparative Versuche ermitteln.
Da Wasser, das in d^m beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Lösungsmittel vorhanden ist, als Protonendonator wirksam ist, ist es nicht immer erforderlich, eine bestimmte Verbindung als Protonendonator zu verwenden, jedoch hat im allgemeinen die zusätzliche Verwendung eines Protonendonators in geeigneter Menge den Vorteil, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt verbessert wird.
Als Protonendonator können beliebige Verbindungen verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie das Proton zu übertragen vermögen, jedoch werden vorzugsweise Wasser, Alkohole, z. B. Methanol oder Butanol, und organische Säuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, verwendet. Die genannten Protonendonatoren können allein oder in Mischung verwendet werden.
Die beim Verfahren gemäß der Erfindung zu verwendende geeignete Menge des Protonendonators ist verschieden in Abhängigkeit vom Wassergehalt des verwendeten Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur, der Art eines verwendeten Katalysators, der Art des verwendeten Protonendonators und dgl., jedoch liegt sie im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 0,3 bis 1,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Die Reaktionstemperatur beim Verfahren kann im Bereich von 10°bis 200° C liegen und liegt vorzugsweise im Bereich von 50° bis 1700C.
Der Reaktionsdruck kann in Abhängigkeit von dem als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittel variieren. Im allgemeinen ist die Anwendung eines Drucks erforderlich, bei dem das Reaktionssystem bei der Reaktionstemperatur im flüssigen Zustand bleibt. Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird im allgemeinen bei einem Druck von Normaldruck bis etwa 10 bar gearbeitet.
Die Reaktionszeil beim Verfahren gemäß der Erfindung ist verschieden in Abhängigkeit von den anderen Reaktionsbedingungen, z.B. von der Art und Menge des verwendeten Katalysators, der Art und Menge des verwendeten Protonendonators und der Reaktionstemperatur. Wenn beispielsweise 5 Mol-%Zinn(V)-chlorid
als Katalysator Mpd Wasser als Protonandonator verwendet werden, beträgt die Reaktionszeit vorzugsweise etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur, etwa 6 Stunden bei 40° C und etwa 30 Minuten bei 80° C, Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann die Reaktionszeit im allgemeinen im Bereich von 20 Minuten bis 15 Stunden, gewöhnlich 1 bis 4 Stunden Hegen.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung ist ein Lösungsmittel nicht immer notwendig, jedoch führt die Verwendung eines Lösungsmittels häufig zu guten Ergebnissen in bezug auf Ausbeute und Farbe des gewünschten Produkts. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise polare aprotische Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, Ester, ζ Β. Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichloräthan und Dichlormethan, und Nitromethan.
Die Eindeutigkeit bzw. Reinheit des nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten gewünschten Produkts ist äußerst hoch im Vergleich zu dem nach üblichen Verfahren erhaltenen Produkt. Beispielsweise werden fast keine Nebenprodukte gebildet, sondern es wird hochreines NH2-Tetrahydrofuranyi)-5-fiuor-uracil mit einer äußerst geringen Menge des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel (II) erhalten. Beim üblichen Verfahren enthält das Reaktionsgemisch gewöhnlich Nebenprodukte in einer Menge bis zu 10 bis 15 %. Zu diesen Nebenprodukten gehören beispielsweise Verbindungen der Formel
und
Die obengenannten Nebenprodukte sind sehr schwierig vom gewünschten Produkt abzutrennen. Beim Verfahren gemäß der Erfindung wsrden diese Nebenprodukte in einer Menge von nur wenigen Prozent oder weniger gebildet. Es ist möglich, ein Produkt von hoher Reinheit herzustellen.
Das Reaktionsgemische wird beispielsweise nach Neutralisation unter vermindertem Druck destilliert, um d2s Lösungsmitte' abzudestillieren, worauf Wasser und ein organisches Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan oder Chloroform, dem Rückstand zugesetzt werden. Nach vollständiger Auflösung des Rückstandes wird die Schicht des organischen Lösungsmittel abgetrennt, wodurch das gewünschte N|*(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil selektiv extrahiert werden kann. Das gleichzeitig im Reaktionssystem vorhandene nicht umgesetzte 5-Fluor-uracil geht in die Wasserschicht über und läßt sich leicht abtrennen und zurückgewin« nen. Das in dieser Weise abgetrennte gewünschte Produkt kann nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausführlich erläutert. Die in den Beispielen genannte ßildungsgeschwiridifjkeit (Umsatz) wird aus den Analy-
sendeten unter Verwendung der Hachdruck-Papierelektrophorese unter den folgenden Bedingungen berechnet;
Puffet: Borsäurepuffer von pH |0,5
Spannung; 4 kV
Strom: 1 mA/cm Breite
Zeit: 70 bis 80 Minuten
Filterpapier: Toyo-FiiterpapierNr. 51 A
(Hersteller Toyo Roshi Co., Ltd., Japan)
Beispiel 1
27,4 g 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluor-uraciI und 7,7 g 2,3-Dihydrofuran werden in 70 ml Acetonitril gelöst.
Zur Lösung werden 30 ml einer Acetonitrillösung, die 1,3 g wasserfreies Zinn(IV)-chiorid enthält, unter Rühren gegeben, während gekühlt wird. Dann werden 50 ml Acetonitril, das 1,3 ml Wasser gelöst enthält, innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird die Reaktion weitere 5 Stunden unter Rühren bei 400C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch 7 ; ,atz von wäßrigem InAmmoniak neutralisiert, während pekühlt und gerührt wird (Umsatz 83 %). Nach Entfernung der ungelösten Substanzen durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Zum Rückstand werden 100 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan unter Rühren gegeben, um den Rückstand vollständig aufzulösen. Die erhaltene Dichlormethanschicht wird abgetrennt. Die Wasserschicht wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die hierbei erhaltenen Extrakte werden mit der abgetrennten Dichlormethanschicht vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die ungelösten Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird der Umkristallisation unterworfen, wobei weiße Kristalle erhalten werden, worauf die Mutterlauge weiter umkristallisiert wird. Insgesamt werden 15,6 g NKZ-Tretshydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Die Ausbeute beträgt 78 % derTheorie, bezogen auf 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil.
Der Versuch wird im wesentlichen in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wiederholt, wobei jedoch 2,1 ml Methanol anstelle von 1,3 ml Wasser verwendet werden und die Reaktion 6 Stunden durchgeruh rl wird (Umsatz 86 %). Hierbei werden 15,8 g NK2-Tetrahydfofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute
Schmelzpunkt: 167-168° C . λνΓ1
mi 		H ιί : 272 m
ix· (e = 8
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F) 4.35
C 4.53 N
Gefunden (%): 48.30 2 13.73
Berechnet (4): 48.00 14.00
Beispiel
79%.
Schmelzpunkt: 167 = 169° C. λ pH2 : 272 mu
rtiQV .·
(CgH9O3N2F) H 39 ■ (e = 8940)
Elementaranalyse: C 4. 53
48.20 4. N
Berechnet (%): 48.00 14,
Gefunden (%): 14.
.12
.00
max.
Element.iranalyse: (CjH9O3N2F)
C H
Gefunden (%): 47.98 4.58
Berechnet (0O): 48.00 4.53
(C= 8940)
14.08
14.00
Berechnet
48.00
4.53
14.00
Beispiel 6
max.
(ε= 8940)
13.79
14.00
Beispiel 3
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 9,0 g t-Butylalkohol anstelle von 1,3 ml Wasser verwendet werden (Umsatz 86 %). Hierbei werden 14,0 g Ni(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 70%.
Schmelzpunkt: 166 - I68°C. Λ pH2 : 272 πΐμ
max· (e = 8940)
Elementaranalyse: (C8H9OjN2F)
CHN
Gefunden (%): 48.02 4.49 13.89
Berechnet Cn): 48.00 4.53 14.00 (.
Beispiel 4
Der in Beispiel I beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 4 ml l-lssip k.iv; anstelle von 1,3 ml Wasser verwendet " er.Ln (Unisat/. ,„
JO
75 °b). Hierbei werden 13,0 g N|-(2-Tetrahydrofurany1)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 65%.
Schmelzpunkt: 167 - I68°C. Λ pH2 : 272 ηΐμ
30
Beispiel 5
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 1.0 ml Wasser anstelle von 1.3 ml Wasser verwendet und die Reaktion J5 12 Stunden bei 25° C durchgeführt wird (Umsatz 81 %). Hierbei werden 15.0 g N,-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 75%.
Schmelzpunkt: 167 - 168°C. λ pH2 : 272 ΓΠμ
max· (e = 8940)
Elementaranalyse: (CjH9OsN2F)
CHN
Gefunden (0O): 48.20 4.39 14.27
Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wird im wesentlichen in der gleichen Weise wiederholt, wobei jedoch 0.65 g wasserfreies Aluminiumchlorid anstelle von 1.Γ i wasserfreiem Zinn(IV)-chlorid verwendet weiden (Umsatz 83%). Hierbei werden 15.2g N,-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fiuor-uracil erhalten. Ausbeute 76%.
Schmelzpunkt: 167 - 168° C. λ pH2 : 272 τημ
50
60
Elementaranalyse: (C8H9O3N2P
C H
Gefunden (%): 48.13 4.50
Berechnet (0O): 48.00 4.53
Beispiel 7
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0.65 g wasserfreies Aluminiumchlorid anstelle von 1.3 g wasserfreiem ZinnllVi-chlorid verwendet werden und die
Reaktion 18 Stunden durchgeführt wird (Umsatz 70 %). Hierbei werden 12,6 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 63%.
Schmelzpunkt: 166 - 168° C. Λ pH2 : 272 πΐμ
η1ίΐχ· (ε =8940)
Elementaranalyse: (CjH9O3N2F)
C H N
Gerunden (%): 48.08 4.60 14.03
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 8
Der in Beispiel 7 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch die Reaklion 1 Stunde bei 80°C im Autoklaven durchgeführt wird (Umsatz 81 %). Hierbei werden 15.2 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 76%.
Schmelzpunkt: 167 - 169° C. λ pH2 : 272 ηΐμ
niiix (f.= 8940)
Elementaranalyse: (CjH9O1N2F)
CIIN
Gefunden (%): 47.83 4.60 14.13
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 9
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlich .n wiederholt, wobei jedoch 30 g 2,4-Bis(triäthylsilyl)-5-fIuo'--uracil anstelle von 27.4 g 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluor-uracil verwendet werden (Umsatz 82 %). Hierbei werden 15.0 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten, Ausbeute 75%.
Schmelzpunkt: 168 - 168.5° C. λ pH2 : 272 ηΐμ
max· (C= 8940)
Elementaranalyse: (C8H9O3N:F)
CHN
Gefundene1«): 47.90 4.54 13.93
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 10
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 2,1 g Titantetrachlorid anstelle von 1,3 g wasserfreiem Zinndichlorid verwendet werden (Umsatz 58 %). Hierbei werden 9,8 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 49%.
Schmelzpunkt: 166 - 168° C. λ pH2 : 272 ηΐμ
max· (c = 8940) Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
CHN
Gefunden (%): 47.88 4.41 13.88
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 11
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 1,0 g Bortrifluorid anstelle von 1,3 g wasserfreiem Zinndichlorid verwendet wird (Umsatz 61 %). Hierbei werden 9,8 g Ni-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 49 %.
Schmelzpunkt: 168 - 169° C. λ pH2 : 272 πΐμ
may" U= 8940) Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
(%): B 9 C H 57 2 N
47.91 4. 53 14.06
Gefunden 48.00 4. 14.00
Calcd. (%) e i s ρ i e I 12
Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch Dichlormethan als Lösungsmittel anstelle von Acetonitril verwendet wire. Hierbei werden 14,2 g Ni-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 71 %.
pH2
Schmelzpunkt:
F.lementaranalyse:
Gefunden (%):
Berechnet (0O):
166- 167° C. A
ma
(C,H9O1N2F) C H
48.01) 4.44 48.00 4.53
Beispiel 1.1
272 ηΐμ (r= 8940)
14.21
14.00
Der in Beispiel 8 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch Dimethylformamid anstelle von Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird (Umsatz 72%). Hierbei werden 12,6g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 63 %.
Schmelzpunkt:
166- 168° C. λ
pH 2
max.
272 πΐμ (ε = 8940)
14.07
14.00
Elementaranalyse: (CjH9O3N2F)
C H
Gefunden (%): 47.91 4.56
Berechnet (°/o): 48.00 4.53
Beispiel 14
Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch Nitromethan anstelle von Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird (Umsatz 56%). Hierbei werden 9,8 g Nr(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 49%.
Schmelzpunkt:
Elementaranalyse:
Gefunden (%):
Berechnet (%):
167- 168° C. λ
pH2
max.
(C8H9OjNjF)
C H
48.08 4.52 48.00 4.53
Beispiel 15
: 272 πΐμ (ε = 8940)
14.08
14.00
Gefunden (%):
Berechnete.«):
48.05
48.00
4.37 4.53
14.17 14.00
27,4 g 2,4 BisOrimethylsüyO-S-fluor-uracil, 8 g 2,3-Dihydrofuran und 1,3 g Jod werden in 0,15 !Acetonitril gelöst, in dem 0,9 ml Wasser gelöst sind. Das Gemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wird bei einer Badtemperatur von 40° C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (Umsatz 72 %) wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 12,8 g Nj-(2-Tetrahydrofi;iranyl)-5-fluor-uracil erhalten werden. Ausbeute 64 %. Schmelzpunkt: 166 - 168° C. λ pH2 : 272 πΐμ
max- (ε = 8940) Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
CHN
Beispiel 16
Der in Beispiel 15 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 40°C gerührt wird (Umsatz 82 %). Hierbei werden 15 gN|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeule 76%.
Schmelzpunkt:
Elementaranalyse:
Gefunden (%):
Berechnet (%):
167- 169° C. λ
pH2
max.
(CH9O3N2F)
47.95
48.00
Beispiel
4.55
4.53
17
272 ιημ
(e = 8940)
14.07
14.00
Der in Beispiel 15 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,13 g Jod anstelle von 1,3 g Jod verwendet werden und das Reaktionsgemisch I Stunde bei 80° C gerührt wird (Umsatz 88%). Hierbei werden ίό gN|-(2-Teiraiiyürufuiiuiyi)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 80%.
Schmelzpunkt:
166- 168° C. λ
pH 2
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
Gefunden (%):
Berechnet (%):
47.88
48.00
Beispiel
4.48
4.53
18
272 ιημ
(ε = 8940)
14.03
14.00
Der in Beispiel 17 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 4,8 ml t-Butylalkohol anstelle von 0,9 ml Wasser verwendet werden (Umsatz 84 %). Hierbei werden 15 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 75 %.
167- 168° C. ApH2
max.
Schmelzpunkt:
272 ιημ
(ε = 8940)
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
Gefunden (%):
Berechnet (%):
4.49
4.53
19
14.05
14.00
47.91
48.00
Beispiel
Der in Beispiel 15 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,25 g Jod anstelle von 1,3 g Jod verwendet werden und das Reaktionsgemisch 1 Stunde im Autoklaven bei 150°C gerührt wird (Umsatz 75%). Hierbei werden 13 gNr(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 65%.
pH2
max.
Schmelzpunkt: 167-1690C.
272 ΓΠμ
(ε = 8940)
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
CHN
Gefunden (%): 47.81 4.51 14.06
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 20
Der in Beispiel 17 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,08 g Brom anstelle von 0,13 g Jod verwendet werden (Umsatz 71 %). Hierbei werden 12,6 gNr(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 64 %.
Schmelzpunkt: 165 - 167° C. λ ρΗ2 : 272 ηΐμ
max.
(ε = 8940)
14.11
14.00
Elementaranalyse: (C1H9OjN2F)
C H
Gefunden (%): 48.03 4.50
Berechnet (%): 48.00 4.53
Beispiel 21
Der in Beispiel 20 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 4,8 ml t-Butylalkohol anstelle von 0,9 ml Wasser verwendet werden (Umsatz 70%). Hierbei werden 12,4 g N,-(2-Tetrahydrofuranyll-S-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 62%.
Schmelzpunkt:
Elementaranalyse:
Gefunden (%):
Berechnet (%):
166- I68°C. λ
pH2
max.
(C8H9O1N2F)
C H
47.83 4.46
48.00 4.53
Beispiel 22
272 ιημ
(ε = 8940)
14.06
14.00
Berechnet (%):
48.00
4.53
14.11
14.00
Beispiel 23
Gefunden (
Berechnet ι
47.36
48.00
4.37
4.53
14.00
14.00
Beispiel 24
Schmelzpunkt: 166- 168° C. Λ I H μι ι L : 272 Πΐμ
4. max. (C = : 8940)
Elementaranalyse. (C1H9O3N2F] 4.
C N
Gefunden (%): 48.11 50 14. 23
Berechnet (%): 48.00 53 14. 00
10
Beispiel 25
Der in Beispiel 22 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,83 g Kaliumjodid anstelle von 0,75 g Natriumjodid verwendet werden (Umsal/. 76%). Hierbei werden 13.2 g Nr(2-Tetrahydrofuranyl)-5-nuor-uracil erhalten. Ausbeute 660U.
165- 166° C. λ
20
22.4 g 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluor-uracil, 8 g 2.3-Dihydrofuran und 0,75 g Natriumjodid werden in 0,15 1 Acetonitril gelöst, das 0,9 ml Wasser gelöst enthält. Das Gemisch wird eine Stunde bei 150° C im Autoklaven gerührt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (Umsatz 78 %) wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 14 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten werden. Ausbeute 70%.
Schmelzpunkt: 167 - 168°C. λ pH2 : 272 ιτίμ
max· (c = 8940)
Elementaranalyse: (CjH9OjN2F)
C H
Gefunden (%): 48.20 4.33
Der in Beispiel 22 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 4,8 ml t-Butylalkohol anstelle von 0,9 ml Wasser verwendet werden (Umsatz 72%). Hierbei werden 12,5 g N,-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 62,5 %. Schmelzpunkt: 167 - 168° C. λ pH2 : 272 ηΐμ
max- (ε = 8940) Elementaranalyse: (CiH9O3N2F)
CHN Schmelzpunkt:
Elenientaranalyse:
Gefunden (%):
Berechnet (%):
max.
(CH9O3N2F)
48.17
48.00
B e i s ρ i c
4.33 4.53 26
272 η1μ (f = 8940)
14.1)6
14.00
25 Der in Beispiel 22 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0.67 g Lithiumjodid anstelle von 0,75 g Natriumjodid verwendet werden (Umsatz 75 %). Hierbei werden 12,9 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 65 %.
35
40
Schmelzpunkt: 165 H9 168° C. ;. μι 1 L·
max.		 : 272
(c =
Hlementaranalyse: (C, C O3N2F)
47 Il N
Gefunden (%): 48 .88 4. 50 14.
Berechnet (%): .00 4. 53 14.
ηΐμ
= 8940)
03
00
Beispiel 27
Der in Beispiel 17 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 35,9 g 2,4-Bis(triäthylsilyl)-5-fluor-uracil anstelle von 27,4 g 2.4 Bis-(triinethylsilyl)-5-fluor-uracil verwendet werden (Umsatz 85%). Hierbei werden 15,2 g N|-U-Tetrahydrüfuranyl)-5-fiuor-uraci! erhalten. Ausbeute 76%.
50
55
60
Schmelzpunkt: 168- 168.5° C. λν'ιί 2F) H : 272 ΓΠμ 00
max. 4.40 (ε = : 8940)
Elementaranalyse: (C, H9O3N 4.53
C 28 N
Gefunden (%): 48.12 14.11
Berechnet (%): 48^00 14.
Bei spiel
Der in Beispiel 22 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 35.9 g 2,4-Bis(triäthylsilyl)-5-fluor-uracil anstelle von 27.4 g 2,4-Bis(trimethylsilyl)-fluor-uracil verwendet werden (Umsatz 76%). Hierbei werden 13,6 g Nj-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 68 %.
Der in Beispiel 22 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 3 ml Essigsäure anstelle von 0,9 ml Wasser verwendet werden und das Reaktionsgemisch nach beendeter Reaktion mit In-Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird (Umsatz 75 %). Hierbei werden 13,2 g N,-(2-Tetrahydrofurany!)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 66 %.
Schmelzpunkt: 166-168° C. λ v H : 272 ΓΠμ
max. 4.59 (ε = = 8940)
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F) 4.53
C N
Gefunden (%): 47.93 14, ,21
Berechnet (%): 48.00 14. .00
Beispiel 29 Beispiel 33
Lfer in Beispiel 19 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch Dimethylformamid anstelle von Acetonitril als Lösungsmittel verwendet und das Lösungsmittel bei 800C unter vermindertem Druck abdestilliert wird (Umsatz 63 %). Hierbei werden 10 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 50 %.
Schmelzpunkt: 167 - 169° C. A pH2 : 272 ηΐμ
max- (ε = 8940)
Elementaranalyse: (C8H9OaN2F)
C H N
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wirci im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,6 g wasserfreies Zinndichlorid und 1,3 g Jod anstelle von 1,3 g wasserfreiem Zinn.iV)-chlorid verwendet werden und die Reaktion 4,5 Stunden bei 50° C durchgeführt wird (Umsatz 82%). Hierbei werden 15,2 g Ni-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 76%.
167 - 1680C. A pH2 : 272 ηΐμ max· (ε
Gefunden (%): B 48.06 4.40 14 .13
Berechnet (%): 48.00 4.53 14 .00
e i s ρ i e I 30
Der in Beispiel 28 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch Dimethylformamid anstelle von Acetoniirii ais Lösuiigsmiuci verwendet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird (Umsatz 64 %). Hierbei werden 9,8 g Mi-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 49 %.
pH2 .
max- ' (c = 8940)
Schmelzpunkt:
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
CH
Gefunden (%): 47.yO 4.52
Berechnet (%): 48.U0 4.53
Beispiel 31
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,3 g wasserfreies Aluminiumchlorid,0,2 gJodundO,2 gLithiumjodid anstelle von 1,3 g wasserfreiem Zinn(IV)-chlorid verwendet werden und die Reaktion 3,5 Stunden bei 70° C durchgeführt wird (Umsatz 89%). Hierbei werden 16,0 g N]-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 80 %.
Schmelzpunkt: 167 - 167.5° C. A pH2 : 272 ιημ
max- (ε = 8940)
Elementaranalyse: (CsH9OjN2F)
CHN
Gefunden (%): 48.07 4.47 14.11
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 32
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 0,4 g wasserfreies Alumini'imchlorid und 0,4 g Kaliumiodid anstelle von 1,3 g wasserfeiem Zinn(IV)-chlorid- verwendet werden und die Reaktion 40 Minuten bei 150° C im Autoklaven durchgeführt wird (Umsatz 81 %). Hierbei werden 15 gN]-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 76 %.
Schmelzpunkt: 167 - 168° C. A pH2 : 272 πΐμ
max. r
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
C H
Gefunden (%): 47.83 4.59
Berechnet (%): 48.00 4.53
ίο Schmelzpunkt:
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
CHN
, Gefunden (%): 47.90 4.41 14.20
Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
Beispiel 34
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 50 ml Acetonitril, das 0,5 ml Wasser und i,6 mi Methyiaikohoi geiöst enthält, anstelle von 50 ml Acetonitril, in dem 1,3 ml Wasser gelöst sind, verwendet werden (Umsatz 84%). Hierbei werden 15,8 g Nr(2-Tetrahydrofuranyl)-5-2:1 fluor-uracil erhalten. Ausbeute 79%.
Schmelzpunkt: 165.5 - 167° C. A pH2 : 272 ηΐμ
max· (ε - 8940)
Elementaranalyse: (CjH9O3N2F)
N JO Gefunden (1V.: 35 C H N
14.01 Berechnet (%): 48.03 4.50 14.21
14.00 48.00 4.53 14.00
Beispiel 35
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird im wesentlichen wiederholt mit dem Unterschied, daß 50 ml Acetonitril, das 0,5 ml Wasser, 1,0 ml Methylalkohol und 1,1 ml Essigsäure gelöst enthält, anstelle von 50 ml Acetonitril, das 1,3 ml Wasser gelöst enthält, verwendet werden (Umsatz 81%;. Hierbei werden 15,2 g N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 76 %. „,
. Schmelzpunkt: 168 - 169° C. A pH/ : 272 πΐμ
max. .'e=8940)
Elementaranalyse: (C8H9O3N2F)
CHN
45
50
Gefunden (%):
Berechnet (%):
48.14
48.00
4.50 4.53
14.13 14.00
Beispiel 36
Der in Beispiel 31 beschriebene Versuch wird im 5d wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 50 ml Acetonitril, das 0,5 ml Wasser und 2,0 ml Äthylalkohol gelöst enthält, anstelle von 50 ml Acetonitril, das 1.3 ml Wasser gelöst enthält, verwendet werden (Umsatz 82 %). Hierbei werden 15 gN|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil erhalten. Ausbeute 76 %.
Schmelzpunkt: 167 - 167.5° C. A pH2 : 272 πΐμ
max
(ε = = 8940) Elementaranalyse: 65 Gefunden (%): (C8H9O3N2F) H Λ· (ε =8
Berechnet (%): C 4.49
N 48.06 4.53 N
14 .17 48.00 14.08
14 .00 14.00
am. . „ 1 -^i
15 16
B e j s p ' e ' 37 Schmelzpunkt: 167 - 169° C. λ ΡΗ2 : 272 η\μ Der in Beispiel 31 beschriebene Versuch wird im max- (ε = 8940)
wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 50 ml Acetoni- Elementaranalyse· (CsH< >O,NiF) trii, das 0,5 ml Wasser, 1,0 ml Äthylalkohol und 1,1 ml CH
Essigsäure gelöst enthält, anstelle von 50 ml Acetonitril, 3 CHN
das 1,3 ml Wasser gelöst enthält, verwendet werden Gefunden (%): 49.99 4.51 14.02
(Umsatz 78%). Hierbei werden 14 g N,-(2-Tetrahydro- Berechnet (%): 48.00 4.53 14.00
furanyl)-5-fiuor-uraciI erhalten. Ausbeute 70%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Ni-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil der Formel
    aus 2,4-bis(TrialkyIsilyl)-5-f!uor-uraciI der allgemeinen Formel
    (R)3SiO
    worin R ein niederer Alkyrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart einer Lewis-Säure, eines Halogens, eines Alkalimetalljodids oder Gemischen dieser Verbindungen als Katalysator und eines Protonendonators umsetzt.
    Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes, leicht und einfach durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von N|-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil von hoher Reinheit in guter Ausbeute.
    N|-(2-Tetrahydrofuranyl)'5-fluor-uracil zeigt wertvolle pharmakologische Eigenschaften beispielsweise als Mittel gegen Leukämie und als krebs- oder lumorhemmendes Mittel und weist den sehr großen Vorteil auf, daß es aufgrund seiner äußerst geringen Nebenwirkungen auf die Verdauungsorgane im Gegensatz zu 5-Fluor-uracil oral verabreicht werden kann und ferner eine lang anhaltende Wirkung zeigt. Diese Verbindung hat daher in den letzten Jahren besondere Aufmerksamkeit auf sich gezogen.
    Für die Herstellung von Nr(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluorouracil oder seinen 5-substituierlen Derivaten ist eiß Verfahren bekannt, bei dem ein Quecksilbersalz oder ein 2,4-Bis(trimethylsilyl)derivat des entsprechenden Uracils mit 2-Halogentetrahydrofuran zum gewünschten Produkt umgesetzt wird (japanische Auslegeschrift 10 510/1974). Dieses bekannte Verfahren ist jedoch mit den Nachteilen behaftet, daß aufgrund des als Reaktionsteilnehmer verwendeten, äußerst instabilen 2-Halogentetrahydrofuran die Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden muß und daher die Handhabung umsländlich ist, und daß das 2-Halogentetrahydrofuran für seine Verwendung aus 2,3-Dihydrofuran jedesmal frisch hergestellt werden muß, weil es nicht aufbewahrt werden kann. Ferner birgt das Verfahren, bei dem die Quecksilbersalze als Ausgangsmaterial verwendet werden, zahlreiche Probleme im Zusammenhang mit der Gesundheitsgefährdung des Personals und der Behandlung der Rückstände aus der Reaktion in sich. Daher ist dieses bekannte Verfahren für die Durchführung im großtechnischen Maßstab völ-Hg ungeeignet.
    Aus der GB-PS 11 68 391 ist bekannt, silyliertes 5-Fluor-uracil mit 2-ChIor-tetrahydrofuran umzusetzen, um l-(2-Tetrahydrofurany!)-5-fluor-uraci! herzustellen. Als Katalysator werden Quecksilber oder bis-Trimetylsilylderivate verwendet. Die Reaktion findet bei Temperaturen von — 60° bis + 40° C im wasserfreien Lösungsmittel statt. Aus J. Hed. Chem. 5 (1968), S. 25 fT geht hervor, daß man 2-Chlor-tetrahydrofuran mit 2,4-Dimethoxypyrimidin umsetzen kann, um Tetrahydrofurylderivate herzustellen. Das 2-Chlortetrahydrofuran wird hergestellt, indem man trockenen Chlorwasserstoff in eine eisgekühlte Dichlormethanlösung von 2,3-Dihydrofuran einleitet. Das geht ebenfalls aus Compt rend Vol. 228, Seiten 102 bis 104 (h?4&) hervor, wonach Dichlortetrahydrofuran hergestellt wird, indem 2,3-Dihydrofuran mit trockenem Chlorwasserstoff bei Temperaturen von — 100C umsetzt Die Umsetzung muß somit absolut wasserfrei und bei niedrigen Tempe-(Π) raturen durchgeführt werden, da 2-Chlortetrahydrofuran extrem unbeständig gegen Feuchtigkeit und Temperatur ist In Gegenwart von Wasser ist diese Substanz überhaupt nicht herstellbar. Ein weiteres Problem stellt die Tatsache dar, daß bei der Umsetzung die Menge des Chlorwasserstoffs bezogen auf das 2,3-Dihydrofuran genau kontrolliert werden muß, was in der Praxis zu großen Schwierigkeiten führt. Schließlich ist es nahezu unmöglich, 2-Chlor-tetrahydrofuran über einen Zeitraum von nur wenigen Tagen zu lagern, so daß man es stets frisch herstellen und sofort umsetzen muß.
    Aus der DE-OS 19 43 428 ist bekannt, daß man Nukleoside, hergestellt durch Umsetzung von Halogenzuckern, mit Silylverbindungen in Gegenwart von Lewis-Säure herstellen kann, wobei wiederum wasserfrei gearbeitet werden muß.
    Aus der DE-OS 23 57 847 ist schließlich bekannt, 2,4-bis-Dimethylsilylderivate von Uracil mit 2-substituierten cyclischen Ethern umzusetzen, wie 2-Acetoxyfuranidin. Diese Reaktion ist relativ langsam und erfordert obendrein eine nachträgliche Einführung von Fluor in die entsprechenden fluorfreien Verbindungen.
    Bei eingehenden Untersuchungen der Anmelderin mit dem Ziel, ein neues, leicht und einfach durchzuführendes, von den Nachteilen der bekannten Verfahren freies Verfahren zur Herstellung von Ni-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil in guter Ausbeute und mit hoher Reinheit zu entwickeln, wurde überraschenderweise gefunden, daß dieses Ziel erreicht werden kann, wenn von 2,4-Bis-(trialkylsilyl)-5-fluor-uracil der allgemeinen Formel
    OSi(R3)
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