DE1943428A1

DE1943428A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden

Info

Publication number: DE1943428A1
Application number: DE19691943428
Authority: DE
Inventors: U Dr Niedballa; H Dr Vorbrueggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-08-23
Filing date: 1969-08-23
Publication date: 1971-02-25
Also published as: DE1943428B2; DE1943428C3

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden.
Es ist bereits bekannt, dass man Nucleoside aus geschützten 1-Halogenzuckern und Silylverbindungen von Pyrimidinen in Gegenwart von Quecksilber (II)-salzen, wie Queckilber(II)-acetat, Quecksilber (II)-chlorid oder Quecksilber(II)-bromid, herstellen kann. Die Verwendung von Quecksilbersalzen hat jedoch den Nachteil, dass die Reaktion bei Zinmertemperatur nur sehr langsam verlauft, beim Erhitzen in organischen Lösungsmitteln aber schon beträchtliche Zersetzung erfolgt. Empfindliche Nucleoside können daher nach dieser Methode nicht oder nur in schlechten Ausbeuten hergestellt werden. Die Verwendung von Quecksilbersalzen bei der Reaktion hat weiter den Nachteil, dass die Quecksilbersalze die entstehenden Reaktionsprodukte verunreinigen und nur mittels aufwendiger Reinigungsoperation daraus entfernt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden, deren Hydroxygruppen am Zuckerrest durch Schutzgruppen geschützt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Haiogenzucker, deren Ilydroxygruppen durch Schutzgruppen geschützt sind, mit Silylverbindungen von Pyrimidinen in Gegen-.
wart einer in organischen Lösungsmitteln löslichen Lewissäure umsetzt.
Als Schutzgruppen für die Hydroxygru@pen der 1-Halogenzu eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen wie z.B. der Benzoyl-, Toluyl-, Acetyl-, Chlorbenzoyl- oder Benzylrest.
Silylverbindungen von Pyrimidinen sind bereits in grosser Z-ahl bekannt, z.B. die Bissilylverbindungen von Uracil, Azauracil, 5-Äthyluracil, Thiouracil. Diese Verbindungen erhält man durch Umsetzen der Pyrimidine mit Hexaalkyldisilazanen, wie z.B.
Hexamethyldisilazan oder mit Trialkylsilylhalogeniden, insbesondere Trimethylsilylchlorid.
Als Lewissäuren eignen sich für die Reaktion alle Lewissäuren, die in den Lösungsmitteln löslich sind, in denen die Reaktion durchgeführt wird. insbesondere seien Siliciumtetrachlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid-Atherat genannt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind z.B.
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Chlorbenzol liga.
Die erfindungsgemässe Reaktion ist im allgemeinen nach 2 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Die Reaktion kann meist auch bei Temperaturen von etwa 0° C durchgeführt werden. Wegen der äusserst milden Reaktionsbedingungen ermöglicht die erfindungsgemässe Reaktion die Herstellung empfindlicher Substanzell, die bislang nur schlecht und in geringen Ausbeuten erhältlich waren.
Die K@@@@@ato@@@@, die für das neue Verfahren verwendet werden, besitzen gegenüt@@ den früher benutzten Quee@@@ilher(II)-salzen den grossen Vorteil, dass sie sich leicht und quantitativ aus den P@@@ionsprodukten entfernen lassen, weil ihre Hydrolyseproduk@@@@@in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind und sich leicht @@@@ch A@@@@@ @@en beziehungsweise Filtrieren entfernen lasses.
Dic Au: beuten der neuen Reaktion liegen höher als bei den bislang bokannton Verfahren; darüberhinaus entstehen überraschend überwiegend die B-Dcrivate der Zucker, während sich die unerwünschten α-Anomeren nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden.
Dic nach dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen eytotoxische, antivirale und enzymhemmende Eigenschaften.
Beispiel 1 @@1-(2', 3', 4', 6'-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-6-aza-uracil 4,11 g Acetobromglucose (lo mMol) wurden in 5o ml absolutem Äthylenchlorid gelost und mit 12,25 mMol der Bissilylverbindung des Azauracils in 7,1 ma absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0,84 ml SnCl4 (7,2 mMol) wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlon wurde mit 50 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 30 ml gesättigter NaHCO3-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wurde über Kieselgur filtriert, das Kieselgur wurde mit 2o ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und dns Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (4,6 g) wurde aus Äthanol Icristallisiert. Ausbeute: 3,0 g (67,7 % der Theorie). Schmelzpunkt: 206-207°C.
Beispiel 2 2-(2'-Desoxy-3', 5'-di-p-toluyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-aza-kuracil 27,7 mMol Bissilylverbindung des 6-Aza-uracil in 12,8 ml absolutem Benzol wurden in 200 ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 8,6 g 3,5-Di-toluyl-2-desoxy-ribofuranosylchlorid (22,2 mMol) versetzt. Unter Eiskiüilung wurden nun unter Rühren o,52 ml SnCl4 (4,4 mMol) in lo ml Dichloräthan zugegeben. Es wurde 4 Stunden bei Oo C geruhrt; und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Nach Klären mit Aktivkohle blieben 9,9 g eines gelben oeles (96 % der Theorie) zurück. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute: 3,1 g (30 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 178-179°C.
Durch Säulenchromatogrpahic wurden weitere 2,05 g isoliert.
Die Gesamtausbeute beträgt somit 5,15 g (49,9 % der Theorie).
Beispiel 3 1-(2'-Desoxy-3', 5'-di-o-p-chlorobenzoyl-ß-D-ribofuranosyl) 5-äthyl-uracil 49,4 mMol Bissilylverbindung des 5-Äthyluracils, in 33,6 ml absolutem Benzol gelöst, wurden zu der Suspension von 17,o g 2-Desoxy-3,5-di-O-p-chlorobenzoyl-ribofuranosylchlorid (39,5 mMol) in 30o ml absolutem Dichloräthan gegeben. Unter Rühren und Eiskühlung wurden 1,17 ml SnC14 (9,98 mMol) in 50 ml absolutem Dichloräthan zugetropft. Es wurde 3,5 Stunden bei 0° C gerührt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Rohausbeute: 20,1 g.
Aus Äthanol kristallisierten 17,3 g α, ß-Gemisch (77,7 %).
Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol wurde das ß-Anomere rein erhalten. Ausbeute: 10,3 g (46,3 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 195-197° C.
Beispiel 4 1-(2'-Desoxy-3', 5'-di-O-p-toluyl-ß-D-ribofuranosyl)-5-äthyl uracil 1,95 g 2-Desoxy-3,5-di-O-p-toluyl-ribofuranosylchlorid (5 mMol) und 6,25 mMol Bissilylverbindung des 5-Äthyl-uracils wurden in 50 ml absolutem Dichloräthan gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wurden o,lo7 ml SnCl4 (1,25 mMol) zugegeben.
Die zunächst trübe Lösung wurde bald klar und nach 2 Standen Rühren bei 0° C wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Rohausbeute: 2,28 g.
Durch Umkristallisation aus Äthanol wurden 1,41 g ß-Anomeres (57,3 % der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt : 197-198°C.
Beispiel 5 1-(2', 3', 5'-Tri-O-benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-aza-uracil Die Halogenose aus 4,62 g 2,3,5-Tri-O-benzyl-arabinofuranose (11 mMol) wurde in loo ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 11 mHol der Silylverbindung des 6-Aza-uracils in 7 ml absolutem Benzol versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung wurden o,42 ml SnC14 (3,6 mMol), in 2 ml absolutem Dichloräthan gelöst, zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Aus Methylenchlorid/Pentan kristallisierten lange weisse Nadeln. Ausbeute: 2,Go g (42,4 % der Theorie). Schmelzpunkt: 123-124°C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Vorfabren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden, deren Hydroxygruppen an Zuckerrcst durch Schutzgruppen geschützt sind, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man 1-Halogenzucker, deren Hydroxygruppen darch Schutzgruppen geschützt sind, mit Silylverbindungen von Pyrimidinen in Gegenwart einer in organischen Lösungemitteln löslichen Lewissäure umsetzt.

2. Verfahren gemäss anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure Siliciumtetrachlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid-Ätherat verwendet.