DE69520554T2 - Verfahren zur herstellung von indolocarbazol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von indolocarbazol-derivaten

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DE69520554T2
DE69520554T2 DE69520554T DE69520554T DE69520554T2 DE 69520554 T2 DE69520554 T2 DE 69520554T2 DE 69520554 T DE69520554 T DE 69520554T DE 69520554 T DE69520554 T DE 69520554T DE 69520554 T2 DE69520554 T2 DE 69520554T2
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Yoshiaki Masuda
Yukiteru Mimura
Chikara Murakata
Takehiro Ogasa
Hiromitsu Saito
Shinji Tomioka
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description

    Fachrichtung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein industrielles Verfahren zur selektiven und effizienten Herstellung von Indolocarbazolderivaten, die Proteinkinase-C-hemmende Wirkung haben. Technischer Hintergrund
  • In den Formeln ist R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6; Alkylrest.
  • Nachstehend werden Verbindungen der Formel (I), Formel (II), Formel (III) und Formel (IV) jeweils als Verbindung (I), Verbindung (II), Verbindung (III) und Verbindung (1 V) bezeichnet. Dasselbe gilt für Verbindungen mit anderen Formelnummem.
  • Es ist bekannt, daß Verbindung (II) Proteinkinase-C-hemmende Wirkung hat und das vorstehend gezeigte Verfahren zur Herstellung von Verbindung (II) ist in der Japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 155284/87 offenbart. Gemäß dem Verfahren wird Verbindung (II) direkt aus Verbindung (I) hergestellt. Allerdings werden in dem Verfahren gleichzeitig die Verbindung (III), in der ein Stickstoffatom in der Amidgruppe mit einem niederen Alkyl alkyliert ist, und die Verbindung (IV), in der sowohl die Hydroxylgruppe als auch ein Stickstoffatom in der Amidgruppe mit einem niederen Alkyl alkyliert ist, in großen Mengen als Nebenprodukte hergestellt. Somit ist die Ausbeute der gewünschten Verbindung (II) niedrig und eine für die Massenproduktion ungeeignete, aufwendige Methode wie Kieselgelchromatographie ist zur Reinigung erforderlich. Obwohl die Synthese und die Proteinkinase-C-heminende Wirkung einiger Kohlenhydratanaloga von Indolocarbazolderivaten in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4, 1333-1338 (1994) beschrieben wurde, existiert keine Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (II).
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Indolocarbazolderivates der Formel (II), umfassend: selektive Silylierung eines Stickstoffatoms in der Amidgruppe der Verbindung (I) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (V):
  • in der R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylrest sind; C&sub1;-C&sub6; Alkylierung der Verbindung (V) zum Erhalt eines silylierten Indolocarbazolderivates der Formel (VI):
  • in der R¹, R², R³ und R&sup4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und die saure Behandlung des silylierten Indolocarbazolderivates.
  • Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung ein silyliertes Indolocarbazolderivat der Formel (VI).
  • In den Definitionen der Gruppen in Formel (I) bis Formel (VI) bedeutet der C&sub1;-C&sub6; Alkylrest einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppe.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird nachstehend detailliert beschrieben
  • In den Formeln ist X ein Halogen und R¹, R², R³ und R&sup4; haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Das Halogen bezeichnet Chlor, Brom oder Jod. Die Ausgangsverbindung (I) kann nach dem in der Japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 4 1489/85 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
    • Schritt 1
  • Verbindung (V) kann durch Umsetzung von Verbindung (I) mit 1 bis 20 Äquivalenten an dreifach substituiertem Silylchlorid in Anwesenheit von 1 bis 20 Äquivalenten einer Base wie Triethylamin, Pyridin und Imidazol in einem Lösungsmittel für die Dauer von 0,5 bis 24 Stunden bei -30ºC bis 50ºC erhalten werden. Als Lösungsmittel wird ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Ethylendichlorid und Tetrachlorkohlenstoff, ein Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylacetat, Isobu tylacetat und Butylacetat sowie Dimethylformamid einzeln oder zusammen in 1 bis 50- facher Gewichtsmenge von Verbindung (I) verwendet.
    • Schritt 2
  • Verbindung (VI) kann durch Umsetzung von Verbindung (V) mit 1 bis 20 Äquivalenten Alkylhalogen in Anwesenheit von 1 bis 20 Aquivalenten einer Base wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Natriumhydrid in einem Lösungsmittel für die Dauer von 0,5 bis 24 Stunden bei -30ºC bis 50ºC erhalten werden. Als Lösungmittel wird Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid einzeln oder zusammen in 1 bis 50-facher (3-ewichtsmenge von Verbindung (V) verwendet.
    • Schritt 3
  • Verbindung (II) kann durch Behandlung von Verbindung (VI) mit 1 bis 100 Aquivalenten Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder ähnlichem mit oder ohne Lösungsmittel erhalten werden. Als Lösungsmittel wird ein Alkohol wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie Aceton und Acetonitril einzeln oder zusammen in 1 bis 100-facher Gewichtsmenge von Verbindung (VI) verwendet. Die Reaktion wird für eine Dauer von 0,5 bis 24 Stunden zwischen -30ºC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Zwischenstufen und die gewünschte Verbindung des vorstehend beschriebenen Verfahren können leicht isoliert und gereinigt werden, indem man sie einer in der organischen synthetischen Chemie üblichen Nachbehandlung wie Extraktion, Waschen, Trocknen und Konzentrierung sowie anschließender Kristallisation und Filtration unterzieht. Nach der Umsetzung oder der Nachbehandlung können die Zwischenstufen auch ohne Reinigung der nachfolgenden Umsetzung unterzogen werden.
  • Verbindung (II), die wie vorstehend beschrieben erhalten wurde, hat Proteinkinase- C-hemmende Wirkung (Japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 155284/87).
  • Beispiele und Vergleichsbeispiel werden nachstehend beschrieben.
  • Die physikalisch-chemischen Daten jeder Verbindung wurden mit den folgenden Geräten bestimmt.
  • Schmelzpunkt: Mettler FR61
  • MS: Hitachi M-80B (nach der SIMS-Methode bestimmt)
  • ¹H-NMR: Nippon Bruker AC-300 (300 MHz)
  • IR: Shimadzu FTJR-4300 (nach der KBr-Methode bestimmt)
    • Beispiel 1 Methyl 9α, 10β,12α-2-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10- hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy- 1H-diindolo [1,2,3 -fg: 3',21,1'- kl]pyrrolo [3,4-i] [1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (V- 1)]
  • Ethylacetat (800 ml), Dimethylformamid (50 ml) und Triethylamin (45,0 ml, 321 mmol) wurden zu Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl- 1- oxo-9,12-epoxy- 1H-diindolo[1,2,3 -fg: 3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazozin- 10- carboxylat [Verbindung 1] (5041) g, 107 mmol) gegeben. Hierzu wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (48,3 g, 321 mmol), gelöst in Ethylacetat (200 ml), gegeben und anschließend wurde 5 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 25ºC und 35ºC gerührt. Nach Trennung des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 1000 ml Wasser wurde die organische Phase zweimal mit 1000 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zum Rückstand wurden 600 ml Methanol gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wurde die Mischung nochmals 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde 5 Stunden lang unter Eiskthlung gerührt. Der ausgefallene Eeststoff wurde durch Eiltrierung gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 51,7 g (89,0 mmol, Ausbeute 83,2%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 235-241ºC (Zersetzung)
  • MS(m/z): 582(M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 9,25 (1H, d, J8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, d, J8,3 Hz), 7,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (1H, t, J7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,44 (1H, s), 5,15 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,97 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,20 (3 h, s) , 2,05 (1H, dd, J = 13,8, 4,5 Hz), 1,08 (9H, s), 0,58 (6H, s) IR (KBr) v (cm&supmin;¹): 1746, 1670, 1585, 1458, 1347, 1275, 1202
    • Beispiel 2 Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo- 2-triethylsilyl-9,12-epoxy-1H-diindolo [1,2,3 -fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4- i][1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (V-2)]
  • Ethylacetat (10 ml), Dimethylformamid (0,5 ml) und Triethylamin (0,45 ml, 3,21 mmol) wurden zu Verbindung (I) (500 mg, 1,07 mmol) gegeben. Hierzu wurde bei Raumtemperatur Triethylsilylchlorid (0,54 ml, 3,22 mmol) gegeben und 5 Stunden und 20 Minuten lang in einem Temperaturbereich zwischen 25ºC und 35ºC gerührt. Nach Trennung des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 10 ml Wasser wurde die organische Phase zweimal mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel unterzogen (Chloroform: Ethylacetat = 5 : 1). Nach Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden zum Rückstand 10 ml Hexan gegeben und anschließend wurde 5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 437 mg (0,752 mmol, Ausbeute 70%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 155-158ºC (Zersetzung)
  • MS(m/z): 582(M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,39 (1H, d, 1 = 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, 1 = 7,5 Hz), 7,78 (1H, d, 1 = 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,37 (1H, t, 1 = 7,5 Hz), 7,34 (1H, dt, 1 = 8,1, 4,0 Hz), 6,92 (1H, dd, 1 = 7,3, 4,9 Hz), 5,02 (2H, s), 4,09 (3H, s), 3,67 (1H, s), 3,25 (1H, dd, J = 14,3, 7,4 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,3, 4,9 Hz), 2,23 (3H, s), 1,2-1,0 (15H, m) IR(KBr)v(cm&supmin;¹): 1732, 1668, 1587, 1456, 1132, 743
    • Beispiel 3 Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo- 2-triphenylsilyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4- i][1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (V-3)]
  • Ethylacetat (8,0 ml), Dimethylformamid (0,5 ml) und Triethylamin (0,45 ml, 3,21 mmol) wurden zu Verbindung (I) (500 mg, 1,07 mmol) gegeben. Hierzu wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Triphenylsilylchlorid (947 mg, 3,21 mmol), gelöst in Ethylacetat (2,0 ml), gegeben und anschließend wurde 5 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 25ºC und 35ºC gerührt. Nach Trennung des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 10 ml Wasser wurde die organische Phase zweimal mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockeumittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zum Rückstand wurden 6 ml Methanol gegeben und anschließend wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Unter Eiskühlung wurde weitere 5 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 689 mg (0,949 mmol, Ausbeute 88,7%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 218-222ºC (Zersetzung)
  • MS(m/z): 726 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 Mhz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,37 (JH, d, J8,0 Hz), 7,9-7,7 (6H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,5-7,3 (12H, m), 7,3-7,2 (2H, m), 6,90 (JH, dd, J = 7,2, 4,9 Hz), 4,90 (2H, s), 4,07 (3H, s), 3,69 (1H, s), 3,24 (1H, dd, J = 14,3, 7,4 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,3, 4,9 Hz), 2,20 (3H, s)
    • Beispiel 4 Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo 2-triisopropylsilyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3 -fg: 3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4- i] [1,6] benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (V-4)]
  • Ethylacetat (10 ml), Dimethylformamid (1,4 ml) und Triethylamin (0,9 ml, 6,44 mmol) wurden zu Verbindung (I) (500 mg, 1,07 mmol) gegeben. Hierzu wurde bei Raumtemperatur Triisopropylsilylchlorid (1,38 ml, 6,45 mmol) gegeben und anschließend wurde 24 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 25ºC und 35ºC gerührt. Nach Trennung des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 10 ml Wasser wurde die organische Phase zweimal mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfteiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf 20 g Kieselgel unterzogen (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1). Nach Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden zum Rückstand 18 ml Hexan gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 572 mg (0,917 mmol, Ausbeute 85,7%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 230-234ºC (Zersetzung)
  • MS(m/z): 624(M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 3,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,38 (JH, t, J = 7,1 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 8,0, 4,0 Hz), 6,92 (JH, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 5,12 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J = 14,6, 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,3, 4,9 Hz), 2,22 (3H, s), 1,79 (3H, dt, J = 15,2, 7,6 Hz), 1,27 (18H, d, J = 7,5 Hz)
  • JR (KBr) v (cm&supmin;¹): 1747, 1670, 1587, 1458, 1365, 1276, 1200, 744
    • Beispiel 5 Methyl 9α,10β,12α-2-(tert-butyldiphenylsilyl)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10- hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo [1,2,3-fg:3',2',1 kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (V-5)]
  • Ethylacetat (10 ml), Dimethylformamid (0,5 ml) und Triethylamin (1,35 ml, 9,69 mmol) wurden zu Verbindung (I) (500 mg, 1,07 mmol) gegeben. Hierzu wurde bei Raumtemperatur tert-Butyldiphenylsilylchlorid (2,52 ml, 9,69 mmol) gegeben und anschließend 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 50ºC gerührt. Nach Trennung des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 10 ml Wasser wurde die organische Phase zweimal mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf 80 g Kieselgel unterzogen (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1). Nach Abdampfung des Lösungsnüttels unter vermindertem Druck wurden zum Rückstand 10 ml Hexan gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 572 mg (0,5 87 mmol, Ausbeute 54,9%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 186-198ºC (Zersetzung)
  • MS(m/z): 706 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8-7,7 (4H, m), 7,5-7,3 (11H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,2, 5,2 Hz), 476 (2H, s), 4,09 (3H, s), 3,66 (1H, s), 3,25 (JH, dd, J = 14,3, 7,4 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,3, 4,9 Hz), 2,20 (3H, s), 1,42 (9H, s)
  • IR(KBr)v(cm&supmin;¹): 1733, 1676, 1587, 1458, 1111, 741
    • Beispiel 6 Methyl 9α,10β,12α-2-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10- hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3 -fg:3',2',1'- kl]pyrrolo [3,4-i] [1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (VI- 1)]
  • 1000 ml Dimethylformamid und 16,5 ml (258 mmol) Methyliodid wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 50,0 g (86,1 mmol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (V-I) gegeben. Hierzu wurden bei Raumtemperatur 2,05 g (86,1 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und anschließend wurde 1 Stunde lang in einem Temperaturbereich zwischen 20ºC und 30ºC gerührt. Dann wurden dem Gemisch 2,05 g (86,1 mmol) Lithiunihydroxid zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde lang in einem Temperaturbereich zwischen 20ºC und 30ºC gerührt. Daraufhin wurden dem Gemisch weitere 2,05 g (86,1 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 20ºC und 30ºC gerührt. Zur Trennung wurde das Reaktionsgemisch zu einem gekühlten Gemisch aus 1250 ml Ethylacetat, 1000 ml Wasser, 25,0 g Zitronensäure und 50,0 g Natriumchlorid gegeben. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit 500 ml Ethylacetat wurden die organischen Phasen vereint, einmal mit 500 ml Wasser und zweimal mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Zum Rückstand wurden 1000 ml Acetonitril gegeben und anschließend wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiskühlung wurden 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde weitere 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallenen Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 46,4 g (78,0 mmol, Ausbeute 90,6%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 260-272ºC (Zersetzung)
  • MS (m/z): 596 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 9,23 (1H, d, J8,1 Hz), 8,13 (1H, d, 7,7 Hz), 7,98 (JH, d, J8,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,14 (2H, s) , 4,01 (3H, s), 3,54 (1H, dd. J = 13,7, 7,5 Hz), 3,05 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,10 (1H, dd, J = 13,9, 4,9 Hz), 1,07 (9H, s), 0,56 (6H, s)
  • IR (KBr) v (cm&supmin;¹): 1732, 1664, 1589, 1456, 1350, 1272, 1098
    • Beispiel 7
  • Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-2- triethylsilyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3 -fg:3',2',1'-kl]pyrrolo [3,4- i] [1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (VJ-2)]
  • 3,0 ml Dimethylformamid und 80 ul (1,29 mmol) Methyliodid wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 150 mg (0,258 mmcd) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (V-2) gegeben. Hierzu wurden unter Eiskühlung 31 mg (1,29 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und anschließend wurde 3 Stunden lang bei einer Temperatur unter 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 5 ml Ethylacetat gegeben. Nach der Trennung wurde die wässrige Phase mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen vereint, einmal mit 10 ml Wasser und zweimal mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene abgedampft. Erzielt wurden 23 mg (0,03 9 mmol, Ausbeute 15%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 225-228ºC (Zersetzung)
  • MS(m/z):596(M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, 7,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (3H, m), 7,4-7,3 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 7,2, 5,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,04 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J = 13,7, 7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,21 (1H, dd, J = 13,2, 5,3 Hz), 1,2-1,0 (15H, m)
    • Beispiel 8
  • Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-2- triphenylsilyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4- i][1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (VI-3)]
  • 6,0 ml Dimethylformamid und 0,13 ml (2,07 mmol) Methyljodid wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 300 mg (0,4 13 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung (V-3) gegeben. Hierzu wurden bei Raumtemperatur 49 mg (2,07 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und anschließend wurde 50 Minuten lang in einem Temperaturbereich zwischen 20ºC und 30ºC gerührt. Zur Trennung wurde das Reaktionsgemisch zu einem gekühlten Gemisch aus 7,5 ml Ethylacetat, 6 ml Wasser, 163 mg Zitronensäure und 240 mg Natriumchlorid gegeben. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit 5 ml Ethylacetat wurden die organischen Phasen vereint, einmal mit 5,0 ml Wasser und zweimal mit 5,0 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf 15 g Kieselgel gereinigt (Hexan Ethylacetat = 2 : 1). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene abgedampft. Erzielt wurden 23 mg (0,032 mmol, Ausbeute 7, 7%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 222-230ºC (Zersetzung)
  • MS (m/z): 740 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,9-7,7 (7H, m), 7,7-7,3 (13H, m), 7,3-7,2 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 7,2, 5,2), 4,90 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 13,3, 7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 2,21 (1H, dd, J = 11,5, 7,0 Hz), 2,21 (3H, s)
  • IR(KBr)v(cm&supmin;¹): 1728, 1674,1589,1458,1365,1272,1205,1134,1096,746
    • Beispiel 9 Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-2- triisopropylsilyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4- i] [1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (VI-4)]
  • 3,0 ml Dimethylformamid und 90 ~11 (1,44 mmol) Methyliodid wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 150 mg (0,240 mmol) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (V-4) gegeben. Hierzu wurden unter Eiskühlung 28 mg (1,16 inmol) Lithiumhydroxid gegeben und anschließend wurde 4, 5 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 0ºC und 5ºC gerührt. Zur Trennung wurde das Reaktionsgemisch zu einem gekühlten Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und einem 0,5 mM Phospatpuffer (pH 5,9) gegeben. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit 10 ml Ethylacetat wurden die organischen Phasen vereint, einmal mit 4,0 ml Wasser und dreimal mit 4,0 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abflitriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel gereinigt (Hexan Ethylacetat = 3 : 1). Das Lösungmittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene abgedampft. Erzielt wurden 99 mg (0,155 mmol, Ausbeute 64,7%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 272-275ºC (Zersetzung)
  • MS (m/z): 638 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,89 (1H, d, J8,4 Hz), 7,6-7,4 (3H, m), 7,4-7,3 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 7,2, 5,2 Hz), 5,12 (2H, s), 4,11 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J = 13,2, 7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,21 (1H, dd, J = 13,2, 5,3 Hz), 1,79 (3H, dt, J = 15,2, 7,6 Hz), 1,27 (18H, d, J = 7,5 Hz)
  • IR(KBr)v(cm&supmin;¹): 1740, 1662, 1587, 1454, 1367, 1265, 1201, 1148, 1096, 741
    • Beispiel 10 Methyl 9α,10β,12α-2-(tert-butyldiphenylsilyl)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10- methoxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'- kl]pyrrolo [3,4-i] [1,6]benzodiazozin-10-carboxylat [Verbindung (VI-5)]
  • 3,0 ml Dimethylformamid und 66 ul (1,06 mmol) Methyljodid wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 150 mg (0,213 mmol) der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (V-5) gegeben. Hierzu wurden bei Raumtemperatur 26 mg (1,09 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und anschließend wurde 3 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 20ºC und 30ºC gerührt. Zur Trennung wurde das Reaktionsgemisch zu einem gekühlten Gemisch aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml eines 0,5 mM Phospatpuffers (pH 5,9) gegeben. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit 10 ml Ethylacetat wurden die organischen Phasen vereint, einmal mit 10 ml Wasser und dreimal mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1). Das Lösungmittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene abgedampft. Erzielt wurden 148 mg (0,206 mmol, Ausbeute 96,5%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 206-209ºC (Zersetzung)
  • MS (m/z): 720 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,8-7,7 (4H, m), 7,5-7,3 (1 1H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,2, 5,2 Hz), 4,76 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 13,3, 7,3 Hz), 3,13 (3H, s), 2,23 (1H, dd, J = 13,1, 5,2 Hz), 2,20 (3H, s), 1,42 (9H, s)
  • IR(KBr)v(cm&supmin;¹): 1736, 1676, 1587, 1458, 1342, 1269, 1143, 1114, 1096, 743
    • Beispiel 11 Methyl 9α,10β,12α-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,12- epoxy-1H-diindolo [1,2,3 -fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i] [1,6]benzodiazozin-10- carboxylat [Verbindung (11-1)]
  • Isopropanol (1000 ml) wurde zu der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung (VI- 1) (50,0 g, 84,0 mmol) gegeben. Bei Raumtemperatur wurde Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugegeben und anschließend wurde 3 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 70ºC und 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch weitere 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 38,4 g (79,9 mmol, Ausbeute 95,1%, Gesamtausbeute von Verbindung (I) 72%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 252-257ºC (Zersetzung)
  • MS (m/z): 482 (M&spplus;+1)
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,79 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J8,4 Hz), 7,62 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, m), 5,13 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J13,6, 7,2 Hz), 3,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,20 (1H, dd, J = 13,6, 5,0 Hz)
  • JR (KBr) v (cm&supmin;¹): 1735, 1680, 1460, 1395, 1315, 1272
    • Beispiel 12 Verbindung (11-1)
  • Ethanol (3,0 ml) wurde zu der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (VI-2) (150 mg, 0,252 mmol), gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 N Chlorwasserstoffsäure (0,3 ml) zugegeben und anschließend wurde 2,5 Stunden lang bei einer Temperatur von 30ºC gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch weitere 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 115 mg (0,23 9 mmol, Ausbeute 94,9%) der Titelverbindung. Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung weist dieselben NMR- und IR-Werte auf wie die in Beispiel 11 erhaltene Verbindung.
    • Beispiel 13 Verbindung (11-1)
  • Ethanol (3,0 ml) wurde zu der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung (VI-3) (150 mg, 0,203 mmol) gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 N Chlorwasserstoffsäure (0,3 ml) hinzugefügt und anschließend wurde 3 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 70 0C und 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch weitere 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 89 mg (0,185 mmol, Ausbeute 91,2%) der Titelverbindung. Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung weist dieselben NMR- und IR-Werte auf wie die in Beispiel 11 erhaltene Verbindung.
    • Beispiel 14 Verbindung (11-1)
  • Ethanol (12,0 ml) wurde zu der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (VI-4) (150 mg, 0,23 5 mmol) gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 N Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) zugegeben und anschließend 3 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 70ºC und 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch weitere 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 90 mg (0,187 mmol, Ausbeute 79,6%) der Titelverbindung. Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung weist dieselben NMR- und IR-Werte auf wie die in Beispiel 11 erhaltene Verbindung.
    • Beispiel 15 Verbindung (II- 1)
  • Ethanol (3,0 ml) wurde zu der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung (VI-5) (150 mg, 0,208 mmol) gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 N Chlorwasserstoffsäure (0,3 ml) zugegeben und anschließend 2,5 Stunden lang in einem Temperaturbereich zwischen 70ºC und 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch weitere 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet. Erzielt wurden 91 mg (0,189 inmol, Ausbeute 90,8%) der Titelverbindung. Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung weist dieselben NMR- und IR-Werte auf wie die in Beispiel 11 erhaltene Verbindung.
    • Vergleichsbeispiel 1 Verbindung (11-1)
  • Eine Lösung von Verbindung (I) (184 mg, 0,4 mmol) in Dimethylformamid wurde wassergekühlt und eine 50%ige Lösung von Natriunihydrid in 01(19,2 mg, 0,4 mmol) zugegeben. Nach 20 Minuten wurden dem Gemisch 25 ul (0,4 mmol) Methyliodid zugegeben und anschließend wurde 1 Stunde lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Chloroform (20 ml) zugegeben, die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Chloroform) gereinigt. Erzielt wurden 65 mg (0,14 mmol, Ausbeute 34%) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein industrielles Verfahren zur Verfügung gestellt werden zur selektiven und effizienten Herstellung von Indolocarbazolderivaten, die Proteinkinase-C-hemmende Wirkung aufweisen.

Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Indolocarbazolderivates der Formel (II):
    in der R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6; Alkylrest ist, umfassend die saure Behandlung eines silylierten Indolocarbazolderivates der Formel (VI):
    in der R1, R² und R³ unabhängig voneinander ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylrest sind und ~i die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Indolocarbazolderivates der Formel (II) nach Anspruch 1, umfassend: Silylierung einer Verbindung der Formel (I):
    zum Erhalt einer Verbindung der Formel (V):
    in der R¹ R² und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; C&sub1;-C&sub6; Alkylierung der Verbindung der Formel (V) zum Erhalt eines silylierten Indolocarbazolderivates der Formel (VI) nach Anspruch 1; und die saure Behandlung des silylierten Indolocarbazolderivates.
  3. 3. Silyliertes Indolocarbazolderivat der Formel (VI) nach Anspruch 1.
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US5013854A (en) * 1989-02-02 1991-05-07 Eli Lilly And Company Process for preparing acid halides
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