DE69124769T2 - Verfahren zur Herstellung von (1'R,3S)-3-(1'-hydroxy-ethyl)-Azetidin-2-on und deren Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (1'R,3S)-3-(1'-hydroxy-ethyl)-Azetidin-2-on und deren DerivatenInfo
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahrenzur Herstellung von (1'R,3S)-3- (1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on oder eines Derivats davon, dargestellt durch die Formel (I):
- worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, das verwendbar ist als Zwischenprodukt für die Synthese von Carbapenem- Antibiotika, wie z.B. Thienamycin.
- Carbapenem-Antibiotika, dargestellt durch Thienamycin, haben Aufmerksamkeit gefunden als Arzneimittel aufgrund ihrer breiten antimikrobiellen Spektren.
- Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Carbapenem- Antibiotika beschrieben worden, z.B. in Kametani et al., "Heterocycles", Band 17, S. 463-506 (1982), und Shibuya et al., "Yuki Gosei Kagaku", Band 41, S. 62 (1983). Unter den bekannten Verfahren ist ein Verfahren, bei dem (1'- R,3R,4R)-4-Acetoxy-3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-on oder ein Derivat davon der Formel (IV):
- worin R¹ wie oben definiert ist, als ein Zwischenprodukt verwendet wird, besonders vorteilhaft insofern, als die Verbindung der Formel (IV) mit verschiedenen nudeophilen Agentien reagiert.
- Die Zwischenprodukt-Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise nach dem Verfahren synthetisiert werden, wie es in JP-A-2-134349 (entsprechend US-Patent 4 981 992 und europäisches Patent 369 691A) (der hier verwendete Ausdruck "JP-A" steht für eine "ungeprüfte publizierte japanische Patentanmeldung") beschrieben ist, das umfaßt die Acetoxylierung eines (1'R,3S)-3-(1'- Hydroxyethyl)-azetidin-2-on-Derivats (I-B), dargestellt durch die folgende Reaktionsgleichung: Enantioselektive Hydrierung Stufe Hydrolyse Neutralisation Lactamisierung Einführung der Hydroxyl-Schutzgruppe Acetoxylierung Stufe
- worin R1' für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
- Bekannte Methoden zur Lactamisierung einer ß-Aminosäure unter Bildung eines Azetidin-2-on-Grundgerüsts wie in der Stufe (d) der obengenannten Reaktionsgleichung umfassen (1) die Anwendung der Grignard-Reaktion (vgl. Robert W. Holley et al., "J. Am. Chem. Soc.", Band 71, S. 2124-2129 (1949), Scott Searrles et al., "Chemistry and Industry", S. 2097 (1964) und Leonhard Birkofer et al., "Ann. Chem.", S.2195-2200 (1975)), (2) die Behandlung mit Thionylchlorid-tertiärem Amin (vgl. F.F. Blicks et al., "J. Org. Chem.", Band 23, S. 1102-1107 (1958)), (3) die Behandlung mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (vgl. D.G. Melillo et al., "Tetrahedron Lett.", Band 21, S. 2783-2786 (1980)), (4) die Verwendung eines 2-Flüssig-Flüssig-Phasenübertragungssystems, bei dem Methylenchlorid/H&sub2;O: Tetrabutylammoniumhydrogensulfat als Phasenübertragungsmittel, und Methansulfonylchlorid und Kaliumhydrogencarbonat als Cyclisierungsmittel verwendet werden (vgl. Yutaka Watanabe et al., "Chemistry Letters", S. 443-444 (1981)), (5) die Behandlung mit 2-Chloro-1- methylpyridiumiodid (vgl. Huamin Huang et al., "Chemistry Letters, S. 1465- 1466 (1984)), (6) die Behandlung mit Bis-(5'-nitro-2'-pyridyl)-2,2,2-trichloroethylphosphinsäure (vgl. Sunggak Kim et al., "Tetrahedron Lett.", Band 28, S. 2735-2736 (1987)), (7) die Behandlung mit Diphenylphosphinsäurechlorid (vgl. Sunggak Kirm et al., "J. Chem. Soc., Chem. Commun.", S. 1242-1243 (1988)), (8) die Behandlung mit einem heterocyclischen Disulfid (z.B. 2,2'-Dipyridyldisulfid, 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid und 2,2'-Dibenzimidazolyldisulfid) und Triphenylphosphin in Gegenwart eines Alkylnitrils [vgl. JP-A-57-77670 (entsprechend dem europäischen Patent 51 234B)] und (9) die Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Natriumhydrogencarbonat [vgl. JP-A-2-17175 (entsprechend dem europäischen Patent 343 716A)].
- Nach diesen Verfahren hängt die Ausbeute des Lactams häufig von der Struktur des Reaktanten, der ß-Aminsosäure, ab. Das obengenannte Verfahren (8) wird bei den konventionellen Methoden zur Cyclisierung von (2S,3R)-2- Aminomethyl-3-hydroxybuttersäure oder eines Derivats derselben angewendet zur Herstellung des entsprechenden Lactams, wie in David A. Evans et al., "Tetrahedron Lett.", Band 27, Nr.41, S. 4961-4964 (1986), JP-A-63-297360 (entsprechend US-Patent 4 927 507 und europäisches Patent 290 385A) und JP-A-2-134349 beschrieben. Insbesondere wird der Reaktant mit 2,2'- Dipyridyldisulfid behandelt. 2,2'-Dipyridyldisulfid ist jedoch nicht nur sehr teuer, sondern kann auch nach der Reaktion nicht zurückgewonnen werden. Man war daher bestrebt, ein Verfahren zur Lactamisierung mit guter Ausbeute bei niedrigen Kosten zu entwickeln.
- Andererseits ist bekannt, daß ein Sulfenamid der Formel (III):
- worin R² steht für
- oder
- und R³ und R&sup4; jeweils stehen für ein Wasserstoffatom oder eine cyclische oder acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, oder worin R³ und R&sup4; gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocydische Gruppe bilden,
- das als Reagens zur Lactamisierung erfindungsgemäß verwendet wird, mit einem Thiazolinoazetidinon-Derivat in einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure reagiert unter Öffnung des Thiazolylringes desselben, wobei man ein Zwischenprodukt für die Synthese von Antibiotika vom Cephalosporin-Typ erhält, wie beispielsweise in JP-A-59- 44356 (entsprechend US-Patent 4 622 178 und europäisches Patent 117 875B) beschrieben: Es ist jedoch über keinen Fall berichtet worden, bei dem ein solches Sulfenamid bei der Synthese von Lactamen verwendet wird. Angesichts der obengenannten Situation haben die Erfinder umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt. Als Ergebnis wurde nun gefunden, daß das (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on oder ein Derivat davon der Formel (I) auf industriell vorteilhafte Weise hergestellt werden kann durch Verwendung des obengenannten Sulfenamids der Formel (III) und von Triphenylphosphin als Reagens zur Lactamisierung. Darauf beruht die vorliegende Erfindung.
- Das heißt, Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on oder eines Derivats davon der Formel (I), das umfaßt die Umsetzung von (2S,3R)-2-Aminomethyl-3-hydroxybuttersäure oder eines Derivats derselben der Formel (II):
- worin R¹ wie oben definiert ist, in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um ein Alkylnitril, einen Ether, ein N,N-Dimethylformamid, ein Dimethylsulfoxid, ein Isopropanol, einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder ein Cyclohexan handelt, mit Triphenylphosphin, das dadurch gekennzeichnet, ist, daß die genannten Reaktanten mit einem Sulfenamid der oben angegeben Formel (III) umgesetzt werden.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (II), die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, ist, wie oben angegeben, eine bekannte Verbindung. Die Verbindung der Formel (II), worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, d.h. die Verbindung (II-A), kann beispielsweise leicht hergestellt werden auf dem Reaktionssyntheseweg von Stufe (a) bis Stufe (c) der oben erläuterten Reaktionsgleichung.
- Die Verbindung (II-A), deren Hydroxylgruppe geschützt ist, d.h. die Verbindung (II-B), wird auch als Ausgangsverbindung zur Lactamisierung verwendet. Zu Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe gehören tri-substituierte Silylgruppen, z.B. eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine n-Propyldimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe und eine Triethylsilylgruppe. Eine solche Schutzgruppe kann in die Verbindung (II-A) eingeführt werden durch Umsetzung der Verbindung (II-A) mit einem Chlorid der tri-substituierten Silylgruppe in einem Lösungsmittel, z.B. in Acetonitril, Propionitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und Ethylacetat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, Imidazol, Triethylamin und Diisopropylethylamin. Das tri-substituierte Silylchlorid wird in einer Menge von mindestens 1,0 mol, vorzugsweise von etwa 1,3 bis 2,0 mol, pro mol der Verbindung (II-A) verwendet. Die Base wird zweckmäßig in einer zu dem tri-substituierten Silylchlorid äquimolaren Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht besonders kritisch und sie unterliegen Schwankungen in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (II-A). Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in der Regel bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für eine Zeitspanne von 1 bis 24 h durchgeführt.
- Ein (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on-Derivat, dessen Hydroxylgruppe geschützt ist (Verbindung I-B), das durch Lactamisierung der obengenannten Verbindung (II-B) erhalten wird, ist vorteilhaft, weil der Schutz der Hydroxylgruppe in den nachfolgenden Reaktionen, die zu Carbapenem-Antibiotika führen, erforderlich ist.
- Die vorliegende Erfindung ist charakterisiert durch die Verwendung eines Sulfenamids der Formel (III) und von Triphenylphosphin als Reagens zur Lactamisierung.
- In der Formel (III) stehen R³ und R&sup4; jeweils insbesondere für ein Wasserstoffatom; eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine t-Butylgruppe; oder für eine cyclische Alkylgruppe, z.B. eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe; oder R³ und R&sup4; können gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, beispielsweise eine 4- Morpholinylgruppe, eine 1-Piperidinylgruppe und eine 1-Pyrrolidinylgruppe.
- Die meisten dieser Sulfenamid-Verbindungen der Formel (III) sind an sich bekannt und können nach dem in E.L. Carr et al., "J. Org. Chem.", Band 14, S. 921 (1949), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So ist beispielsweise N-Cyclohexyl-2-thiazolinylsulfenamid der Formel (III), worin R² steht für
- R³ steht für ein Wasserstoffatom und R&sup4; steht für eine Cyclohexylgruppe, erhältlich durch Zutropfen einer Lösung von 2-Mercaptothiazolin in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung zu einer Mischung von Cyclohexylamin und Wasser. Auch andere Sulfenamid- Verbindungen können leicht hergestellt werden durch Umsetzung einer Lösung der entsprechenden Mercaptan-Verbindung in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung mit einer Mischung des entsprechenden Amins und Wasser.
- Das Sulfenamid der Formel (III) wird zweckmäßig in einer Menge von mindestens 1,0 mol, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 1,3 mol, pro mol der Ausgangsverbindung der Formel (II) verwendet, obgleich sie mehr oder weniger variabel ist in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen.
- Triphenylphosphin wird vorzugsweise in einer zu dem Sulfenamid der Formel (III) etwa äquimolaren Menge verwendet.
- Zu Lösungsmitteln, die bei der Reaktion verwendet werden können, gehören Alkylnitrile, z.B. Acetonitril und Propionitril; Ether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol; und Cyclohexan.
- Die Silylierung einer Verbindung (II-A) zu einer Verbindung (II-B) und die nachfolgende Lactamisierung der Verbindung (II-B) können in einem Reaktionsbehälter durchgeführt werden. In diesem Falle ist es bevorzugt, Acetonitril als gemeinsames Lösungsmittel zu verwenden, um ein glattes Fortschreiten der Reaktion und eine hohe Ausbeute zu erzielen. Während die Silylierung auch zur Bildung einer Nebenprodukt-Verbindung führt, in der die Carboxylgruppe der Verbindung (II-B) ebenfalls mit einer Silylgruppe geschützt ist, kann die die Carboxylgruppe schützende Silylgruppe durch Behandlung der Verbindung mit Methanol vor der Lactamisierung entfernt werden.
- Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit unterliegen keinen speziellen Beschränkungen und variieren in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (II). Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückfluß-Temperatur des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise von 70 bis 80ºC für eine Zeitspanne von 1 bis 24 h durchgeführt.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (II) wird in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 1 mol/l, vorzugsweise von etwa 0,01 bis 0,1 mol/l, in dem Reaktionssystem verwendet. Wenn die Konzentration der Ausgangsverbindung zu hoch ist, nimmt die Ausbeute an dem Produkt (I) ab.
- Auch die anderen Reaktionsbedingungen unterliegen Schwankungen je nach Art der Reaktanten. Bei einer der bevorzugten Ausführungsformen schreitet die Reaktion in vorteilhafter Weise fort unter Erzielung einer guten Ausbeute durch Zutropfen einer Lösung von Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. in Acetonitril und Toluol) zu einer Suspension der Ausgangsverbindung (II) und dem Sulfenamid (III) in einem Suspensionsmedium über einen Zeitraum von etwa 5 bis 60 min, während unter Rückfluß erhitzt wird.
- Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf bekannte Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und anschließende Kolonnenchromatographie, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu isolieren und die Ausgangsverbindung des Sulfenamids (III), d.h. eine Mercaptan- Verbindung, zurückzugewinnen.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen näher erläutert, es ist jedoch klar, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist. In diesen Beispielen sind alle Prozentsätze, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen.
- Eine Mischung von 12,3 g (124 mmol) Cyclohexylamin und 30 ml Wasser wurde in einem Eisbad gründlich gerührt und gleichzeitig wurden 30 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung mit 3,57 g (30 mmol) darin gelöstem 2- Mercaptothiazolin und 22,3 ml (30 mmol) einer 10%igen wäßrigen Natriumhypochlorit-Lösung zugetropft. Nachdem man die Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen hatte, wurde die Reaktionsmischung durch Absaugen filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 5,61 g (26 mmol) der Titelverbindung in einer Ausbeute von 87 % erhielt.
- In 19 ml Acetonitril wurden 134 mg (1,01 mmol) (2S,3R)-2-Aminomethyl-3- hydroxybuttersäure (II-A) und 251 mg (1,05 mmol) N-t-Butyl-2-benzothiazolsulfenamid (III), synthetisiert aus N-t-Butylamin und 2-Mercaptobenzothiazol, auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 suspendiert und die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt. Zu der unter Rückfluß siedenden Suspension wurde über einen Zeitraum von 25 min eine Lösung von 275 mg (1,05 mmol) Triphenylphosphin in 0,5 ml Toluol zugetropft. Nach der Fortsetzung des Erhitzens unter Rückfluß für 2 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel- Kolonnenchromatographie gereinigt (Silicagel: 20 g; Entwicklungs- Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol= 10:10:1, bezogen auf das Volumen), wobei man 95 mg (0,83 mmol) (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)azetidin-2-on (I-A) in einer Ausbeute von 82 % erhielt.
- Die IR-, NMR- und Massen-Spektren des Produkts stimmten mit denjenigen einer Standardprobe überein.
- (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on (I-A) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 unter den in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Reaktionsbedingungen synthetisiert, wobei die darin angegebene Ausbeute und prozentuale Ausbeute erhalten wurde. In jedem Fall wurde Acetonitril als Reaktionslösungsmittel verwendet und Toluol wurde als Lösungsmittel für Triphenylphosphin verwendet. Die Reaktionsergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben.
- Fubnote: Die in Klammern angegebenen Werte stellen Millimol dar.
- In 10 ml Acetonitril wurden 266 mg (2,00 mmol) (2S,3R)-2-Aminomethyl-3- hydroxybuttersäure (II-A) und 300 mg (3,02 mmol) Triethylamin suspendiert und die Suspension wurde unter Rühren auf 70ºC erhitzt. Über einen Zeitraum von 10 min wurde eine Lösung von 453 mg (3,00 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid in 4 ml Acetonitril zugetropft, danach wurde 2,5 h lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 3,5 ml Methanol zugegeben, danach wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurden 476 mg (2,00 mmol) N-t-Butyl-2-benzothiazolsulfenamid (III) und 40 ml Acetonitril zugegeben, danach wurde auf 70ºC erhitzt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 524 mg (2,00 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Acetonitril über einen Zeitraum von 20 min zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Rühren 5 min lang bei 70ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silical- Kolonnenchromatographie gereinigt (Silicagel: 60 g; Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7:3 bis 1:1, bezogen auf das Volumen), wobei man 359 mg (1,56 mmol) (1'R,3S)-3-(1'-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)azetidin-2-on (I- B) in einer Ausbeute von 78 % erhielt.
- Die IR-, NMR und Massenspektren des Produkts stimmten mit denjenigen einer authentischen Probe überein.
- Die Verbindung der Formel (II) ist ein Derivat einer ß-Aminosäure und kann durch die erfindungsgemäße Reaktion in eine Verbindung mit einem Azetidin- 2-on-Grundgerüst überführt werden. Diese Reaktion basiert auf derAnnahme, daß ein Sulfenamid (III) und Triphenylphosphin als Cyclisierungsmittel bei der Lactamisierung einer ω-Aminosäure fungieren. Um diese Annahme zu beweisen, wurden grundlegende Versuche durchgeführt, bei denen γ-Butyrolactam oder δ-Valerolactam aus γ-Aminobuttersäure bzw. δ-Aminovaleriansäure als spiels 1 hergestellt wurden. Die dabei auftretenden Reaktionen sind nachstehend erläutert. PPh&sub3;-Toluol-Lösung/Acetonitril
- In 35 ml Acetonitril wurden 209 mg (2,03 mmol) γ-Aminobuttersäure und 455 mg (2,11 mmol) N-Cyclohexyl-2-thiazolinylsulfenamid (III) suspendiert und die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt. Über einen Zeitraum von 10 min wurde unter Erhitzen unter Rückfluß eine Lösung von 550 mg (2,10 mmol) Triphenylphosphin in 0,6 ml Toluol zugetropft. Nachdem das Sieden unter Rückfluß etwa 27 h lang fortgesetzt worden war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Silicagel-Kolonnenchromatographie gereinigt (Silicagel: 20 g; Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat/Methanol = 9:1, bezogen auf das Volumen), wobei man 159 mg (1,87 mmol) γ-Butyrolactam in einer Ausbeute von 92 % erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 2 wurden 107 mg (1,04 mmol) γ- Aminobuttersäure mit 250 mg (1,05 mmol) N-t-Butyl-2-benzothiazolsulfenamid (III) und 275 mg (1,05 mmol) Triphenylphosphin lactamisiert, wobei man 74 mg (0,87 mmol) γ-Butyrolactam in einer Ausbeute von 84 % erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 2 wurden 235 mg (2,01 mmol) δ- Aminovaleriansäure mit 435 mg (2,01 mmol) N-Cyclohexyl-2- thiazolinylsulfenamid (III) und 528 mg (2,01 mmol) Triphenylphosphin lactamisiert, wobei man 191 mg (1,93 mmol) δ-Valerolactam in einer Ausbeute von 96 % erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 2 wurden 117 mg (1,00 mmol) δ- Aminovaleriansäure mit 250 mg (1,05 mmol) N-t-Butyl-2-benzothiazolsulfenamid (III) und 275 mg (1,05 mmol) Triphenylphosphin lactamisiert, wobei man 84 mg (0,85 mmol) δ-Valerolactam in einer Ausbeute von 85 % erhielt.
- Erfindungsgemäß kann (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on oder ein Derivat davon, das als synthetisches Zwischenprodukt für die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika geeignet ist, in einer zufriedenstellenden Ausbeute bei geringen Kosten hergestellt wurden unter Verwendung eines Reaktions- Reagens, das billig ist und nach der Reaktion auch zurückgewonnen werden kann. Die Verwendung des Sulfenamids als Reaktions-Reagens für die Lactamisierung wurde zum erstenmal von den Erfindern der vorliegenden Erfindung entwickelt und sie ist auch anwendbar auf die Herstellung von γ- Lactamen oder δ-Lactamen aus den entsprechenden γ-Aminosäuren oder δ- Aminosäuren sowie zur Herstellung von anderen Azetidinon-Derivaten als dem erfindungsgemäßen (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-on.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von (1'R,3S)-3-(1'-Hydroxyethyl)-azetidin-2-
on oder eines Derivats davon, dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht,
das umfaßt die Umsetzung von (2S,3R)-2-Aminomethyl-3-hydroxybuttersäure
oder eines Derivats derselben, dargestellt durch die Formel (II):
worin R¹ wie oben definiert ist,
in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um ein Alkylnitril, einen Ether, ein
N,N-Dimethylformamid, ein Dimethylsulfoxid, ein Isopropanol, einen
aromatischen Kohlenwasserstoff oder ein Cyclohexan handelt, mit Triphenylphosphin,
dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Reaktanten mit einem
Sulfenamid, dargestellt durch die Formel (III), umgesetzt werden:
worin R² steht für
oder
und R³ und R&sup4; jeweils stehen für ein Wasserstoffatom oder eine
cyclische oder acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, mit der Maßgabe, daß sie
nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, oder worin R³ und R&sup4;
gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine
heterocyclische Gruppe bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das genannte Sulfenamid der Formel
(III) in einer Menge von mindestens 1,0 mol pro mol der (2S,3R)-2-
Aminomethyl-3-hydroxybuttersäure oder eines Derivats derselben, dargestellt
durch die Formel (II), verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das genannte Triphenylphosphin in
einer zu dem Sufenamid der Formel (III) etwa äquimolaren Menge verwendet
wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für
eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, bei der es sich um eine tri-substituierte
Silylgruppe handelt.
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