JP2948504B2

JP2948504B2 - 光学活性アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2948504B2
Application number: JP7135614A
Authority: JP
Inventors: 崇司松本; 俊幸村山; 孝志三浦
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-05-11
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 1999-09-13
Anticipated expiration: 2014-09-13
Also published as: DE69605144D1; DE69605144T2; JPH08301844A; US5712388A; EP0742223B1; EP0742223A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チエナマイシンに代表
されるカルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用
な次の一般式（Ｉ）

【０００２】

【化４】

【０００３】で表される（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’
−トリ置換シリルオキシエチル）アゼチジン−２−オン
の製造方法に関する。

【０００４】

【従来の技術】本発明により製造される（１’Ｒ，３
Ｓ）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）アゼチジン−２−オンは、抗菌性物質として現在
最も注目されているカルバペネム系抗菌剤等のβ−ラク
タム系抗菌剤を製造するための出発物質として有用であ
る。これらカルバペネム系抗菌剤は、いずれも（１’
Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシエチル）アゼチジ
ン−２−オンを基本骨格として有している。

【０００５】カルバペネム系抗生物質を合成する際の原
料として用いるのに好都合な立体配置を有する（１’
Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）アゼチジン−２−オンの合成に関しては、
次のような報告がある。

【０００６】例示すると、２−アミドメチルアセト酢酸
エステルを不斉水素化した後、酸加水分解、ラクタム
化、シリル化を経て合成する、次式（化５）で示される
野依等の方法（ J. Am. Chem. Soc., 111 , 9134 ,(198
9)、高砂香料工業株式会社、特公平６−２３１５０号公
報）、

【０００７】

【化５】

【０００８】光学活性なオキサゾリドンとクロトン酸ク
ロリドから合成されるイミドとアセトアルデヒドをホウ
素試薬の存在下、不斉アルドール縮合後、７段階を経て
合成する、次式（化６）で示される David A. Evans等
の方法（Tetrahedron Letters, 27 ,4961 , (1986) 参
照）、

【０００９】

【化６】

【００１０】２−アミドメチルアセト酢酸エステルを不
斉水素化後、加水分解して（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ
メチル−３−ヒドロキシ酪酸とした後、ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）でｔ−ブチルジメチル
シリル化して得られる（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチ
ル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸を、
２，２’−ジベンゾチアゾリルジスルフィドとトリフェ
ニルホスフィンを用いてラクタム化する、次式（化７）
で示される方法（高砂香料工業株式会社、特開平４−１
７３７９５号公報）、

【００１１】

【化７】

【００１２】スルフェンアミド誘導体とトリフェニルホ
スフィンを用いてラクタム化する次式（化８）で示され
る方法（高砂香料工業株式会社、特開平４−１７３７７
６号公報）、

【００１３】

【化８】

【００１４】又、２−フタルイミドメチルアセト酢酸エ
ステルを不斉水素化後、シリル化、ヒドラジンによる脱
保護により得られる（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸エステル
を、グリニヤー試薬によりラクタム化する、次式（化
９）で示される方法（高砂香料工業株式会社、特開平５
−２３９０１９号公報）、

【００１５】

【化９】

【００１６】等が報告されている。

【００１７】又、２−アミドメチルアセト酢酸エステル
を５，６−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−オキサジニル−５
−カルボン酸エステル誘導体へ環化し、これを好ましい
立体配置へと異性化後、加水分解、ラクタム化、シリル
化を行なって合成する、次式（化１０）で示されるチバ
ガイギー（株）の方法（米国特許４９２７５０７号明細
書、特開昭６３−２９７３６０号公報参照）

【００１８】

【化１０】

【００１９】も開示されている。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
野依らの方法は、特開平２−１３４３４９号公報に示す
立体選択的不斉水素化反応を用いた合成法であるが、不
斉水素化反応により得られたアミドアルコールを加水分
解して得られるヒドロキシアミノ酸をラクタム化する際
に比較的に高価なジピリジルジスルフィドを用いてお
り、この点、工業的合成法としては問題がある。

【００２１】Evans等の方法は、工程数が長く、しかも
高価な試薬を用いている等の問題点がある。米国特許第
４９２７５０７号明細書（特開昭６３−２９７３６０号
公報）記載の方法は、5, 6−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−
オキサジニル−５−カルボン酸エステル誘導体へ導いた
のちジアステレオマーの分離を行っており、ジアステレ
オマーの分離精製が煩雑で工程数が長く、又、ラクタム
化にトリフェニルホスフィン−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスフィン−メルカプトピリジン−二
酸化マンガンを使用しており、ラクタム化における廃物
が多くなる等の問題点を有している。

【００２２】特開平４−１７３７９５号公報記載の方法
は、シリル化の際に比較的に高価なシリル化剤を過剰に
用いる必要があること、またラクタム化試薬として用い
るジベンゾチアゾリルジスルフィド及びトリフェニルホ
スフィンに由来する廃物の量が多くなる等の問題点を有
している。

【００２３】又、特開平５−２３９０１９号公報記載の
方法は、不斉水素化の選択性が低く、又グリニヤー試薬
によるラクタム化の収率が比較的に低い等の問題点を有
している。

【００２４】すなわち、本発明の目的もしくは課題は、
このような実状において、前記の問題点を解消しつつ、
（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−トリ置換シリルオキシ
エチル）アゼチジン−２−オンを、容易な反応過程で効
率よく製造する新規な製造方法を提供することにある。

【００２５】

【課題を解決するための手段】かかる実状において、本
発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下に示す容易な
反応過程で、（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−トリ置換
シリルオキシエチル）アゼチジン−２−オンを製造しう
ることを見出すに至り、本発明を完成したものである。

【００２６】すなわち、本発明は、次式（ＩＩ）

【００２７】

【化１１】

【００２８】で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ酪酸を、塩化チオニル、塩化水素
及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる１種又は２種
以上の存在下、アルコールと反応させて、次の一般式
（ＩＩＩ）

【００２９】

【化１２】

【００３０】で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ酪酸エステルの塩とし、次いで、
金属触媒の存在下、トリ置換シラン化合物と反応せしめ
て水酸基を保護した後、塩基を作用させて、次の一般式
（Ｖ）

【００３１】

【化１３】

【００３２】で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメ
チル−３−（トリ置換シリルオキシ）酪酸エステルと
し、更に、グリニヤー試薬又は金属アミドの存在下に反
応せしめてラクタム化を行うことを特徴とする、一般式
（Ｉ）で表される（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−トリ
置換シリルオキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法である。

【００３３】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明において原料として用いられる（２Ｓ，３Ｒ）−２
−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪酸は、式（ＩＩ）で
表される化合物であり、公知の方法（特公平６−２３１
５０号公報）により、３−オキソブタン酸エステル類を
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉
水素化を行い３−ヒドロキシブタン酸類を生成し、次い
で希塩酸等で加水分解し、苛性ソーダ等で中和した後、
濃縮することにより容易に得ることができる。

【００３４】次いで、この（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ
メチル−３−ヒドロキシ酪酸（ＩＩ）は、他の公知の方
法（泉屋信夫等、「ペプチド合成の基礎と実験」丸善
（１９８５）第９２６頁、Brenner 等、Helv.Chim. Act
a, 36, 1109 (1953)）により、アルコール中、例えば塩
化チオニル、塩化水素、p-トルエンスルホン酸から選ば
れる１種又は２種以上を作用させることにより、（２
Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルの塩（ＩＩＩ）に導くことができる。ここで用い
るアルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール等がある。

【００３５】前記の化合物（ＩＩＩ）は、アミノ基部分
がアンモニウム塩として保護された形になっており、ヒ
ドロキシ基のみがシリル基で保護できるので好都合であ
る。この化合物（ＩＩＩ）は、次いで、金属触媒とトリ
置換シラン化合物を用いてシリル化して、次の一般式
（ＩＶ）

【００３６】

【化１４】

【００３７】で表される化合物に導かれる。

【００３８】ここで用いる金属触媒としては、パラジウ
ム−炭素、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウ
ム−アルミナ、パラジウム−シリカアルミナ等を挙げる
ことができる。又、トリ置換シラン化合物としては、ア
リール基やアルキル基でトリ置換されたシランが好まし
く、具体的には、トリエチルシラン、ｔ−ブチルジメチ
ルシラン、トリフェニルシラン、フェニルジメチルシラ
ン等を挙げることができる。反応溶媒としては、アセト
ニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ
−ブチル、メチルイソブチルケトン、トルエン等が用い
られる。

【００３９】反応条件は、特に限定されず適宜変えるこ
とができるが、前記の化合物（ＩＩＩ）及び金属触媒を
溶媒に懸濁しておき、そこにトリ置換シラン化合物を滴
下、又は一度に加えて、反応温度３０℃〜１００℃、好
ましくは６０℃〜９０℃で、約１時間〜２４時間、好ま
しくは約１時間〜３時間反応せしめるのがよい。トリ置
換シランの反応量は、化合物（ＩＩＩ）に対して 1. 0
〜1. 5モル、好ましくは約 1. 0 〜 1. 1 モルとするの
がよい。金属触媒の量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、モ
ル比で１／５０〜１／１０００、好ましくは１／５０〜
１／２００である。

【００４０】次いで、このようにして得られた一般式
（ＩＶ）の化合物は、塩基、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水溶液で処理して、次の一般式（Ｖ）

【００４１】

【化１５】

【００４２】で表される（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノメ
チル−３−トリ置換シリルオキシ酪酸アルキルエステル
に導くことができる。

【００４３】最後に、この一般式（Ｖ）で示される化合
物を、グリニヤー試薬又は金属アミドの存在下、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１、３−ジオキソラ
ン等のエーテル系溶媒及び／又はヘキサン、ヘプタン、
トルエン等の炭化水素系溶媒中で反応させることによ
り、目的化合物である（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−
トリ置換シリルオキシエチル）アゼチジン−２−オン
（Ｉ）へ導くことができる。

【００４４】ここで用いられるグリニヤー試薬として
は、次の一般式（ＶＩ）Ｒ³ＭｇＸ（ＶＩ）（式中、Ｒ³は炭素数１乃至６のアルキル基、アラルキ
ル基、アリール基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表さ
れるグリニヤー試薬が用いられる。これらを例示すれ
ば、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウム
ブロミド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムブロミド、ｎ
−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウ
ムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブ
チルマグネシウムブロミド、ｔ−アミルマグネシウムク
ロリド、ｔ−アミルマグネシウムブロミド等のアルキル
グリニヤー試薬、ベンジルマグネシウムクロリド等のア
ラルキルグリニヤー試薬、フェニルマグネシウムブロミ
ド等のアリールグリニヤー試薬を挙げることができる。
好ましくは、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブ
チルマグネシウムブロミド、ｔ−アミルマグネシウムク
ロリド、ｔ−アミルマグネシウムブロミド等の第三級ア
ルキルグリニヤー試薬である。又、金属アミドを例示す
れば、ジエチルリチウムアミド、ｉｓｏ−プロピルリチ
ウムアミド等を挙げることができる。

【００４５】グリニヤー試薬又は金属アミド試薬の反応
量は、化合物（Ｖ）に対して少なくとも２倍モル、好ま
しくは２〜４倍モル用いることが望ましい。反応温度及
び反応時間は、特に限定はなく適宜変えることができる
が、通常０. ５〜２４時間、反応温度−２０℃〜３０
℃、好ましくは−５℃〜１５℃で反応せしめるのがよ
い。グリニヤー試薬又は金属アミドと（２Ｒ，３Ｓ）−
２−アミノメチル−３−トリ置換シリルオキシエチル酪
酸アルキルエステル（Ｖ）との反応は、化合物（Ｖ）の
溶液にグリニヤー試薬又は金属アミドを加える場合と、
逆にグリニヤー試薬又は金属アミド試薬溶液に化合物
（Ｖ）の溶液を加える場合とがあるが、好ましくは、後
者の方法である。

【００４６】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

【００４７】実施例に示す各項目の測定には、次の機器
類及び条件を採用して実施した。融点：ＭＰ−５００Ｄ（ヤナコ機器開発研究所製）赤外吸収スペクトル：ＩＲ−８１０型（日本分光工業
（株）製）¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル：ＡＭ−４００型（400MH
z）（ブルッカー（株）製) 内部標準物質：テトラメチルシラン（ CDCl₃）、３−
（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸ナトリ
ウム（ D₂O）

【００４８】なお、実施例に示す最終生成物が異性化し
ていないことは、下記条件のガスクロマトグラフィー及
び/ 又はＮＭＲにより確認した。ガスクロマトグラフィー :ＨＰ−５８９０（ヒューレッ
トパッカード（株）製）カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１（0.25mm×30m ）
（ジーエルサイエンス（株）製）条件 : キャリヤー：ヘリウム、注入温度：２００℃、
検知温度：２５０℃ 初期温度：１００℃、最終温度：２５０℃、昇温速度：
５℃／ｍｉｎ．

【００４９】［合成例１］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミ
ノメチル−３−ヒドロキシ酪酸の合成特公平６−２３１５０号公報記載の方法により、表題化
合物を合成した。あらかじめ窒素置換を行った１１のス
テンレスオートクレーブに、２−（Ｎ−ベンゾイルアミ
ノ）メチル−３−オキソ酪酸メチル（25.0g,0.1mol）、
ルテニウム−光学ホスフィン錯体Ｒｕ₂Ｃｌ₄（（＋）
−ＢＩＮＡＰ）₂ＮＥｔ₃（ 850mg,1.0mmol）を塩化メ
チレン（ 175ml）に溶かしたものを加え、５０℃、水素
圧１００ｋｇ／ｃｍ²で２０時間撹拌して不斉水素化を
行った。水素化反応物の溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液、酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）で精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−２−
（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒドロキシ酪酸
メチル(21.8g,0.08mol,87%) を得た。

【００５０】（＋）−メトキシトリフロロメチルフェニ
ル酢酸のエステルに誘導したのち、下記条件にて高速液
体クロマトグラフィーを用いて光学純度を決定した。光
学純度は、９８％ｅ. e.であった。液体クロマトグラフィーの条件カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ１００−３（ 4.6mm×25
0mm ）（野村化学(株) 製) 検出測定波長：２５４ｎｍ展開溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル（９：１）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．

【００５１】得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベン
ゾイルアミノ) メチル−３−ヒドロキシ酪酸メチル（2
0.08g,0.08mol）を１２Ｎ塩酸（60.8g ）にいれ、6 時
間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却した。析出し
た固体をろ過により除去し、ろ液をトルエン（ 100ml）
で２回洗浄し、水層を減圧濃縮した。得られた残留物に
アセトニトリル（ 250ml）を加え、氷冷下、トリエチル
アミン（0.08g,0.08mol）を加えて、1 晩室温で撹拌を
行った。析出した固体を濾取し、アセトニトリル（ 200
ml）で洗浄した後、減圧乾燥を行って、（２Ｓ，３Ｒ）
−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪酸（ 8.51g,0.0
6mol,80%）を得た。この化合物は、¹Ｈ−ＮＭＲスペク
トルにより、前記特許公告公報記載のものと一致するこ
とが確認された。

【００５２】

【実施例１】（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニル
−３−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩（ＩＩＩ、Ｒ²＝
Ｍｅ、Ｘ＝塩素原子）の合成窒素雰囲気下、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−ヒドロキシ酪酸（18.49g,0.139mol ）をメタノール
（70ml）に懸濁した液を−５℃で撹拌し、塩化チオニル
（ 17.35g,0.146mol）を１０分間で滴下し、その後１５
〜２０℃で１晩撹拌を続けた。高速液体クロマトグラフ
ィーで原料の消失を確認した後、減圧にてメタノールを
除去してからアセトニトリル（ 170ml）を加え、６０℃
に加熱して析出した固体を完全に溶解してから溶液を室
温まで冷却した。更にアセトニトリル（15ml）を加えて
から−５℃まで冷却して３０分間撹拌を行った後、析出
した結晶をろ過し、乾燥を行って、（２Ｓ，３Ｒ）−２
−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシブチルアミン塩
酸塩(23.41g,91.8%)を得た。

【００５３】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。 IR (KBr) cm ^-1 : 1740 NMR (D₂O) : 1.27 ( d, J=6.5Hz, 3H ), 2.9 ( m, 1H
), 3.33 ( dd, J=4.3, 13.4Hz, 1H ), 3.39 ( dd, J=
8.4, 13.4Hz, 1H ), 3.80 ( s, 3H ), 4.43 ( dq,J=5.
0, 6.5Hz, 1H )

【００５４】

【実施例２】（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) 酪酸メチルエステ
ル（Ｖ、Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ²＝Ｍ
ｅ）の合成窒素気流下、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニル
−３−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩（5.51g,30.0mmo
l）、５％パラジウムシリカアルミナ（27.5mg,0.5wt%
）とＮ−メチルピロリドン（30ml）の懸濁液を８０℃
に加熱、撹拌して塩酸塩が溶解したのを確認したのち、
ｔ−ブチルジメチルシラン（3.84g,33.0mmol）を２時間
かけて滴下した。滴下終了後、更に１７時間、８０℃で
撹拌を続けたのち室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮
した後、トルエン（50ml）を加えてセライトろ過し、触
媒を除いた。ろ液に１０％炭酸ナトリウム水溶液（50m
l）を加えて３０分間撹拌した。分液したのち、トルエ
ン層を水（30ml）で洗浄し、減圧濃縮して得られた粗生
成物を蒸留（73℃/0.3mmHg）して、（２Ｓ，３Ｒ）−２
−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）酪酸メチルエステル（6.89g,26.4mmol,88.0%）を得
た。

【００５５】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。性状：油状 IR (neat) cm^-1 : 1740 NMR (CDCl₃) : 0.04 ( s, 3H ), 0.06 ( s, 3H ), 0.87
( s, 9H ), 1.18 ( d,J=6.2Hz, 3H ), 2.45 ( ddd, J=
4.5, 6.7, 8.3Hz, 1H ), 2.98 ( dd, J=4.5, 13.0Hz, 1
H ), 3.04 ( dd, J=8.3, 13.0Hz, 1H ), 3.70 ( m, 1H
), 4.12 ( m, 1H)

【００５６】

【実施例３】（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
トリエチルシリルオキシ酪酸メチルエステル（Ｖ、Ｒ¹
＝トリエチルシリル基、Ｒ²＝Ｍｅ）の合成窒素気流下、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニル
−３−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩（3.67g,20.0mmo
l）、塩化パラジウム（ 10.7mg,0.06mmol）とアセトニ
トリル（30ml）の懸濁液を８０℃に加熱、撹拌して塩酸
塩が溶解したのを確認した後、トリエチルシラン（2.33
g,21.0mmol）を２０分かけて滴下した。滴下終了後、更
に３時間撹拌を続けた後、反応液を室温まで冷却した。
反応液をセライトろ過したのち、ろ液を減圧濃縮し、残
留物にトルエン（50ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（40ml）を加え、２０分間撹拌を行った。分液を行
い、トルエン層を水（30ml）で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥を行った。ろ過を行い、ろ液を減圧濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で
精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ト
リエチルシリルオキシ酪酸メチルエステル（4.25g:16.3
mmol,81.5%）を得た。

【００５７】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。性状：油状 IR (neat) cm^-1 : 1740 NMR (CDCl₃) : 0.59 ( q, J=7.9Hz, 6H ), 0.95 ( t, J
=7.9Hz, 9H ), 1.18 ( d, J=6.2Hz, 3H ), 2.45 ( m, 1
H ), 3.01 ( m, 2H ), 3.71 ( s, 3H ), 4.11 (dq, J=
6.2, 7.2Hz, 1H )

【００５８】

【実施例４】（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
トリフェニルシリルオキシ酪酸メチルエステル（Ｖ、Ｒ
¹＝トリフェニルシリル基、Ｒ²＝Ｍｅ）の合成窒素気流下、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニル
−３−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩（1.83g,10.0mmo
l）、塩化パラジウム（5.3mg,0.03mmol）、トリフェニ
ルシラン（2.76g,10.6mmol）をアセトニトリル（15ml）
に懸濁し、撹拌しながら８０℃に加熱した。８０℃にて
３時間撹拌した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減
圧濃縮し、残留物にトルエン（30ml）と飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（30ml）を加えて、２０分間撹拌した。
分液を行い、トルエン層を水（20ml）で洗浄したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を
減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−
３−トリフェニルシリルオキシ酪酸メチルエステル（3.
52g,8.68mmol,86.8%）を得た。

【００５９】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。性状：油状 IR (neat) cm^-1 : 1735 NMR (CDCl₃) : 1.18 ( d, J=6.2Hz, 3H ), 2.55 ( ddd,
J=4.0, 6.2, 8.6Hz, 1H), 2.97 ( dd, J=4.0, 13.1Hz,
1H ), 3.09 ( dd, J=8.6, 13.1Hz, 1H ), 3.56( s, 3H
), 4.31 ( dq, J=6.2, 6.2Hz, 1H ), 7.37 −7.62 (
m, 15H )

【００６０】

【実施例５】（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル) アゼチジン−２−オン（Ｉ、
Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の合成窒素雰囲気下、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドのテト
ラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液:35ml ）とヘプタン（25
ml）の混合液を０℃に冷却、撹拌し、（２Ｓ，３Ｒ）−
２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）酪酸メチルエステル（7.31g,28.0mmol）をヘプタ
ン（26ml）に溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴
下終了後、３０分間撹拌を行ったのち、１Ｎ塩酸（ 100
ml）とヘプタン（20ml）を加えて撹拌し、分液を行って
得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30m
l）、水（30ml）で順次洗浄を行った。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、ろ過濃縮を行って、（１’
Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）アゼチジン−２−オン（6.02g,26.2mmol,93.6%）
を得た。

【００６１】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。 mp. : 66.5 −68℃ IR (KBr) cm ^-1 : 1750 NMR (CDCl₃) : 0.08 ( s, 6H ), 0.88 ( s, 9H ), 1.20
( d, J=6.2Hz, 3H ), 3.22 ( m, 1H ), 3.29 ( dd, J=
5.1, 5.3Hz, 1H ), 3.35 ( m, 1H ), 4.22 ( m,1H ),
5.67 (broad s, 1H )

【００６２】

【実施例６】（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル) アゼチジン−２−オン（Ｉ、
Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の合成窒素下において、ジエチルアミン（0.88g,12mmol）のテ
トラヒドロフラン（10ml）溶液に０℃でｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍヘキサン溶液:6.25ml:10mmol）を滴下
し、リチウムジエチルアミド溶液を調製した。この溶液
を、窒素下、０℃に冷却した（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミ
ノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪
酸メチルエステル（ 1.31g,5.0mmol）のテトラヒドロフ
ラン( 5ml）溶液に３０分かけて滴下した。滴下終了
後、１０分間撹拌を続けたのち、水（30ml）を反応液に
加えた。反応液をトルエン（30ml）で抽出し、有機層を
水（30ml）で洗浄した後、減圧濃縮によって得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（展開
液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、
（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）アゼチジン−２−オン（0.92g,4.0mmol,80
% ）を得た。

【００６３】

【実施例７】（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−トリエチル
シリルオキシエチル)アゼチジン−２−オン（Ｉ、Ｒ¹
＝トリエチルシリル基）の合成窒素気流下、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドのテトラ
ヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液,6ml）を０℃にて撹拌しな
がら、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−トリエ
チルシリルオキシ酪酸メチルエステル（523.1mg,2.00mm
ol）をヘプタン（3ml ）に溶かした溶液を１５分かけて
滴下した。滴下終了後、反応液を更に同温度で３０分撹
拌したのち、１Ｎ塩酸（ 7ml）を加え、ヘプタン（20m
l）にて抽出を行った。ヘプタン層を飽和食塩水（10m
l）で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行
った。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製を行って、
（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−トリエチルシリルオキ
シエチル）アゼチジン−２−オン（406.1mg:1.77mmol:8
8.5%）を得た。

【００６４】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。性状：油状 IR (neat) cm^-1 : 1760 NMR (CDCl₃) : 0.60 ( q, J=7.9Hz, 6H ), 0.96 ( t, J
=7.9Hz, 9H ), 1.23 ( d, J=6.2Hz, 3H ), 3.22 ( m, 1
H ), 3.22 ( m, 2H ), 4.20 ( dq, J=5.4,6.2Hz,1H ),
5.66 ( broad s, 1H )

【００６５】

【実施例８】（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−トリフェニ
ルシリルオキシエチル) アゼチジン−２−オン（Ｉ、Ｒ
¹＝トリフェニルシリル基）の合成窒素気流下、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドのテトラ
ヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液,6ml）を０℃にて撹拌しな
がら、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−トリフ
ェニルシリルオキシ酪酸メチルエステル（810.1mg,2.00
mmol）をヘプタン（3ml ）とテトラヒドロフラン（ 1m
l）の混合液に溶かした溶液を２０分かけて滴下した。
滴下終了後、反応液を更に同温度で３０分撹拌したの
ち、１Ｎ塩酸（ 7ml）を加え、ヘプタン（20ml）にて抽
出を行った。ヘプタン層を飽和食塩水（10ml）で洗浄し
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。ろ過を
行い、ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１）にて精製を行って、（１’Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’−トリフェニルシリルオキシエチル）アゼ
チジン−２−オン（605.5mg,1.62mmol,81.0%）を得た。

【００６６】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。 mp. : 129−130 ℃ IR (neat) cm^-1 : 1755 NMR (CDCl₃) : 1.26 ( d, J=6.2Hz, 3H ), 3.23 ( m, 1
H ), 3.34 ( m, 2H ), 4.31 ( m, 1H ), 5.61( broad
s, 1H ), 7.25 −7.65 ( m, 15H )

【００６７】

【実施例９】（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル) 酪酸ｎ−ブ
チルエステル( ＩＶ、Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル
基、Ｒ²＝ｎ−ブチル基）の合成窒素雰囲気下、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−ヒドロキシ酪酸（133.1g:1.00mol）をブタノール（ 5
00ml）に懸濁した液を室温で撹拌し、塩化チオニル（12
2.5g:1.03mol）を３０分間で滴下し、その後３５℃で１
晩撹拌を続けた。高速液体クロマトグラフィーで原料の
消失を確認した後、減圧にてブタノールを除去し、更に
キシレン（ 100ml）を加えて、減圧下ブタノールの除去
を完全に行うと共にキシレンの除去も行って、粗（２
Ｓ，３Ｒ）−２−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ
ブチルアミン塩酸塩（ 229.5g,102%）を粘性油状物とし
て得た。

【００６８】窒素雰囲気下、この粗（２Ｓ，３Ｒ）−２
−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシブチルアミン塩
酸塩（6.60g,29.2mmol）と５％パラジウム炭素（63.0m
g,1%wt ）、Ｎ−メチルピロリドン（30ml）を８０℃に
加熱し、撹拌して塩酸塩が溶解したのを確認したのち、
ｔ−ブチルジメチルシラン（4.46g,38.4mmol）を２. ５
時間かけて滴下した。滴下終了後、更に５時間８０℃で
撹拌を続けたのち、室温まで反応液を冷却した。反応液
を減圧濃縮した後、トルエン（50ml）を加えて撹拌し、
セライトろ過を行って触媒を除去した。ろ液に１０％炭
酸ナトリウム水溶液（50ml）を加えて３０分間撹拌し
た。分液したのち、トルエン層を水（30ml）で洗浄し、
減圧濃縮して得られた粗生成物を蒸留（113 ℃/0.6mmH
g）して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸ブチルエステ
ル（7.71g,25.4mmol,87.0%）を得た。

【００６９】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。性状：油状 IR (neat) cm^-1 : 1730 NMR (CDCl₃) : 0.05 ( s, 3H ), 0.06 ( s, 3H ), 0.87
( s, 9H ), 0.94 ( t,J=7.4Hz, 3H ), 1.18 ( d, J=6.
1Hz, 3H ), 1.4 ( m, 4H ), 1.6 ( m, 2H ), 2.43 ( dd
d, J=4.7, 7.0, 8.1Hz, 1H ), 2.97 ( dd, J=4.6, 13.0
Hz, 1H ), 3.02( dd, J=8.1, 13.0Hz, 1H ), 4.1 ( m,
3H )

【００７０】

【実施例１０】（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル) アゼチジン−２−オン
（Ｉ、Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の合成窒素気流下、０℃に冷却したｔ−ブチルマグネシウムク
ロリドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液,4.5ml,9.0
mmol）とヘプタン（ 3ml）の混合液を撹拌しながら、こ
の混合液に、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸ブチルエステ
ル（ 909mg,3.0mmol）をヘプタン（ 3ml）に溶かした溶
液を１５分かけて滴下した。滴下終了後、更に１５分間
撹拌を続けたのち、１Ｎ塩酸（50ml）とヘプタン（30m
l）を加え、２０分間撹拌した。分液して得られた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）、水（30m
l）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮したのち、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（展開
液、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製して、
（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）アゼチジン−２−オン（496mg,2.16mmol,7
2%）を得た。

【００７１】

【実施例１１】（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル) アゼチジン−２−オン
（Ｉ．Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の合成窒素雰囲気下、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸メチルエス
テル（7.31g,28.0mmol）をヘプタン（26ml）に溶かした
溶液を０℃に冷却して撹拌しながら、ｔ−ブチルマグネ
シウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液,3
5ml ）とヘプタン（25ml）の混合液を３０分かけて滴下
した。滴下終了後、３０分間撹拌を行ったのち、１Ｎ塩
酸（ 100ml）とヘプタン（20ml）を加えて撹拌し、分液
を行って得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（30ml) 、水（30ml）で順次洗浄を行った。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥のち、ろ過濃縮を行い、得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
( 展開液、酢酸エチル: ヘキサン１：１）で精製して、
（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）アゼチジン−２−オン（3.33g,14.5mmol,5
1.8%）を得た。この化合物の融点、ＩＲ、ＮＭＲは、実
施例５で得られたものと一致した。

【００７２】

【実施例１２】（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) 酪酸ブチル
（Ｖ、Ｒ¹＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ²はｎ−
ブチル基）の合成（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪
酸（10.1g,50.0mmol）、ブタノール（30.0g,405.4mmol
）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（9.99g,52.5mmo
l) をトルエン（30ml) と共に、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
装置を用いて１晩加熱還流した。生成する水を留去した
反応液を、減圧下、濃縮して得られた粘性のある残留物
にエーテル（20ml) を加え溶解したのち、ヘキサン（10
ml) を加えて生じた沈殿物（油状）を傾斜法により分離
した。得られた油状物にエーテル（20ml) を加え溶解し
たのち、ヘキサン（10ml) を加え、再度生じた沈殿物
（油状）を傾斜法により分離した。得られた油状物から
減圧下、溶媒を留去して、粗（２Ｓ，３Ｒ）−２−ブト
キシカルボニル−３−ヒドロキシブチルアミンｐ−トル
エンスルホン酸塩（ 16.72g,46.3mmol,92.6%）を得た。

【００７３】得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。 IR(neat) cm ^-1 :1730 NMR(D₂O) : Q0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.26(d,J=6.5Hz,3
H),1.37(m,2H),1.65(m,2H)2.38(s,2H),2.84(m,2H),3.34
(m,2H),4.20(m,2H),4.28(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.
68(d,J=8.0Hz,2H)

【００７４】窒素気流下、この粗（２Ｓ，３Ｒ）−２−
ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシブチルアミンｐ−
トルエンスルホン酸塩（3.61g,10.0mmol) をトルエン
（15ml) に溶解し、５％パラジウム炭素（ 0.04g )を加
えて８０℃に加熱したのち、ｔ−ブチルジメチルシラン
（1.39g,12.0mmol) を１時間かけて滴下した。滴下終了
後、同温度で１晩撹拌を続けた。反応液を室温まで冷却
した後、セライトを濾過助剤として濾過を行い、得られ
た濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)で洗浄
した。有機層を水（50ml) で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し、
濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー( 展開液、クロロホルム：メタノー
ル＝９５：５）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミ
ノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) 酪
酸ブチル（2.41g,7.95mmol,79.5%) を油状物として得
た。この化合物のＩＲ，ＮＭＲは、実施例９で得られた
ものと一致した。

【００７５】

【発明の効果】本発明によって、カルバペネム系抗菌剤
等のβ−ラクタム系抗菌剤を製造するための合成中間体
として有用な（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−トリ置換
シリルオキシエチル）アゼチジン−２−オンを、容易な
反応過程で、効率よく、工業的規模で製造することが可
能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平２−134349（ＪＰ，Ａ) 特開平４−173776（ＪＰ，Ａ) 特開平４−173795（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−297360（ＪＰ，Ａ) 特開平３−123771（ＪＰ，Ａ) 特開平５−239019（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 205/08

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
ヒドロキシ酪酸を、塩化チオニル、塩化水素及びｐ−ト
ルエンスルホン酸から選ばれる１種又は２種以上の存在
下、アルコールと反応させて、一般式（ＩＩＩ）【化１】で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ酪酸エステルの塩とし、次いで、金属触媒の存
在下トリ置換シラン化合物と反応せしめて水酸基を保護
した後、塩基を作用させて、一般式（Ｖ）【化２】で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（トリ置換シリルオキシ)酪酸エステルとし、更に、グ
リニヤー試薬又は金属アミドの存在下に反応せしめラク
タム化して、一般式（Ｉ）【化３】で表される（１’Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−トリ置換シ
リルオキシエチル）アゼチジン−２−オンを得ることを
特徴とする光学活性アゼチジン−２−オン誘導体の製造
方法。