WO2004043961A1

WO2004043961A1 - 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2004043961A1
Application number: PCT/JP2003/014420
Authority: WO
Inventors: Keita Nishino; Teruyoshi Koga
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2004-05-27
Also published as: KR101059339B1; EP1580191A1; US20060009442A1; EP1580191A4; KR20050086548A; AU2003284546A1; US7524952B2; JPWO2004043961A1

Description

明細書

経口投与用力ルバぺネム化合物の製造方法技術分野

本発明は経口投与用 1 J3—メチルカルバぺネム化合物の効率的かつ極めて有用な製造方法に関する。背景技術

1 ]3ーメチルカルバぺネム化合物範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されている抗菌剤のひとつである。そのため、近年、経口投与用薬剤の研究開発が精力的に進められている。経口投与用 1 |3—メチルカルバぺネム化合物の製造方法としては、現在、以下のような方法が一般的に用いられている。

例えば、特開平 8 _ 53453号公報や、ザ ·ジャーナル■ォプ .アンチピオティックス（J, An t i b i o t. ) 、 429〜 439頁、 1997年に記載されているように、式（6) ：

で表される化合物を各種チオール化合物（R— SH) と反応させて、式（7)

(式中、 Rはチオール残基を示す）で表される化合物を合成し、例えば加水素分解反応や、亜鉛末による還元反応により保護基である p—二ト口ベンジル基を除去し、式（8) ··

(式中、 Rはチオール残基を示す）で表される化合物に変換し、さらに得られた化合物 (8) のカルボン酸部位を例えばビバロイルォキシメチルイヒすることにより、式（9) ：

(式中、 Rはチオール残基を示し、 B utは t e r t—ブチル基を示す）で表される化合物を製造する方法である。

上記式（9) で表される化合物としては、例えば、前記特開平 8— 53453 号公報および特開平 10— 1 95076号公報には、式（ 1 0 ) ：

で示される化合物が記載されており、

また、前記ザ■ジャーナル ·ォブ ·ァンチビォテイツクス（J. An t i b i o t . ) 、 42 9〜 43 9頁、 1 9 9 7年および特開平 1 0— 1 302 70号公報には、式（1 1) ：

で示される化合物が記載されているが、これらは全て上記方法にて合成されている。

しかしながら、これらの製造方法では経口投与用 1 0—メチルカルバぺネム化合物を合成するのに、カルボン酸保護基の付け換えを必要とし、多段階の反応を経る必要があるため非効率的であり、また、最終物のチオール残基となる比較的高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから、製造コスト面で不利となり、問題となっていた。

また、特開平 8— 59663号公報および特開 2000— 344774号公報には、式（1 3) ：

(式中、 R₅は水酸基保護基を示し、 R₆は生成物である 1 /3—メチルカルバべネム化合物中に含まれるチオール残基を示し、 R₇は有機基を示す）で表される化合物から、式（14) ：

(式中、 R₅、 R₆、 R 7は前記と同じ意味を示し、 R₈、 R₉、 R₀は全て炭素数 1〜4の低級アルコキシ基であるか、あるいはひとつが炭素数 1〜4のアルキル基で残りふたつが炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基を示す）で表される化合物を合成し、これを環化させることにより、式（1 5) ：

(式中、 R₅、 R₆、 R ₇は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を製造する方法が記載されている。

しかしながら、本製造方法においても先述と同様に、最終物のチオール残基となる比較的高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから、製造コスト面で不利であり問題となっていた。

また、ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー ( J · O r g. Ch e m) 、第 6 1卷、 7889〜 7894頁、 1996年、およぴ特開平 5 _ 279 367号公報には、式（1 6) ：

(式中、 Meはメチル基を示し、 B u tは前記と同じ意味を示す）で示される化合物が記載されており、該化合物を各種チオール化合物との反応及び水酸基の脱保護により 1 i3—メチルカルバぺネム化合物に導くことが考え得る。しかしながら、上記化合物（16) においては、水酸基の保護基が t e r t一プチルジメチノレシリノレ基であるため、 P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n 1 c S y n t h e s i s ( j Wi l e y & S o n s, New Yo r k) 、 44〜46頁、 1981年に例示されているように、水酸基部位の脱保護には他の官能基に影響を及ぼすような反応試剤を使用する必要があり、収率等の点で問題がある。本発明者らは脱保護の方法を種々検討したが、容易かつ効率の良い脱保護を行うことは困難であった。

以上のような状況の中、経口投与用 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物の効率的かつ製造コスト面で有利な製造方法の開発が望まれていた。発明の要約

上記現状を鑑み、本発明者らは経口投与用 1 ーメチルカルバぺネム化合物の合成において、最終段階にて一段でチオール化合物が導入できるような製造方法の開発に関して鋭意検討した結果、本発明に至った。

即ち、本発明は、一般式（1) ：

(式中、は水素原子、トリメチルシリル基またはトリェチルシリル基を示し、尺₂は炭素数1〜10のアルキル基または炭素数 3〜10のシクロアルキル基を示す) で表される化合物と、一般式 (3) ：

R₃— SH (3) (式中、 R ₃は有機基を示す）で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基を脱保護することを特徴とする、一般式（2) ：

(式中、 R₂、 R₃は前記と同じ意味を示し、 R₄は水素原子、トリメチ /レシリル基またはトリェチルシリル基を示す）で表される化合物の製造方法である。発明の詳細な開示

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、一般式（1) ：

で表される化合物と、一般式（3)

R₃— SH で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基 R を脱保護することを特徴とする、一般式（2) ：

で表される化合物の製造方法である。

まず、各化合物における置換基について説明する。置換基は水素原子、トリメチルシリル基またはトリェチルシリル基を示す。置換基が水素原子である場合には、置換基 R ₄が水素原子である化合物（2 ) が得られる。一方、置換基がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である化合物（1 ) からは、置換基 R ₄がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である化合物（ 2 ) が生成する。この場合、生成物として得られる置換基 R ₄を持つ化合物（2 ) は、従来知られている前記式（1 6 ) で表される化合物とは異なり、容易に水酸基を脱保護することが可能であり、置換基 R ₄が水素原子である化合物（2 ) を得ることができる。置換基は、生成物として得られる化合物 ( 2 ) の脱保護反応に対して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて除去できるものとして選定されている。脱保護を容易なものとするため、置換基が水酸基保護基である場合には、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である必要があり、トリメチルシリル基が特に好ましい。置換基 R ₂は最終的に経口投与用 1 3—メチルカルバぺネム化合物として開発されうる化合物中のカルボン酸ェステル残基のアルカノィルォキシメチル基部位に含まれてくるものであり、炭素数 1〜1 0のアルキル基または炭素数 3〜1 0 のシクロアノレキル基を示す。

炭素数 1〜1 0のアルキル基の例としてはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソプチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一プチル基、ノルマルォクチル基、ノルマルデカニル基等が挙げられる。炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としてはメチル基、ェチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基等が挙げられる。炭素数 3〜 10のシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル基、シク口へキシル基、 1ーメチルシク口へキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基等が挙げられる。置換基 R₂としては、なかでも経口投与用力ルバぺネム化合物の開発でよく使用される t e r t—ブチル基が特に好ましい。

置換基 R ₃は有機基を示し、最終的に経口投与用 1 βーメチルカルバぺネムィ匕合物として開発されうる化合物中のチオール残基に含まれてくるものが好ましいより好ましくは、一般式（3) ：

R₃— SH (3)

(式中、 R₃は有機基を示す）で表されるチオール化合物のチオール残基として、次式（4)

で示される、特開平 8— 53453号公報に記載の化合物のチオール残基、次式 (5) ：

で示される、ザ ·ジャーナル ·ォブ■アンチビォティックス ( J. An t i b i o t . ) 、 429〜 439頁、 1 997年に記載の化合物のチオール残基、次式 (1 9) ：

(19)

で示される、特開平 10—1 52491号公報に記載の化合物のチオール残基等が挙げられる。

置換基 R₃として、好ましくは式（4) で示される化合物のチオール残基、式 (5) で示される化合物のチオール残基である。

置換基 R ₄は、水素原子、トリメチルシリル基またはトリェチルシリル基を示し、上述したように、置換基 R₄がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である場合には、必要に応じ、脱保護を行うことにより、容易に経口投与用 1 βーメチルカルバぺネム化合物を得ることができる。

次に本発明の製造方法について説明する。

本発明において使用される出発原料の前記式（1) で表される化合物は、下記式（1 7) _:

(式中、 R' は置換基を有していてもよいァリール基またはへテロアリール基を示す）で表される化合物から誘導でき、その一例を後記参考例 1〜4として詳細に記載した。なお、上記式（1 7) で表される化合物は、ケミカル'アンド 'ファーマシューティカノレ · プノレティン (C h em. Ph a rm. Bu l l . ) 、 4 2卷、 1381〜 1 387頁、 1994年の記載に従い、容易に調製可能である。上記化合物（1) と、前記式（3) で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させることにより、前記式（2) で表される 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物が得られる。

該反応は化合物（1) を分解させないような不活性溶媒を用いて行われる。不活性溶媒としては特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のァミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、ァセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応速度の点から、 N, N ージメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ァセトニトリルが特に好ましい。

反応に使用されるチオール化合物（3) の量は、化合物（1) に対して、 1. 0倍モル量以上必要であり、好ましくは 1. 1〜3. 0倍モル量である。また、チオール化合物（3) は、塩酸塩等の塩を形成していてもよい。

また、使用される塩基としては、有機アミン類、アルカリ金属塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物等が挙げられる。有機アミン類としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4 ージメチルァミノピリジン、 1， 8一ジァザビシク口 [5. 4. 0] —ゥンデシ —7—ェン（DBU) 、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] —ノン一 5—ェン (DBN) 、 1, 4一ジァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン (DAB CO) 等が例示される。有機アミン類を使用する場合には、その使用量は化合物（1) に対し 1. 0倍モル量以上が必要であり、 1. 1〜3. 0倍モル量が好ましい。アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸力リゥム等の重炭酸アル力リ塩等が例示される。その使用量は化合物（1) に対し、炭酸アルカリ塩使用時には 0. 5倍モル量以上が必要であり、重炭酸アル力リ塩使用時には 1. 0倍モル量以上が必要であるが、共に 1. 1〜2. 0倍モル量が好ましい。

アルカリ金属アルコキシドとしては、カリウム t e r t—ブトキシド、ナトリゥム t e r t—ブトキシド等が例示される。アルカリ金属アルコキシドを使用する場合には、その使用量は化合物（1) に対し 1. 0倍モル量以上が必要であり、 1. 1〜2. 0倍モル量が好ましい。

アルカリ金属アミドとしては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス (トリメチルシリル) アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が例示される。アルカリ金属アミドを使用する場合には、その使用量は化合物（1) に対し 1. 0倍モル量以上が必要であり、 1. 1〜2. 0倍モル量が好ましい。

アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリゥム、水素化力リゥム等が例示される。アルカリ金属水素化物を使用する場合には、その使用量は化合物（1) に対し 1. 0倍モル量以上が必要であり、 1. 1〜2. 0倍モル量が好ましい。上記反応は通常 _78〜60°Cで実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から一 40〜40°Cで行うのが好ましい。

また、反応時間は通常 5分〜 40時間であるが、上記理由から 1〜30時間であることが好ましい。

また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（TLC) 、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。

反応後の混合物から、通常有機反応においてしばしば用いられる pH調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て、目的化合物（2) を単離することができる。

化合物（1) の置換基が水素原子である場合には、上記反応にて、置換基 R₄が水素原子である化合物（2) が得られ、直接、経口投与用 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物を合成することができる。

一方、置換基がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である場合には、それぞれ置換基 R₄がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である化合物（2) へと誘導される。置換基が上記の水酸基保護基（トリメチルシリル基又はトリェチルシリル基）である場合には、容易に離脱できる置換基として選定されているため、反応後の混合物から抽出、洗浄などの操作にて； H調節を行う際、酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を同時に行うことができ、置換基 R₄がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である化合物（2) から、容易に置換基 R₄が水素原子である化合物（2) へと変換され、経口投与用 1 |3—メチルカルバぺネム化合物を取得することができる。

上記で使用される酸性条件は p Hが 7以下の条件であれば特に制限はないが、 pH2~6であることが好ましく、該 pHにて該水酸基保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、クェン酸水、塩酸等を抽出液等に添加することができる。

また、置換基 R₄がトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基である場合、化合物（2) を一旦取り出してから、別途脱保護を行ってもよく、この場合の脱保護方法としては、上記方法に加えて、例えば、 P r o t e c t i v e Gr o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s J Wi l e y & S o n s , New Yo r k) 、 39〜 50頁、 1 981年に記載されているような、一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。本発明により、式（1) で示される化合物と、式（3) で示されるチオール化合物から、式（2) で示される 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物を、短段階にて効率的かつ容易に合成することができる。本発明は、式（3) で示されるチォール化合物として特に式（4) および（5) で示されるチオール化合物を用い、それぞれ式 (1 0)

(式中、 B u *は t e r t—プチル基を示す）、および、式（1 1)

(式中、 Β ι^は前記と同じ意味を示す）で示される経口投与用丄 /3—メチルカルバぺネム化合物を合成する方法として好ましいものである。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例および参考例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。

Me ：メチノレ基 B u ¹ : t e r t一ブチル基

TMS ：トリメチルシリル基

T E S ：トリェチルシリル基 (参考例 1 ) (3 S, 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一（一クロ口フエニルチォカルボニル) ェチノレ] — 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチノレ] - 1 -ピパ口イノレオキシメチノレオキシカルボエルメチノレー 2—ァゼチジノンの製造

(3 S, 4 S) — 1一力ルポキシメチル一4— [ (1 R) - 1 - (p—クロ口フエニノレチォ力/レポ二ノレ）ェチル] - 3 - [ ( 1 R) — 1 ヒドロキシェチノレ] 一 2—ァゼチジノン 8. 18 g (22. Ommo 1 ) をジメチルホルムアミド 1 8m 1に室温で溶解させ、塩化ビバロイルォキシメチル 5. 5m l (40. 0 m mo 1 ) 、ョゥ化ナトリウム 5. 75 g (40. 3 mm o 1 ) を順次添加し、ジイソプロピルェチルァミン 4. 2 m 1 (25. 3mmo 1 ) を滴下した後、同温度で 20時間攪拌した。反応液をトルエン 120m lで希釈し、 2. 5 %重曹水および水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた油状残渣を室温でトルエン 6 Om 1に溶解し、へキサン 1 2 Om 1を添加すると結晶が析出した。これをろ別、洗浄することにより標記の白色結晶 9. 46 gを得た（収率 92. 7%) 。

NMR 6 (CDC 1₃) ： 1. 19 (9H, s ) 、 1. 32〜： L. 34 (6 H, m) 、 3. 1 1〜 3. 18 (2H， m) 、 3. 87 ( 1 H, d， J = 1 8. 1 H z) 、 4. 1 5 (1H， d d, J = 2. 4, 4. 4Hz) 、 4. 22〜4. 24 (1 H, m) 、 4. 35 ( 1 H, d， J = 18. 1 H z) 、 5. 76 ( 2 H， s ) s 7. 3 1 (2H， d, J = 8. 8 H z ) 、 7. 40 (2H， d, J = 8. 8 Hz) (参考例 2 ) (4R. 5R, 6 S) — 6— 「（1 R) — 1—トリメチゾレシリロキシェチノレ] 一 3ージフエ二ノレホスホリ口キシー 4ーメチ — 7—ォキソ一 1一ァザビシクロ _[3. 2.— 0]_ヘプトー 2—ェン一 2—力ルポン酸ビバロイルォキ

参考例 1と同様にして合成した（3 S， 4 S) 一 4一 [ (1 R) - 1 - (p- クロ口フエニノレチォカノレポ-ノレ）ェチル] — 3— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—ビバロイルォキシメチルォキシカルポ二ルメチルー 2—ァゼチジノン 1. 997 g (4. lmmo l) をトルエン 20 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 88mL (6. 4mmo 1 ) を加え、塩化トリメチルシラン 0. 78mL (6. 2 mm o 1 ) を滴下した後、同温度で 1 5時間攪拌した。反応液をトルエン 5m 1で希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣 2. 63 gにテトラヒドロフラン 22. 5m lを加えて溶解させ、ー70°Cまで冷却し、カリウム t e r t—ブトキシドを 0. 956 g (8. 5mmo l ) 添加後、 15分攪拌した。次いで同温度でヨウ化メチル 0. 26m L (4. 2mmo 1 ) を添加し、一 35 °Cまで徐々に昇温しながら 25分攪拌後、続けて一 35°Cにて塩化ジフエ二ルリン酸 1. OmL (4. 9 mm o 1 ) を添カロし、一 9 °Cまで徐々に昇温しながら 1. 8時間攪拌した。反応液をトルエン 20 m 1で希釈し、氷冷下に 2. 5 %重曹水および水で数回洗浄したトルェン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。

反応時の経時変化を追跡する手段として高速液体クロマトグラフィーにて分析を行ったが、反応液および得られた標記化合物をァセトニトリル/水リン酸 = 700/300/1で混合した溶離液に溶解させ分析を行ったところ、参考例 3 で述べる生成物と同じ保持時間に検出されたことから、水酸基保護基であるトリメチルシリル基が容易に脱保護されることを確認した。

NMR δ (CDC 1₃) ： 0. 1 1 (9H, s) 、 1. 1 9〜； 1. 29 ( 1 5 H, m) 、 3. 24 ( 1 H, d d, J = 2. 9， 6. 6Hz) 、 3. 45〜 3. 50 ( 1 H, m) 、 4. 07〜4. 19 (2H， m) 、 5. 78 ( 1 H， d，. J = 5. 5 H z) 、 5. 81 (1 H, d, J = 5. 5Hz) 、 7. 15〜7. 40 (12 H， m) (参考例 3 ) (4R, 5R， 6 S) — 6— [ (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル ] 一 3ージフエエルホスホリロキシ _ 4—メチルー 7—ォキソ一 1ーァザビシク口「3. 2. 01 ヘプトー 2—ェン一 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルェステルの製造

参考例 1と同様にして合成した（3 S, 4 S) -4- [ (1 R) - 1 - (p- クロ口フエニノレチォカノレポ二ノレ）ェチノレ] 一 3— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—ビバロイルォキシメチルォキシカルボュルメチルー 2—ァゼチジノン 0. 97 g (2. Ommo 1 ) をトルエン 5 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 50 g (5. Ommo 1 ) を加え、塩化トリメチルシラン 0. 3 9 g (3. 6mmo 1 ) を滴下した後、同温度で 1 5時間攪拌した。反応液をトルェンで希釈し、水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣にテトラヒドロフランとトルエンの体積比が 1対 2である混合溶媒 15m lを加えて溶解させ、一 25°Cまで冷却し、カリウム t e r t—ブトキシドを 0. 475 g (4. 2mmo 1 ) 添加後、 1時間攪拌した。次いで同温度でヨウ化メチル 0. 30 g (2. lmmo 1 ) を添カ卩し、 20分攪拌後、続けて塩ィ匕ジフエニルリン酸 0. 60 g (2. 2mmo 1 ) を添加し、 2. 5時間攪拌した。

反応液を氷冷下に酢酸ェチルと水を添加し、 1 N塩酸水にて混合溶液の p Hを 3として分離した酢酸ェチル溶液を、重曹水および水で数回洗浄した後、芒硝により乾燥させ、溶媒を留去して標記化合物を得た。

NMR δ (CDC 1₃) ： 1. 1 8〜1. 20 ( 1 2 H, m) 、 1. 29 (3 H, d, J = 4. 9 H z) 、 3. 28 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 6. 3 H z) 、 3. 45— 3. 51 ( 1 H, m) 、 4, 17〜 4. 21 (2H， m) 、 5. 77 (1 H, d, J = 5. 5Hz) 、 5. 81 (1H， d, J = 5. 5Hz) 、 7. 21 〜 7. 40 ( 1 2 H, m)

(参考例 4 ) (4R, 5 R, 6 S) - 6 - [ (1 R) — 1ートリエチルシリロキシェチル] 一 3—ジフエ二ノレホスホリロキシー 4ーメチルー 7—ォキソ _ 1一ァザビシクロ [3.— 2. 0] ヘプト一 2—ェン一 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルの製造

参考例 1と同様にして合成した（3 S， 4 S) 一 4一 [ (1 R) - 1- (p- クロ口フエ二ルチオカノレポ二ノレ）ェチノレ] - 3 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1一ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルメチルー 2—ァゼチジノン 0. 493 g (l. Ommo 1 ) をトルエン 10 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 1 7 g (1. 7mmo 1 ) を加え、塩化トリェチルシラン 0. 24 g (1. 6mmo 1) を滴下した後、同温度で 22時間攪拌した。反応液をトルエン 1 Om 1で希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣にテトラヒドロフラン 6 m 1を加えて溶解させ、一 25°Cまで冷却し、カリウム t e r t—ブトキシドを 0. 232 g (2. 1 mm o 1 ) 添加後、 60分攪拌した。次いで同温度で臭化べンジル 0. 1 9 g (1. 05 mm o 1 ) を添加し、 20分攪抻後、続けて塩化ジフエ-ルリン酸 0. 30 g (1. lmmo 1 ) を添加し、 2時間攪拌した。反応液をトノレエン 50 m 1で希釈し、氷冷下に 2. 5 %重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。

NMR δ (CDC 1₃) : 0. 59〜0. 62 (6 H, m) 、 0. 94 (9 H, t , J = 8. 1Ηζ) 、 1. 1 9~1. 28 (1 5 H, m) 、 3. 23 (1H， d d, J = 2. 9， 6. 6 H z ) 、 3. 42〜3. 46 (1H， m) 、 4. 13 (1 H, d d, J = 2. 9, 10. 3H z) 、 4. 18〜4. 23 (1H， m) ヽ 5. 78 (1 H, d, J = 5. 5Hz) 、 5. 81 (1H， d, J = 5. 5 H z ) 、 7. 1 5〜 7. 43 (1 2 H， m)

(実施例 1 ) ビバロイルォキシメチル（1 R, 5 S, 6 S) -2- [1 - (1, 3—チアゾリンー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チォ一6_ [ (1 R) - 1 一ヒ_ドロキシェチノレ] 1—メチノレーカノレバペン一 2—ェム一 3—力ノレボキシレ一トの製造

参考例 2にて合成した（4R, 5 R, 6 S) - 6 - [ (1 R) — 1 _トリメチノレシリロキシェチノレ] — 3—ジフエ二ノレホスホリロキシ _ 4一メチ^^—7—ォキソー 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェン一 2—カルボン酸ピバロィルォキシメチルエステルを含む黄色油状残渣 4. 53 gをァセトニトリル 15 m 1に溶解させ、式（1 8) ：

で示される化合物 1. 10 g (5. Immo 1 ) を添加し、氷冷下にジイソプロピルェチルァミン 1. 8m l (10. 3mmo 1 ) を滴下後、同温度にて 1. 9 時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸ェチル 4 Om lおよぴ水 100 mlを添加し、重炭酸カリウム水、重曹水により洗浄した。得られた酢酸ェチル溶液にクェン酸水を加えて酸性とし水層に抽出した後、酢酸ェチル 5 Om 1および重炭酸カリゥムを添加して再度酢酸ェチノレ層へと抽出した。本溶液を重量が 1 2 gとなるまで溶媒を留去し、これにヘプタン 25m 1添加すると結晶が析出した。これをろ別、洗浄することにより標記化合物を含む白色結晶 1. 87 gを得た。

NMR δ (CDC 1₃) ： 1. 23 ( 9 H, s ) 、 1. 23 (3 H, d， J = 7. 1) 、 1. 34 (3H， d, J = 6. 4H z) 、 3. 1 3〜3. 21 ( 1 H, m ) 、 3. 23 ( 1 H, d d, J = 2. 7, 6. 8 Hz) 、 3. 37 (2H， t， J = 7. 6Hz) 、 3. 94〜4. 03 (4H， m) 、 4. 10〜4. 26 (3 H, m) 、 4. 36〜4. 42 (2H， m) 、 5. 84 ( 1 H， d， J = 5. 5 Hz) 、 5. 97 ( 1 H, d， J = 5. 5 H z) (実施例 2 ) ビバロイルォキシメチル（1 R, 5 S, 6 S) -2- [1— (1, 3一チアゾリン一 2一^ fル）ァゼチジン一 3—ィル] チォ一 6— [ (1 R) — 1 一ヒ_ドロキシェチル] _- 1—メチルー力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレートの製造

参考例 3と同様にして合成し、精製した（4R, 5R, 6 S) -6- [ (1 R ) — 1ーヒドロキシェチノレ] —3—ジフエ二ノレホスホリロキシ一 4一メチル _ 7 —ォキソー 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー 2_カルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルを含む油状残渣 0. 32 gをァセトニトリル 1 m 1に溶解させ、式（1 8) ：

で示される化合物 0. 07 g (0. 33mmo 1 ) を添加し、一10°Cにてジィソプロピルェチルァミン 0. 09 g (0. 7 Ommo 1 ) を滴下後、同温度にて 3時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチル 2 Om 1および水 2 Om 1を添加し、クェン酸水を加えて水層へ抽出した後、酢酸ェチル 2 Om lおよび重炭酸力リゥムを添加して再度酢酸ェチル層へと抽出した。本溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、 NMR分析により標記化合物の生成を確認した。

(実施例 3 ) ビバロイルォキシメチル（1R, 5 S, 6 S) —2— 「（3R) ― 5—ォキソピロリジン一 3—ィル] チォー 6— C ( 1 R) _ 1ーヒドロキシェチル] ― 1ーメチ /レー力/レバペン一 2—ェム一 3—力ルポキシレートの製造

参考例 2と同様にして合成した（4 R， 5 R， 6 S) - 6 - [ ( l R) 一 1一トリメチノレシリロキシェチノレ] ― 3—ジフエエノレホスホリ口キシー 4ーメチノレ一 7—ォキソ一 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルを含む油状残渣 4. 3 2 gをァセトニトリル 1 5m lに溶解させ、式（5) ：

で示される化合物 0. 5 7 g (4. 9mmo 1 ) を添加し、 5 °Cにてジイソプロピルェチルァミン 0. 7 9 g (6. l mmo 1 ) を滴下後、同温度にて 7 0分攪拌した。反応終了後、ァセトニトリルを留去し、酢酸ェチル 4 Om 1に溶解させ、重曹水にて数回洗浄することにより副生したジフエ二ルリン酸を除去した。得られた酢酸ェチノレ溶液に水を添加後、 1 Nの塩酸水を p H 3となるまで加えた。分液操作により得られた酢酸ェチル溶液を重曹水、水で洗浄した後、本溶液を芒硝にて乾燥させ、さらに溶媒を留去し、アセトン 2 OmLに溶解させた。これにトルェン 3 OmLを添加して、アセトン溶媒を徐々に留去し、白濁溶液となるのを確認した。この白濁溶液を 0〜 5°Cにて 1時間攪拌し、ろ別、洗浄することにより白色結晶を得た。再度、アセトンに溶解させ、上記同様、トルエン添加及び溶媒留去、攪拌、ろ別、洗浄の操作を経ることにより、標記化合物を含む白色結晶 0. 7 0 gを得た。

NMR 8 (CDC 1 ₃) ： 1. 2 2 ( 9 H, s ) 、 1. 2 7 ( 3 H, d， ] = 7. 1) 、 1. 3 2 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z) 、 2. 3 9 ( 1 H, d d, J = 5. 1 , 1 7. l H z) 、 2. 8 3 (1 H, d d, J = 8. 1 , 1 7. l H z) 、 3. 2 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 6. 8 H z) 、 3. 3 1〜 3. 3 6 (1 H, m ) 、 3. 8 4 ( 1 H, d d, J = 8. 1， 1 0. 7 H z) , 4. 0 1〜 4. 0 6 (1 H， m) 、 4. 2 2〜4. 2 8 (2H， m) 、 5. 8 2 (1 H， d, J = 5. 5 H z ) 、 5. 9 6 ( 1 H, d , J = 5. 5 H z )

(実施例 4) ( 1 5 S^_6 S) 一 2— [ (3 R) - 5一ォキソピロリジン一 3—ィノレ] チォ一 6_ [ ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル 1一 1一メチル一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレートの製造

参考例 4と同様にして合成した（4R， 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1一トリエチノレシリロキシェチノレ] - 3—ジフエェホスホリ口キシ一 4ーメチノレ一 7 _ォキソ一 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2 _ェンー 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルを含む油状残渣 0. 84 gをァセトニトリル 5m lに溶解させ、式（5) ：

で示される化合物 0. 1 2 g (1. 0 mm o 1 ) を添加し、 0〜5°Cにてジイソプロピルェチルァミン 0. 1 3 g (1. Ommo l ) を滴下後、同温度にて 3 B寺間攪拌した。反応終了後、トルエン、水 2 Om lずつを添加し、 1Nの塩酸水を p H 2となるまで加えた。分液操作により得られたトルェン溶液を重曹水、水で洗浄した後、本溶液を芒硝にて乾燥させ、さらに溶媒を留去し、 NMR分析により標記化合物の生成を確認した。産業上の利用可能性本発明により、近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用 1 |3—メチルカルバぺネム化合物の効率的かつ容易な合成が可能となり、本発明は工業的に有用なものである。

Claims

請求の範囲

-般式（1) ：

(式中、は水素原子、トリメチルシリル基またはトリェチルシリル基を示し R₂は炭素数 1〜10のアルキル基または炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基を示す）で表される化合物と、一般式（3) ：

R₃— SH ( 3 )

(式中、 R ₃は有機基を示す）で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基を脱保護することを特徴とする、一般式（2) ：

(式中、 R₂、 R ₃は前記と同じ意味を示し、 R₄は水素原子、トリメチノレシリル基またはトリェチルシリル基を示す）で表される化合物の製造方法。

2. R₂が t e r t—プチル基である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。

で示されるチオール化合物のチオール残基である請求の範囲第 1または 2項に記載の製造方法。

4. R₃が式（5) ： HS，