WO2012062035A1 - 一种美罗培南的合成方法 - Google Patents

一种美罗培南的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012062035A1
WO2012062035A1 PCT/CN2011/001587 CN2011001587W WO2012062035A1 WO 2012062035 A1 WO2012062035 A1 WO 2012062035A1 CN 2011001587 W CN2011001587 W CN 2011001587W WO 2012062035 A1 WO2012062035 A1 WO 2012062035A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
reaction
acid
molar ratio
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/001587
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张工
Original Assignee
上海巴迪生物医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海巴迪生物医药科技有限公司 filed Critical 上海巴迪生物医药科技有限公司
Publication of WO2012062035A1 publication Critical patent/WO2012062035A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a ⁇ -methyl carbapenem antibiotic, and more particularly to a process for the preparation of meropenem.
  • Carbapenem a type of ⁇ -lactam antibiotic, is known for its broad spectrum of antibacterial activity and strong antibacterial activity, such as meropenem (Me r0 p e nem), imine South (Imipenem) and Biabenem, etc., play an important role in the cure of severe infections.
  • a compound of the formula (W) is obtained by a Wittig ring-closing reaction of a compound of the formula ( ⁇ ) dissolved in cyclohexanyl, n-heptane, n-octyl, toluene or xylene under the action of an organophosphorus reagent, the organophosphorus
  • the reagent is triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, triethyl phosphite or trimethyl phosphite;
  • the acid is dilute hydrochloric acid, hydrofluoric acid, tetrabutylammonium fluoride, benzyl tributylammonium fluoride, ammonium hydrogen fluoride or acetic acid, and the molar ratio of the acid to the compound of the formula (W) is 5 to 15: 1;
  • the temperature of the hydrolysis reaction is 0 to 40 ° C, and the reaction time is 8 to 24 hours;
  • allyl group is hydrogenated by a palladium catalyst to obtain the target product (1).
  • the molar ratio of the palladium catalyst to the compound of the formula 0) is 0.0001 to 0.5; the reaction temperature is 0 to 40 °. C (preferably room temperature), the reaction time is 2 to 24 hours.
  • Step 1) The molar ratio of the compound of the formula (IV) to the compound of the formula (V) is 1.05 to 1.0:1, and the molar ratio of the condensing agent to the compound of the formula (IV) is 1.50 to 1.05:1.
  • the condensing agent is a carbodiimide type reagent or N, ⁇ '-carbonyldiimidazole; and the organic solvent is acetone, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, chloroform or dimethylformamide. Acetone is preferred.
  • Step 2 The molar ratio of the compound of the formula (VI) to the compound of the formula ( ⁇ ) is 1.5 to 2 ⁇ 5:1 (preferably 2:1), and the molar ratio of the base to the compound of the formula (VI) is 1.2. ⁇ 2: 1 (preferably 1.5: 1).
  • the molar ratio of the organophosphorus reagent to the compound of the formula (III) in the step 3) is 2 to 8:1 (preferably 3.5:1); the temperature of the ring-closing reaction is 25 to 100 ° C, and the reaction time is 10 to 24 hours.
  • the carbodiimide reagent is dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide.
  • the base is an inorganic base or an organic base; when it is an inorganic base, it is sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate; when it is an organic base, it is pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or 2. 6-lutidine.
  • the palladium catalyst is palladium acetate, palladium chloride, palladium nitrate, bistriphenylphosphine palladium chloride or tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the protecting group acceptor in step 5) is morpholine, dimethylcyclohexanedione, tributyltin hydride, N,N-dimethylbarbituric acid, 2-ethylhexanoic acid or hexanoic acid.
  • the synthesis method of the invention has the following advantages: 1) Since the steric hindrance of the allyl group is smaller than that of the p-nitrobenzyl group, it is advantageous for the wittig ring-closing reaction to proceed, and the yield is improved; 2) the reaction condition is mild, using four or three The phenylphosphine palladium catalyst can remove the allyl protecting group at normal temperature and pressure; 3) Compared with the conventional method, the reagent used is low in toxicity, safe, and less environmentally polluted, avoiding the use of the noble metal ruthenium catalyst, and reducing the use. Cost; 4) Safe and environmentally friendly without using hydrogen; 5) Short route and simple operation. detailed description

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

一种美罗培南的合成方法
技术领域
本发明涉及一种 β-甲基碳青霉烯类抗生素， 尤其是涉及美罗培南的制备方 法。
背景技术
碳青霉烯抗生素（Carbapenem,即培南类）是一种新型的 β-内酰胺类抗生素， 以抗菌谱广，抗菌作用强而著称，如美罗培南 (Mer0penem)、亚胺培南 (Imipenem) 和比阿培南 （Biapenem) 等， 在治愈重症感染方面发挥着重要的作用。
Figure imgf000003_0001
Meropenem Imipenem
对于培南类的合成方法，以往研究较多的都是先分别合成相应的培南侧链化 合物和母核 MAP , 两者再缩合脱除保护基得到培南产品。 如美国专利
USP4933333 , 以 4-乙酰氧基氮杂环丁酮 （4AA) 为起始原料， 经数步反应后得 到母核 MAP。 母核再与侧链经缩合脱保护得到美罗培南。 但是这种方法比较繁 琐， 合成步骤长、 总收率低， 合成化合物 （9) 时不可避免地要用到贵金属催化 剂铑。
Figure imgf000003_0002
MAP (10) Meropenem 中国发明专利文献 CN200810142137.5曾介绍了一种合成美罗培南的方法，
Figure imgf000004_0001
(XII) (I)
( TBD S = Si(CH3)2C(CH3)3； PNB = p-N02-C6H4CH2； PNZ = p-N02-C6H4CH2OCO) 这种方法路线较短， 操作简便， 原料简单易得， 但也存在一些需要改进的地 方》
发明内容 本发明在上述中国专利的基础上，进行了改进研究： 以烯丙基代替对硝基苄 基， 具体的反应路线如下， 其中涉及两个新化合物（Π )和 (III) :
Figure imgf000004_0002
反应步骤如下-
1 ) 式（IV)化合物和式（V)化合物溶于有机溶剂后在缩合剂的作用下通过 缩合反应得到式 (II)化合物， 反应时间为 2〜24小时， 反应温度为 0〜40 °C (优 选室温）；
2) 式（II)化合物和式（VI)化合物溶于甲苯、 乙酸乙酯或四氢呋喃后在碱 的作用下进行反应， 生成式（III)化合物， 反应时间为 1〜3 小时， 反应温度为 -20〜5 °C (较佳为 0 °C);
3.)式 (ΙΠ)化合物溶于环己垸、 正庚烷、 正辛垸、 甲苯或二甲苯后在有机磷 试剂的作用下发生 Wittig关环反应得到式（W)化合物， 所述有机磷试剂是三苯 基磷、 三正丁基磷、 亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯；
4)式 (VD)化合物溶于甲醇、 四氢呋喃、 丙酮、 正戊烷、 正己垸、 乙醚、 乙 腈、 二氯甲烷、 氯仿或乙酸乙酯后在酸的作用下水解硅醚键， 得到式（VDI)化合 物； 所述酸是稀盐酸、氢氟酸、 四丁基氟铵、苄基三丁基氟化铵、氟氢化铵或醋 酸， 酸和式 (W)化合物的摩尔比为 5〜15： 1； 所述水解反应的温度为 0〜40 °C， 反应时间为 8〜24小时；
5) 式 0 )化合物溶于甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 异丁醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氧杂环己垸、 丙酮、二氯甲垸、氯仿、 乙酸乙酯以及水中的一种或几种所组成 的溶剂后在钯催化剂作用下氢化脱去烯丙基得到目标产物（1)， 所述钯催化剂与 式 0 )化合物的摩尔比为 0.0001〜0.5； 反应温度为 0〜40°C (较佳为室温）， 反 应时间为 2〜24h。 步骤 1 ) 中式 (IV)化合物和式（V)化合物的摩尔比为 1.05〜1.0： 1 , 所述 缩合剂和式 (IV)化合物的摩尔比为 1.50〜1.05:1。 所述缩合剂是碳二亚胺类试剂或 N, Ν'-羰基二咪唑； 所述有机溶剂是丙酮、 乙腈、 甲苯、 四氢呋喃、 氯仿或二甲基甲酰胺。 优选丙酮。 步骤 2)中式 (VI)化合物与式（Π)化合物的摩尔比为 1.5〜2·5: 1 (较佳为 2: 1 )， 所述碱与所述式 (VI)化合物的摩尔比为 1.2〜2： 1 (较佳为 1.5: 1 )。 步骤 3 ) 中所述有机磷试剂与式（III)化合物的摩尔比为 2〜8： 1 (较佳为 3.5： 1 )； 所述关环反应的温度为 25〜100 °C， 反应时间为 10〜24小时。 所述碳二亚胺类试剂是二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或 1- (3-二甲 胺基丙基） -3-乙基碳二亚胺。 所述碱是无机碱或有机碱；当为无机碱时，是氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠； 当为有机碱时是吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺或 2， 6-二甲基吡啶。 所述钯催化剂是醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、双三苯基膦氯化钯或四三苯基膦 钯。
步骤 5) 中的保护基受体为吗啉、 二甲基环己二酮、 三丁基氢化锡、 N， N- 二甲基巴比士酸、 2-乙基己酸或己酸。 本发明的合成方法具有如下优点： 1 ) 由于烯丙基的空间位阻比对硝基苄基 小， 有利于 wittig环合反应的进行， 提高了收率； 2) 反应条件温和， 用四三苯 基膦钯催化剂在常温常压下即可脱除烯丙基保护基； 3 ) 与传统方法相比， 使用 的试剂低毒、 安全， 环境污染少， 避免了贵金属铑催化剂的使用， 降低了成本； 4) 不使用氢气， 安全环保； 5) 路线简短， 操作简单。 具体实施方式
下面， 通过以下实施例对本发明作进一步说明， 它将有助于理解本发明， 但 并不限制本发明的内容。
实施例 1
1 ) (3R， 4S)-3-[(R)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-[(2，S, 4'R)- 1- (烯丙氧羰基小 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -2-氮杂环丁酮（ II )的合成 在 500ml反应瓶中，加入 22.6 g (0.075mol) (3S，4S)-3-[(R)l- (叔丁基二甲基硅 氧基)乙基] -4-[ (R) -1-羰乙基 ]-2-氮杂环丁酮 (IV)、 17.1 g (0.083 mol) 二环己基 碳二亚胺（DCC) 的 100 ml丙酮溶液和 0.76 g 4-二甲胺基吡啶（DMAP),搅拌下 滴加 20.3g (0.078 mol) (2S, 4R)-2-二甲胺羰基 -4-巯基小 (烯丙氧羰基)吡咯烷（V) 的 125 ml丙酮溶液， 室温下反应 14小时。 过滤， 收集滤液， 浓缩， 向其中加入 200 ml甲苯， 用 200 ml 5 %的醋酸溶液， 200ml饱和碳酸氢钠溶液和 150ml饱和 盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸干得无色液体 34.8g (0.064mol, 85.7%)(3R， 48)-3-[^)小(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(2，8, 4， )小(炼丙氧羰基小二甲胺基 羰基)吡咯垸基硫] -2-氮杂环丁酮（II)， 不经进一步处理可直接投入下步反应。
1H-NMR (400 MHz, CDC 13)：
0.82(9H, s)， 1.227(3H, d), 1.245(6H, m), 1.833-1.888(1H, m), 2.014(3H, s)， 3.98(1H, m), 2.630-2.663(lH, m), 2.816-2.849(lH,s), 2.935-2.953(3H,m), 3.027-079(3H, d)， 3.378-3.401(lH, m), 3.792-3.796 (1H, d), 3.807-3.953(lH, m), 4.042-4.160(3H, m), 4.492-4.570(2H, m)， 4.670-4.739(lH,m), 5.164-5.295(1H, m), 5.807-5.921(lH, m), 6.214(1H, s).
实施例 2
2) (31，48)-3-[(1 )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(2，8, 4，1 )- 1- (烯丙氧羰基 -1- 二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -1- (稀丙氧草酰基) -2-氮杂环丁酮 (III)的合成 在 1000ml反应瓶中， 加入 34.8 g (0.064mol) (3R， 4S)-3-[(R)-l- (叔丁基二甲 基硅氧基)乙基] -4-[(2，S, 4，R)-1- (烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -2-氮 杂环丁酮 (11)、 15.0 ml三乙胺和 350 ml甲苯， 控制温度在 -10°C以下， 滴加 18.9 g (0.128mol)氯草酸对硝基苄酯（VI), 升温至 0°C (-20〜5°C均可）反应 l〜3h。 然后缓慢滴入 250 ml冰水， 搅拌 10 min。 静止分层， 有机相用饱和碳酸氢钠溶 液洗涤三次， 每次 200 ml。 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 40.7g (0.0622mol,收率 97.3%) (3R， 4S)-3-[(R)小 (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-[(2，S， 4，R)-1- (烯丙氧羰基小二甲胺基羰基)吡咯垸基硫]小 (稀丙氧草酰基) -2-氮杂环丁 酮 (III) ， 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
Mp: 33-34 °C
1H-NMR (300 MHz, CDC 13)：
0.819(9H, s), 1.167(3H, d), 1.188(4H, d), 1.693(5H, s), 1.850-1.926(1H, m), 2.631-2.700(1H, m), 2.941-2.960(3H,d), 3.029-3.080(3H，d)， 3.357-3.433(lH, m), 3.506-3.545(2H, m)， 3.918-3.968(1H, m), 4.054-4.123 (2H, m)， 4.270-4.291(lH, m), 4.391(lH,s)， 4.518-4.568(2H, m), 4.588-4.779(3H, m), 5.178-5.416(3H, m), 5.861-5.982(2H,m). 实施例 3
3) (5R,6S,8R,2'S, 4，S)-[(R)-1- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（W) 的合成 在 500ml反应瓶中，加入 40;7g (0.0622mol ) (3R， 4S)-3-[(R)-l- (叔丁基二甲 基硅氧基)乙基] -4-[(2，S, 4，R)-1- (唏丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]小 (稀 丙氧草酰基) -2-氮杂环丁酮 (III)和 150 ml 甲苯， 氮气保护下加入 22 ml亚磷酸三 甲酯（还可再加入 l g对苯二酚）， 于 60°C反应 16小时后， 减压蒸除溶剂， 加入 300 ml乙酸乙酯重结晶， 收集固体， 于 40°C真空烘千得 32.8g (0.0528mol，收率 85.0%) (5R,6S,8R,2'S, 4，S)-[(R)-1- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰 基 -1-二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基)小氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（ΥΠ)。
1H-NMR (300 MHz, CDC 13)：
0.82(9H, s), 1.24(6H, d), 1.26(3H, s)， 1.36(3H， s)， 1.94(1H, m)， 2.69(1 H, m), 2.97-3.11(6H, m)， 3.15-3.74(4H， m), 4.35(2H,m), 4.37-4.67(5H, m), 5.24-5.28(4H, m), 5.84(1H, m). 实施例 4
4) (5R, 6S,8R，2，S, 4'S)- [(R)小 (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基小二甲胺基羰基) 吡咯垸基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (Vffl) 的合成 室温下， 于 2000ml 反应瓶中， 加入 32.8g ( 0.0528mol ) (5R,6S，8R，2'S， 4，S)-[(R)-1- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡 咯垸基硫] -6-(1-娣丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3.2.0] -庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (W)、 27.4 ml醋酸、 41.3g氟氢化胺和 1000ml二氯甲垸， 室温下搅拌 48h。 反应 完毕后，冰浴下向反应液中加入 500 ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 10分钟,分出 二氯甲垸层， 加入无水硫酸镁干燥， 得到黄色固体 26.2g(0.0517mol,收率 98.0%) (5R, 6S,8R,2'S, 4'S)- [(R)小 (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基小二甲胺基羰基)吡 咯垸基硫] -6-(l-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (環)， 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
1H-NMR (300 MHz, CDC 13)：
1.26(3H, s)， 1.36(3H, s)， 1.94(1H, m)， 2.67(1H, m), 2.97-3.11(6H, m)， 3.2-3.7(4H, m); 4.25(2H,m), 4.47-4.87(5H, m), 5.15-5.50(4H, m)， 5.94(2H, m). 实施例 5
5) (5R,6S，8R,2，S,4，S)-3-[4- -二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(l-羟基乙基) -1-氮杂 双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（I) 的合成 向反应瓶中， 加入 26.2g(0.0517mol)(5R, 6S,8R,2'S, 4'S)- [(R)-l- (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮 杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（VDI)、 21.3g(0.152mol)二甲基环己二酮和 550ml乙酸乙酯， 升温至 30°C， 再向其中滴加 l.Og (0.865mmol) 四三苯基膦钯 的 150ml二氯甲烷溶液，氮气保护下室温反应 3h完毕。 向反应液中加入 300ml 水搅拌， 分出水层， 水层用乙酸乙酯洗涤， 冰浴冷却下滴加 500ml四氢呋喃， 加 入晶种搅拌，收集晶体真空干燥，得到浅黄色晶体 13.4g(0.0352md, 收率 68.1%) (5R，6S,8R,2，S，4，S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6-(1-羟基乙基) -1-氮杂双 环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸的三水合物（I)一美罗培南。
IR max KBr cm-1 : 1755, 1627, 1393, 1252, 1130
NMR (D20, 300Hz):
1.25 (3H， d), 1.81-1.96 (1H， m), 2.96 (3H, s)， 3.03 (3H, s)， 3.14-3.20 (3H, m), 3.31-3.41 (2H, m)， 3.62-3.72 (1H, m)， 3.90-4.00 (1H， m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, t)。
实施例 6
6) (5R,6S,8R，2'S，4'S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6-(l-羟基乙基) -1-氮杂 双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（I) 的合成
将实施例 5中 21.3g(0.152mol)二甲基环己二酮替换为 45.1g(0.155mol)三丁基 氢化锡， 滴加 0.125g(0.108mmol)四三苯基膦钯， 其他加量和方法均相同， 得到 16.2g(0.0426mol, 82.5%)(5R,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基）吡咯烷基 硫] -6-(l-羟基乙基) -1-氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸的三水合物 （1)~美罗 培南。
实施例 7
7) (5R,6S，8R，2，S，4，S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(1-羟基乙基) -1-氮杂 双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（I) 的合成
向反应瓶中， 加入 26.2g(0.0517mol)(5R， 6S，8R，2，S， 4'S)- [(R)-l- (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基)小氮 杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 01)、 6.0g(0.0387mol) N, N-二甲基巴比士 酸和 500ml二氯甲垸， 再向其中滴加 6.0g (5.2mmol) 四三苯基膦钯的 100ml二 氯甲烷溶液，氮气保护下室温反应 5h完毕。 向反应液中加入 300ml水搅拌， 分 出水层， 水层用乙酸乙酯洗涤， 冰浴冷却下滴加四氢呋喃， 析出晶体, 收集晶体 真空干燥， 得到 15.7g (0.0413mol,收率 80.1%) (5R， 6S， 8R, 2，S，4，S) - 3- [4- (2- 二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6- (1-羟基乙基) -1-氮杂双环 [3. 2. 0] -庚- 2-烯- 7- 酮- 2-羧酸的三水合物 （I)一美罗培南。

Claims

权 利 要 求
种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述合成方法的具体反应路线
Figure imgf000011_0001
反应步骤如下：
1 ) 式（IV)化合物和式 (V)化合物溶于有机溶剂后在缩合剂的作用下通过 缩合反应得到式 (Π)化合物， 反应时间为 2〜24小时， 反应温度为 0〜40 °C;
2) 式 （Π)化合物和式 （VI)化合物溶于甲苯、 乙酸乙酯或四氢呋喃后在碱 的作用下进行反应， 生成式（III)化合物， 反应时间为 ！〜 3 小时， 反应温度为 -20〜5 °C;
3)式 (III)化合物溶于环己垸、 正庚垸、 正辛垸、 甲苯或二甲苯后在有机磷 试剂的作用下发生 Wittig关环反应得到式（VD)化合物， 所述有机磷试剂是三苯 基磷、 三正丁基磷、 亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯；
4)式 (VII)化合物溶于甲醇、 四氢呋喃、 丙酮、 正戊垸、 正己烷、 乙醚、 乙 腈、 二氯甲烷、 氯仿或乙酸乙酯后在酸的作用下水解硅醚键， 得到式（W)化合 物； 所述酸是稀盐酸、氢氟酸、 四丁基氟铵、苄基三丁基氟化铵、 氟氢化铰或醋 酸， 所述酸和式 (W)化合物的摩尔比为 5〜15： 1； 所述水解反应的温度为 0〜 40 °C, 反应时间为 8〜24小时；
5)式 (W)化合物溶于甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 异丁醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氧杂环己垸、丙酮、二氯甲垸、氯仿以及水中的一种或几种所组成的溶剂后在 钯催化剂作用下氢化脱去烯丙基得到目标产物（1)，所述钯催化剂与式 1)化合 物的摩尔比为 0.0001〜0.5： 1； 反应温度为 0〜40°C， 反应时间为 2〜24h。
2、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 1 ) 中 式 (IV)化合物和式（V)化合物的摩尔比为 1.05〜1.0: 1，所述缩合剂和式 (IV)化 合物的摩尔比为 1.50〜1.05： 1。
3、 根据权利要求 1或 2所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述缩 合剂是碳二亚胺类试剂或 Ν，Ν'-羰基二咪唑；所述有机溶剂是丙酮、乙腈、甲苯、 四氢呋喃、 氯仿或二甲基甲酰胺。
4、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 2) 中 式 (VI)化合物与式（Π)化合物的摩尔比为 1.5〜2.5： 1 , 所述碱与所述式 (VI)化 合物的摩尔比为 1.2〜2： 1。
5、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 3) 中 所述有机磷试剂与式（III)化合物的摩尔比为 2〜8： 1； 所述关环反应的温度为 25〜100 £^， 反应时间为 10〜24小时。
6、 根据权利要求 3所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述碳二亚 胺类试剂是二环己基碳二亚胺、 二异丙基碳二亚胺或 1- (3-二甲胺基丙基） -3- 乙基碳二亚胺。
7、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 2) 中 的所述碱是无机碱或有机碱； 当为无机碱时， 是氢氧化钠、 碳酸钠或碳酸氢钠； 当为有机碱时是吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺或 2， 6-二甲基吡啶。
8、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述钯催化 剂是醋酸钯、 氯化钯、 硝酸钯、 双三苯基膦氯化钯或四三苯基膦钯。
9、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 5) 中 的保护基受体为吗啉、二甲基环己二酮、三丁基氢化锡、 N， N-二甲基巴比士酸、 -乙基己酸或己酸。
PCT/CN2011/001587 2010-11-12 2011-09-19 一种美罗培南的合成方法 WO2012062035A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010541665 CN101962383A (zh) 2010-11-12 2010-11-12 一种美罗培南的合成方法
CN201010541665.5 2010-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012062035A1 true WO2012062035A1 (zh) 2012-05-18

Family

ID=43515447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/001587 WO2012062035A1 (zh) 2010-11-12 2011-09-19 一种美罗培南的合成方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101962383A (zh)
WO (1) WO2012062035A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101962383A (zh) * 2010-11-12 2011-02-02 上海巴迪生物医药科技有限公司 一种美罗培南的合成方法
CN102250096B (zh) * 2011-09-05 2016-04-06 江西华邦药业有限公司 一种美罗培南的制备方法
CN104072523B (zh) * 2014-07-14 2017-10-24 上海上药新亚药业有限公司 比阿培南的制备方法
CN108191869A (zh) * 2018-01-22 2018-06-22 重庆天地药业有限责任公司 美罗培南的纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4888344A (en) * 1986-07-30 1989-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
CN101348486A (zh) * 2008-08-29 2009-01-21 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南的制备方法
CN101962383A (zh) * 2010-11-12 2011-02-02 上海巴迪生物医药科技有限公司 一种美罗培南的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6475488A (en) * 1987-09-17 1989-03-22 Sumitomo Pharma Production of beta-lactam compound

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4888344A (en) * 1986-07-30 1989-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
CN101348486A (zh) * 2008-08-29 2009-01-21 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南的制备方法
CN101962383A (zh) * 2010-11-12 2011-02-02 上海巴迪生物医药科技有限公司 一种美罗培南的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101962383A (zh) 2011-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0007973B1 (en) Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
WO2010022590A1 (zh) 一种美罗培南的制备方法
WO2012062035A1 (zh) 一种美罗培南的合成方法
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
EP0167154B1 (en) Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives
WO2008035153A2 (en) Process for the preparation of beta-lactam antibiotic
KR100886347B1 (ko) 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법
US4772683A (en) High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates
KR20050086548A (ko) 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법
JP2000344774A (ja) カルバペネム類の製造法
JPH03383B2 (zh)
JPWO2008020597A1 (ja) １−メチルカルバペネム類製造中間体の製造方法
CN102137865A (zh) 制备碳青霉烯化合物的方法
AU745980B2 (en) Titanium catalyzed preparation of carbapenem intermediates
US5700930A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
JP3684339B2 (ja) カルバペネム化合物の製造方法
AU737502B2 (en) Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates
WO2001053305A1 (fr) Procédés de préparation de dérivés de carbapenem
JP3213734B2 (ja) 新規β−ラクタム化合物
JPH0564157B2 (zh)
JP2002338572A (ja) カルバペネム類の製造法
JPS6334147B2 (zh)
JPH085853B2 (ja) ラクタム化合物およびその製法
JPH0931055A (ja) アゼチジノン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11840367

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11840367

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1