CN101348486A - 一种美罗培南的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：1)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；2)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应生成式(XVI)化合物；3)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应生成式(XVIII)化合物；4)使式(XVIII)化合物制备得到式(XIX)化合物；5)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；6)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)的美罗培南。本发明采用的方法其合成路线较短，操作简便，原料简单易得，而且不需应用贵金属铑催化剂。

Description

一种美罗培南的制备方法
技术领域
本发明涉及一种β-甲基碳青霉烯类抗生素(Carbapenem)的制备方法，尤其是涉及美罗培南(Meropenem)的制备方法。
背景技术
以美罗培南(I)(Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.)、亚胺培南(II)(Merck&Co.，Inc.)和比阿培南(III)(Lederle Ltd.)等为代表的碳青霉烯类抗生素以其广谱的抗菌活性，自其被发现之日起，得到了极其广泛的重视，寻找高效的制备方法一直是学界和产业界的研究重点和热点之一。
经过多年的努力，目前β-甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备已经发展出多种方法。其中，有代表性的合成路线主要有如下两条：
其一是Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.公司的反应路线A(USP4933333)，如下所示：
Figure A20081014213700061
(TBDMS＝Si(CH3)2C(CH3)3；PNB＝p-NO2-C6H4CH2)
其二是Lederle Ltd.公司的反应路线B(USP4990613)，如下所示：
Figure A20081014213700062
(TBDMS＝Si(CH3)2C(CH3)3；PNB＝p-NO2-C6H4CH2)
路线A原料易得，目前得到了广泛应用，但由于该反应路线较长且有多种中间体特别是手性中间体需要分离，不符合原子经济性的要求，给操作带来了一定麻烦，对环境也造成了污染；另外，由于在合成化合物(X)时需要使用贵金属铑的化合物作催化剂，随着贵金属铑的短缺和价格日益高涨，该路线的制备成本也日益高涨，不是一个较理想的制备方法。
路线B虽较路线A短，但由于原料(XII)不易获得，且存在与路线A相同的缺陷，仍不是一种较好的制备方法。
在上述两种制备方法的基础上，中国专利申请200610083362.7曾发展了一种三步“一锅煮”的方法制备美罗培南(I)(如下所示)，该方法虽采用了三步“一锅煮”的方法制备化合物(XI)，简化了操作，减少了中间体的分离次数，但在合成化合物(XI)的过程中，仍需要使用价格昂贵的贵金属铑的化合物作催化剂，制备成本仍然较高，不利于可持续发展。
Figure A20081014213700071
(TBDMS＝Si(CH3)2C(CH3)3；PNB＝p-NO2-C6H4CH2；PNZ＝p-NO2-C6H4CH2OCO)
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短、操作简便、产物易分离、收率高、避免了贵金属铑催化剂的使用，对环境的影响程度较小的制备美罗培南(I)的新方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：
1)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；
2)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应生成式(XVI)化合物；
3)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应生成式(XVIII)化合物；
4)使式(XVIII)化合物制备得到式(XIX)化合物；
5)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；
6)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)的美罗培南；其反应路线如下：
Figure A20081014213700081
(TBDMS＝Si(CH3)2C(CH3)3；PNB＝p-NO2-C6H4CH2；PNZ＝p-NO2-C6H4CH2OCO)
在上述步骤1中，式(IV)化合物与带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XIV)反应具有很好的立体选择性，绝大部分生成β-构型产物，本发明采用中国专利申请200610083362.7的方法，从式(IV)化合物采用“一锅煮”的合成方法制备得到式(VI)化合物，从化合物(IV)采用“一锅煮”的合成方法制备得到式(VI)化合物，即用已知的方法合成含3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-羰基氮杂环丁-4-基]丙基}-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己基]-4-酮的反应液，该反应液不经过分离直接用于下一步反应，将其生成物水解生成式(VI)化合物。
在上述步骤2中，式(VI)化合物和式(XV)化合物在N，N’-羰基二咪唑(CDI)或二环己二胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下于有机溶剂中反应，以较高收率生成带有美罗培南支链的式(XVI)化合物。反应时间为2～12小时，反应温度为0～40℃，优选室温。所用有机溶剂可以选自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选二氯甲烷。所得产物粗品不经纯化直接用于下步反应，溶剂经简单回收后可循环套用。
在上述步骤3中，式(XVI)化合物和氯草酸对硝基苄酯(XVII)在碱的作用下于有机溶剂中反应，以较高收率生成式(XVIII)化合物。氯草酸对硝基苄酯(XVII)的与式(XVI)化合物的摩尔比通常是1.5～3∶1，首选2∶1。所用的碱可以是无机碱，如氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、氢化钾等；也可以是有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2，6-二甲基吡啶等，优选有机碱吡啶。碱的用量应使反应充分进行，碱与氯草酸对硝基苄酯(XVII)的摩尔比通常是1～2∶1，首选1.5∶1。所用有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氧六环、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈等，优选甲苯。反应时间为1～3小时，反应温度为-20～5℃，优选-10～0℃。所得产物粗品不经纯化直接用于下步反应，溶剂经简单回收后可循环套用。
在上述步骤4中，式(XVIII)化合物先与有机磷试剂在惰性溶剂中反应生成磷叶立德，再在催化剂的作用下经Wittig反应关环生成美罗培南前体化合物(XIX)。该反应所用的有机磷试剂可以在三苯基磷、三正丁基磷、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯、甲基磷酸二乙酯等有机磷试剂中选取，优选亚磷酸三乙酯和亚磷酸三甲酯。有机磷试剂的用量应使反应充分进行，有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比通常是2～10∶1，首选2.5∶1。催化剂可以在苯酚和对苯二酚中选取，优选对苯二酚。惰性溶剂可以选自不与有机磷试剂反应的溶剂，如饱和烷烃(正庚烷、正辛烷等)，芳香烃(甲苯、二甲苯等)中选取，优选二甲苯。反应可以在常压至氮气加压下进行，优选常压。反应时间以5～12小时为宜。反应结束后，减压浓缩反应液回收溶剂，所得产物粗品经乙酸乙酯重结晶纯化后，纯度和含量可达97％以上。反应和重结晶所用溶剂经简单回收后可循环套用。
在上述步骤5中，式(XIX)化合物在酸、含氟化合物或含氟化合物与酸的混合物作用下于有机溶剂中水解硅醚键，以较高收率生成美罗培南前体式(XX)化合物。所述酸可以为无机酸，如稀盐酸、氢氟酸等，也可以为有机酸，如醋酸；含氟化合物可以为氟化氢铵等、含氟化合物与酸的组合优选四丁基氟化铵(TBAF)和醋酸的组合。所用有机溶剂可以选用四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，优选四氢呋喃。反应温度为0～40℃，首选室温。反应时间为24～72小时。所用溶剂经简单回收后可循环套用。产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
在上述步骤6中，由式(XX)化合物生成式(I)的目标化合物是在催化剂和氢气的作用下进行的催化还原反应，所用催化剂为钯、钯/碳或氢氧化钯，优选钯/碳。反应中所用的溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂，所述有机溶剂选自醇类、醚类、有机酸类等，可以为一种或多种的混合物。其中，醇类选自甲醇、乙醇等；醚类选自四氢呋喃、二氧杂环己烷等；有机酸类可选用乙酸等。反应中所用的碱为电离时生成的阴离子全部是氢氧根离子的化合物，通常可以包括有机碱和无机碱，如N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、碳酸氢钠、磷酸氢钾等。反应中加入的碱可用于调节反应液的pH值，碱与式(XX)化合物的摩尔比通常为1～10∶1，优选1～4∶1。反应在大气压力或加氢环境中进行，温度为0～100℃，优选0～40℃。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1、合成路线较短，操作简便。在本发明中，由式(IV)化合物为原料，只需经过六步反应就可以得到美罗培南(I)，而传统路线(如SumitomoPharmaceuticals Co.，Ltd.的反应路线A，Lederle Ltd.的反应路线B)则需要经过七步反应，本发明符合原子经济性的要求。在本发明中，各步反应中间体除式(XIX)和式(VI)化合物需要经过重结晶纯化外，其它各步反应产物均不需进一步纯化而直接投入下步反应，大大缩短了生产周期，简化了操作。另外，各步反应所用溶剂只需进行简单回收即可循环套用，减少了溶剂的使用数量和对环境的污染，降低了工厂的生产成本。
2、本发明原料简单易得，价格便宜，各步反应收率高，另外，本发明不需应用价格日益高涨的贵金属铑催化剂，从而大大节省了生产成本。
具体实施方式
本发明所用的试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。
【实施例1】(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)的合成
将120.70g(1.857mol)的锌粉加入215ml的无水四氢呋喃中，搅拌下加热至沸，然后加入177.50g(0.618mol)(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮(IV)和319.50g(0.909mol)3-(2-溴丙基)-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己基]-4-酮(XIV)溶于640ml的无水四氢呋喃形成的混合溶液，加入速度以反应液不爆沸为宜，加完后回流30分钟，降温至室温，反应混合物中加入18g硅藻土，反应混合物抽滤，滤渣用适量的四氢呋喃洗涤，合并滤液和洗液，加入215ml的甲苯，在该混合物中加入710ml的2N盐酸，调节pH为5～6，有机相用盐水洗涤两次。即为3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-羰基氮杂环丁-4-基]丙基}-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己基]-4-酮的四氢呋喃-甲苯溶液。该混合物不经分离进入下一步。
上述反应混合物中加入535ml的四氢呋喃，温度控制在5～15℃，搅拌下加入96g 30％的双氧水，再加入74.55g的一水氢氧化锂，在相同温度下搅拌反应3小时。反应结束后，反应混合物在搅拌下加入460ml左右的4N盐酸调节pH为2，有机相用盐水洗涤3次。有机相在5～15℃搅拌下加入700ml 6％的氢氧化钠溶液调节pH为10，然后加入180ml17％亚硫酸钠溶液至溶液淀粉KI试纸不变色。抽滤，滤渣用水洗3～4次，合并滤液和洗液。水相再用乙酸乙酯洗3～4次，真空抽干净水相中的乙酸乙酯，然后反应混合物在5～15℃搅拌下加入4N盐酸调节pH为2，有大量结晶析出，在相同温度下搅拌反应2小时，过滤，用水洗涤晶体，干燥，得到150.68g(收率81％)的(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)白色结晶。
Mp：146～147℃
IRmax neat(cm-1)：1740，1465，1330，1255，1043，837。
1HNMR：0.08(6H，s)，0.7(9H，s)，1.24(3H，d，J＝7)，1.30(3H，d，J＝7.5)，2.78(1H，m)，3.06(1H，m)，3.98(1H，m)，4.24(1H，m)，6.37(1H，br)。
【实施例2】(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)的合成
室温下向90.3g(0.30mol)(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)和68.1g(0.33mol)二环己二胺(DCC)溶于400ml二氯甲烷的溶液中加入3g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，然后向反应液中滴加111.30g(0.315mol)(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷(XV)溶于500ml二氯甲烷的溶液，室温下反应12小时。反应完毕后，过滤，收集滤液，分别以600ml 5％的醋酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤甲苯溶液各一次，收集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收二氯甲烷以备循环套用，得198.60g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)固体粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物171.91g，收率90.1％)，不经进一步纯化，直接投入下步反应。
【实施例3】(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)的合成
室温下将100g(0.332mol)(0.30mol)(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)和55.12g(0.349mol)N，N’-羰基二咪唑(CDI)溶于500ml丙酮中，然后向反应液中滴加111.69g(0.316mol)(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷(XV)溶于600ml丙酮的溶液，室温下反应2.5小时。反应完毕后，减压回收丙酮以备循环套用，余液加入500ml甲苯溶解，以700ml清水洗涤甲苯溶液一次，收集甲苯层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收甲苯以备循环套用，得227.63g黄色泡沫状固体(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物167.14g，收率87.6％)，不经进一步纯化，直接投入下步反应。
【实施例4】(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)的合成
取32.66g上步反应所得(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物28.20g，0.044mol)溶于250ml甲苯中，将溶液温度降至-10℃以下，加入21.44g(0.066mol)氯草酸对硝基苄酯(XVII)，然后向反应液中滴加10.65ml(0.132mol)吡啶(滴加时控温于-5℃以下)。滴完后，于相同温度下反应1小时，然后缓慢滴入300ml冰水。滴完后于相同温度下继续搅拌10分钟，分出甲苯层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次300ml。收集甲苯层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收甲苯以备循环套用。将所得浓缩产物于50℃真空干燥3小时，得41.30g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体粗品(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物35.73g，收率95.6％)，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例5】(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)的合成
取40.18g(0.165mol)氯草酸对硝基苄酯(XVII)溶于100ml二氯甲烷中，将溶液温度降至-10℃以下，向溶液中缓慢滴加20ml(0.248mol)吡啶(滴加时控温于-5℃以下)，滴完后，于相同温度下继续搅拌15分钟。另一方面，将41.44g上步反应所得(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物35.22g，0.055mol)溶于300ml二氯甲烷中，将溶液温度降至-10℃以下，然后向溶液中缓慢加入上述氯草酸对硝基苄酯(XVII)和吡啶的反应液(控温于-5℃以下)。加完后，于相同温度下反应1小时，然后缓慢滴入500ml冰水。滴完后于相同温度下继续搅拌10钟，分出甲苯层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次500ml。收集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收甲苯以备循环套用。将所得浓缩产物于50℃真空干燥3小时，得53.82g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体粗品(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物45.21g，收率97.5％)，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例6】(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)的合成
取30.56g上步反应所得(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物24.45g，0.038mol)溶于200ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，-10℃以下加入1.83g氢化钠(0.076mol)，加完后，于相同温度下继续搅拌30分钟，然后缓慢加入18.51g(0.076mol)氯草酸对硝基苄酯(XVII)(控温于-5℃以下)，加完后，于相同温度下反应1小时，然后缓慢滴入100ml冰水。滴完后于相同温度下继续搅拌10分钟，分出甲苯层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次200ml。收集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收甲苯以备循环套用。将所得浓缩产物于50℃真空干燥3小时，得36.48g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物29.95g，收率93.5％)，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例7】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成
将上步所得35.29g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物30.53g，0.036mol)、15.6ml亚磷酸三乙酯(0.09mol)和1g对苯二酚催化剂溶于120ml二甲苯，氮气保护下升温至回流，保温搅拌5小时后，减压蒸除溶剂，余液中用乙酸乙酯重结晶，收集所得固体并于50℃真空干燥得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体21.93g，收率75.1％，HPLC纯度98.3％，HPLC含量98.6％。
化合物(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的物理性质测定结果：
NMRδ(CD3CN)：0.05(6H，s)，1.84(9H，s)，1.21-1.33(6H，m)，2.15-2.20(2H，m)，2.82-3.05(1H，m)，3.21-3.38(2H，m)，3.25-3.38(1H，m)，3.65-3.88(1H，m)，4.14-4.35(3H，m)，4.63-4.81(1H，m)，5.19-5.25(4H，m)，7.42-7.70(4H，m)，8.18-8.22(4H，d)。
[α]D 24＝+44.49°(c＝2.5，CHCl3)
【实施例8】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成
取上步所得14.88g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物12.65g，0.015mol)，加入5.2ml亚磷酸三乙酯(0.03mol)，氮气保护下升温至65～70℃，保温搅拌2小时后，加入40ml二甲苯和0.3g对苯二酚催化剂，升温至回流搅拌6小时后，减压蒸除溶剂以备循环套用，向余液中加入120ml乙酸乙酯重结晶，收集所得固体并于50℃真空干燥得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体8.54g，收率70.2％，HPLC纯度97.3％，HPLC含量97.8％，物理性质测定结果同实施例7。
【实施例9】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成
取上步所得25.40g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1-(对硝基苄氧草酰基)-氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物21.08g，0.025)溶于80ml甲苯，加入43ml亚磷酸三乙酯(0.25mol)，氮气保护下升温至80～90℃，保温搅拌4小时后，减压蒸除甲苯和有机磷，然后加入120ml二甲苯和0.5g对苯二酚催化剂，升温至回流搅拌6小时后，减压蒸除溶剂以备循环套用，向余液中加入200ml乙酸乙酯重结晶，收集所得固体并于50℃真空干燥得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体14.46g，收率71.3％，HPLC纯度98.5％，HPLC含量98.1％，物理性质测定结果同实施例7。
【实施例10】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)
室温下，将上步所得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体20.50g(0.025mol)溶于110ml四氢呋喃中，依次加入13ml醋酸溶于110ml四氢呋喃和19.58g四丁基氟化铵溶于250ml四氢呋喃的溶液，室温下搅拌72小时。反应完毕后，冰浴下向反应液中加入160ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟，加入500ml二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，加入300ml水洗涤二氯甲烷溶液，加入无水硫酸镁干燥，浓缩回收二氯甲烷，得到黄色固体25.65g(HPLC外标其中含式(XX)化合物16.03g，收率92％)，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例11】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)
室温下，将上步所得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体16.75g(0.021mol)溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，7.20g氟化氢铵，升温至40℃，保温搅拌反应48小时后，剧烈搅拌下加入大量冰水。然后，加入300ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入100ml水洗涤乙酸乙酯溶液，加入无水硫酸镁干燥，浓缩回收乙酸乙酯，得到黄色固体18.21g(HPLC外标其中含式(XX)化合物12.92g，收率88.3％)，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例12】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的合成
向1L热压釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固体20g(HPLC定量12.5g，0.018mol)，250ml四氢呋喃，200ml水，5.78g 2，6-二甲基吡啶(0.054mol)和2g钯/碳。将所得混合物在1.8MPa的氢气压下反应1小时。过滤除去催化剂，滤液在搅拌下用800ml丙酮稀释。然后，在5～15℃下滴加400ml丙酮，滴完后搅拌30分钟，过滤收集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶体，40℃下真空干燥，得到5.74g(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的浅黄色晶体，收率73％。
化合物(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的物理性质测定结果：
UVmax H 2 Onm ：297
IRmax KBrcm-1：1755，1627，1393，1252，1130
1HNMRδ(D2O)：1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，1.81-1.96(1H，m)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.14-3.20(3H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.63(1H，t，J＝8.5Hz)。
【实施例13】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的合成
向1L热压釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固体15g(HPLC定量9.75g，0.014mol)，175ml四氢呋喃，140ml水，2.44g磷酸氢钾(0.014mol)和1.56g钯/碳。将所得混合物在1.8MPa的氢气压下反应3小时。过滤除去催化剂，滤液在搅拌下用650ml丙酮稀释。然后，在5～15℃下滴加350ml丙酮，滴完后搅拌30分钟，过滤收集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶体，40℃下真空干燥，得到3.98g(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的浅黄色晶体，收率65％，物理性质测定结果同实施例12。
【实施例14】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的合成
向1L热压釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2’S，4’S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固体16g(HPLC定量11.35g，0.016mol)，200ml四氢呋喃，160ml水，16.16g N-甲基吗啉(0.16mol)和1.78g钯/碳。将所得混合物在1.8MPa的氢气压下反应1.5小时。过滤除去催化剂，滤液在搅拌下用750ml丙酮稀释。然后，在5～15℃下滴加400ml丙酮，滴完后搅拌30分钟，过滤收集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶体，40℃下真空干燥，得到4.06g(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I)的浅黄色晶体，收率58％，物理性质测定结果同实施例12。
本发明不限于以上实施例，根据本发明的任何修改或变型均属于本发明技术及其等同技术的范围之内。

Claims (15)

1、一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：
1)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；
2)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应得到式(XVI)化合物；
3)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应得到式(XVIII)化合物；
4)使式(XVIII)化合物制备得到式(XIX)化合物；
5)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；
6)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)的美罗培南；其反应路线如下：
(TBDMS＝Si(CH3)2C(CH3)3；PNB＝p-NO2-C6H4CH2；PNZ＝p-NO2-C6H4CH2OCO)。
2、权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤2)于有机溶剂中在N，N’-羰基二咪唑或二环己二胺和4-二甲氨基吡啶的作用下反应，反应温度为0～40℃，反应时间为2～12小时，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷。
3、权利要求2所述的制备方法，其中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
4、权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤3)的反应在有机溶剂中于碱作用下进行，碱与式(XVII)化合物的摩尔比为1～2∶1，式(XVII)化合物与式(XVI)的摩尔比为1.5～3∶1，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，所述碱为有机碱或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、氢化钾，有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶。
5、权利要求4所述的制备方法，其中所述碱与式(XVII)化合物的摩尔比为2∶1，所述式(XVII)化合物与式(XVI)化合物的摩尔比为1.5∶1，所述有机溶剂为甲苯，所述碱为吡啶。
6、权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤4)的式(XVIII)化合物在惰性溶剂中先与有机磷试剂反应生成磷叶立德，然后在催化剂的作用下生成式(XIX)化合物，所述有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比为2～10∶1，反应时间为5～12小时，所述惰性溶剂选自饱和烷烃、芳香烃，所述有机磷试剂选自三苯基磷、三正丁基磷、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯或甲基磷酸二乙酯，所述催化剂为苯酚或对苯二酚。
7、权利要求6所述的制备方法，其中所述有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比为2.5∶1，所述有机磷试剂为亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯，惰性溶剂为二甲苯，催化剂为对苯二酚。
8、权利要求1或6所述的制备方法，其中所述步骤4)进一步包括式(XIX)化合物的重结晶步骤。
9、权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤5)的式(XIX)化合物在有机溶剂中于酸、含氟化合物或其混合物的作用下水解得到式(XX)化合物，所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮，所述酸为有机酸或无机酸，所述含氟化合物为氟化氢铵或四丁基氟化铵。
10、权利要求9所述的制备方法，其中所述式(XIX)化合物在四氢呋喃溶剂中于四丁基氟化铵和醋酸的作用下水解得到式(XX)化合物。
11、权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤6)的反应是在有机溶剂或含水有机溶剂中于碱存在下进行，所述催化剂选自钯、钯/碳或氢氧化钯，所述碱为无机碱或有机碱，有机溶剂选自醇类、醚类、有机酸中的一种或其任一混合物。
12、权利要求11所述的制备方法，其中所述的碱与式(XX)化合物摩尔比为1～10∶1。
13、权利要求12所述的制备方法，其中所述的碱与式(XX)化合物的摩尔比为1～4∶1。
14、权利要求11所述的制备方法，其中所述催化剂为钯/碳。
15、权利要求1所述的制备方法，包括下述步骤：
1)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应后，加入甲苯到反应溶液中，用盐酸洗至pH为偏酸性，然后加入双氧水和氢氧化锂进行水解，洗涤、重结晶得到式(VI)化合物；
2)使式(VI)化合物溶于二氯甲烷中，加入N，N’-羰基二咪唑或二环己二胺和4-二甲氨基吡啶，加入式(XV)化合物，反应得到式(XVI)化合物；
3)将式(XVI)化合物溶于甲苯，加入式(XVII)化合物和吡啶，反应得到式(XVIII)化合物，吡啶与式(XVII)化合物的摩尔比为2∶1，式(XVII)化合物与式(XVI)的摩尔比为1.5∶1；
4)使式(XVIII)化合物溶于二甲苯，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯，反应后除去溶剂并重结晶得到式(XIX)化合物，其中亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯与式(XVIII)化合物的摩尔比为2.5∶1；
5)使式(XIX)化合物溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵和醋酸使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；
6)使式(XX)化合物在2，6-二甲基吡啶和钯/碳作用下，于氢气压下还原生成式(I)的美罗培南，其中2，6-二甲基吡啶与式(XX)化合物的摩尔比为1～4∶1。
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