CN102532140A - 一种美罗培南三水合物的制备方法 - Google Patents

一种美罗培南三水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。该方法包括:在混合溶剂体系中在催化剂的作用下,使式(i)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应,以得到式(ii)所示的美罗培南三水合物,

Description

一种美罗培南三水合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学制药领域,具体而言,涉及一种美罗培南三水合物的制备方法。 背景技术
[0002] 美罗培南是一种广谱碳青霉烯类抗生素,是一种具有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素,用于治疗多种不同的感染,包括脑膜炎及肺炎,与亚胺培南和厄它培南相似。美罗培南具有疗效确切,质量稳定性高,不易产生耐药等一般抗生素不具备的优点。
[0003] 美国专利文献US4888344第一次公开了美罗培南及其制备方法,其通过两次氢解脱去保护基团,该制备方法存在反应路线长,收率低,操作复杂,质量较差等缺点。
[0004] PCT专利文献W02006/035300公开了类似的制备方法,其通过两相溶剂体系(乙酸乙酯和水)去制备美罗培南三水合物,也存在反应收率不高,反应时间长,滤过困难等问题,不适合工业化规模生产要求。
发明内容
[0005] 为解决上述现有技术中存在的问题,本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。
[0006] 具体而言,本发明提供:
[0007] (1) 一种美罗培南三水合物的制备方法,该方法包括:在混合溶剂体系中在催化剂的作用下,使式(I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应,以得到式(II)所示的美罗培南三水合物,
[0008]
Figure CN102532140AD00031
[0009] 其中,式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基,并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。
[0010] (2)根据⑴所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂能溶解式⑴所示的化合物。
[0011] (3)根据(¾所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。
[0012] (4)根据(3)所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种。
[0013] (5)根据(3)或(4)所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。
[0014] (6)根据(1)所述的方法,其中,所述水溶性溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。[0015] (7)根据(6)所述的方法,其中,所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种。
[0016] (8)根据(6)或(7)所述的方法,其中,所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。
[0017] (9)根据(1)所述的方法,其中,所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为 1 : (0.5-2) : (0.5-2)。
[0018] (10)根据(9)所述的方法,其中,所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1 : 0. 75 : 0.75。
[0019] (11)根据(1)所述的方法,其中,所述反应是在压力为0.05_3MPa的条件下进行的。
[0020] (12)根据(11)所述的方法,其中,所述压力为0. 1-0. 2MPa。
[0021] (13)根据(1)所述的方法,其中,所述反应是在温度为20°C -50°C的条件下进行的。
[0022] (14)根据(13)所述的方法,其中,所述温度为30°C _40°C。
[0023] (15)根据⑴所述的方法,其中,所述反应是在pH值为5. 0-8.0的条件下进行的。
[0024] (16)根据(15)所述的方法,其中,所述pH值为6. 0-7. 5。
[0025] (17)根据(16)所述的方法,其中,所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2,6_ 二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。
[0026] (18)根据⑴所述的方法,其中,所述催化剂为钯/碳。
[0027] 本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果:
[0028] 1.提高了产品的质量和收率。
[0029] 在本发明中,由于溶剂体系的增加,使得在低温低压的条件下就能温和快速的氢解,避免了产品因反应时间长而产生开环分解以及副反应生成杂质,反应过程容易控制,产品收率有显著的提高,现有技术的产品收率不到50%,而本发明的产品收率提高了 7-30%,而且所得产品质量可达到USP32标准。
[0030] 2.简化了生产工艺,缩短了生产周期。
[0031] 本发明氢解脱保护的条件简便,反应后滤过简单快速。本发明氢解过程没有苛刻的反应条件,反应温和,过程容易控制,对催化剂钯/碳的要求较低,反应后处理更方便,单批生产周期节约了 5〜10小时,更符合工业化生产要求。
[0032] 3.经济环保,适合工业化生产。
[0033] 首先,本发明可对钯/碳和各步反应溶剂进行回收利用,减少了对环境的污染,大大降低了生产成本,更增加了成本效率。其次,本发明所用原料价格便宜,很容易实现大规模生产。
具体实施方式
[0034] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
[0035] 美罗培南三水合物的化学名称为(5R,6S)-2-[(3S,5S)-5_( 二甲氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸的三水合物,其结构式如下式(II)所示。 [0036]
Figure CN102532140AD00051
[0037] 本发明方法涉及的氢解脱保护反应的反应物为GR,5S,6S) _3_[ [ (3S,5S) _5_[(二甲基氨基)甲酰基-1-[[(4-硝基苄基)氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(m)_l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基苄基酯)(在本文中,简称化合物(I)),其结构式如下式(I)所示,其中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基
苄氧基羰基。
[0038]
Figure CN102532140AD00052
[0039] 化合物(I)可以是固体,也可以是经过简单处理后的反应液。可以从市场上购买得到,也可以通过已有文献报道的方法合成得到。
[0040] 在本文中,水溶性溶剂是指水溶性有机溶剂。
[0041] 在本文中,非水溶性溶剂是指非水溶性有机溶剂。
[0042] 本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法,该方法包括:在混合溶剂体系中
在催化剂的作用下进行如下所示的氢解脱保护反应:
[0043]
Figure CN102532140AD00053
[0044] 其中,式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基,并且所述美罗培南三水合物的结构式如式(II)所示;并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。
[0045] 优选的是非水溶性溶剂能溶解化合物(I),更优选的是,非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。优选的是,卤代烃类溶剂选自C1-C8卤代烃类溶剂,酯类溶剂选自C2-Cltl酯类溶剂。优选的是,非水溶性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种,其中更为优选乙酸乙酯。
[0046] 水溶性溶剂可为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。优选的是,酮类溶剂选自C3-Cltl酮类溶剂,醇类溶剂选自C1-C4醇类溶剂,酰胺类溶剂选自 C1-Cltl酰胺类溶剂,醚类溶剂选自C2-C6醚类溶剂。优选的是,水溶性溶剂选自四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或以上溶剂的混合溶剂等,更优选丙酮和/或甲醇。
[0047] 混合溶剂体系中,水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂的体积比为 1 : (0.5-2) : (0.5-2)(当水溶性溶剂为混合溶剂、或非水溶性溶剂为混合溶剂时,其各自的总体积分别在上述体积比范围内),更优选为1 : 0.75 : 0.75。
[0048] 反应体系压力可为0. 05_3MPa,优选为0. 1-0. 2MPa ;反应温度可为20°C至50°C,优选30°C至40°C。pH值可为5. 0〜8. 0,优选6. 0〜7. 5,反应中所用的调pH的缓冲剂可为无机缓冲剂和有机缓冲剂,为使得到最大收率,优选有机缓冲剂调节pH值为5. 0〜8. 0。更优选的,可通过吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2,6_ 二甲基吡啶缓冲液等,来调节pH值至6. 0〜7. 5。所用催化剂可为钯/碳。
[0049] 反应完成后,反应液可经过滤除去钯/碳,分层,在5°C〜15°C条件下,加入丙酮析晶,并精制,以得到高质量的美罗培南三水合物。
[0050] 以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容,但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
[0051] 本发明实施例中,如未特殊说明,均属市售普通原料。
[0052]实施例 K4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5_[( 二甲基氨基)甲酰基 _1_[ [ (4_ 硝基苄基)氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1¾-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 [3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基苄基酯的合成(化合物(I)的合成)
[0053] 分别将化合物A 356g和化合物B 256g加入到反应釜中,化合物A为(4_硝基苄基 (4R, 5R,6S) - (3- [ ( 二苯氧基磷酰基)氧]-6- [ (IR) -I-羟乙基]_4_甲基-7-氧-I-氧杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸酯),化合物B为OS,4S)_二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷。加入1200ml乙腈,搅拌,温度控制在20°C至30°C,在30分钟内滴加N,N- 二异丙基乙胺83g,滴加完毕后保温搅拌反应2〜3小时。向反应液中加入乙酸乙酯4000ml,分别用饱和盐水和水洗涤后减压浓缩得黄色固体(化合物(1))453. lg。该固体无需精制直接进行下一步反应。HPLC纯度为94.5%。
[0054] 实施例2美罗培南三水合物的合成
[0055] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0056] 在氢化釜中分别加入化合物(I) IOOg(以HPLC折纯计),乙酸乙酯1500ml,丙酮 1500ml和10% Pd/C 10g,再加入用72g N-甲基吗啉(0. 713mol)和丙酸调pH为6. 5的 2000ml缓冲水溶液,在温度为30°C,压力为0. IMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂, 分层,水层在10°c -20°c条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物50. 3g,收率为80.2%。收率计算方法为:收率=(产量χ化合物(I)的分子量)+ (化合物(I)的投料量X产物的分子量)。其中,化合物(I)的分子量为697. 71, 美罗培南三水合物的分子量为437. 51。经检测,产物的质量达到USP32标准,检测方法参见 USP32标准。产物的物理性质结构测定结果如下所示:
[0057] MSm/z : :384. 1 [M+H] +。
[0058] 1H-WR (D2O) δ :1.07 (3H, d, J = 7. IHz),1. 14 (3H, d, J = 6. 2Hz),1. 83 (1H,m),
62. 86 (3H, s),2. 92 (3H, s),3. 24 (1H, m) ,3. 32 (2H, m),3. 62 (1H, dd, J = 6. 3Hz, 12. OHz),
3. 91 (1H, m),4. 1(K2H,m)。
[0059] 实施例3美罗培南三水合物的合成
[0060] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0061] 在氢化釜中分别加入化合物(I) 203g(以HPLC折纯计),乙酸乙酯2000ml,甲醇 2000ml, 10% Pd/C 22g,再加入用 122g 2,6-二甲基吡啶(1. 140mol)调 pH 为 7. 4 的 4000ml 缓冲水溶液,在温度为40°C,压力为0. 2MPa的条件下氢化1小时。过滤除去催化剂,分层, 水层在10°C _15°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物89. 5g,收率为70. 3%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0062] 实施例4美罗培南三水合物的合成
[0063] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0064] 在氢化釜中分别加入化合物(I) 398g(以HPLC折纯计),二氯甲烷8000ml,乙醇 8000ml, 10% Pd/C 40g,再加入用244g 2,6_ 二甲基吡啶(2. 28mol)和磷酸二氢钠调pH为 6. 5的8000ml缓冲水溶液,在温度为35°C,压力为1. OMPa的条件下氢化3小时。过滤除去催化剂,分层,水层在5°C _15°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体191. 5g,收率为76. 7%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0065] 实施例5美罗培南三水合物的合成
[0066] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0067] 在氢化釜中分别加入化合物(I)50g(以HPLC折纯计),甲酸乙酯2000ml,N,N- 二甲基甲酰胺2000ml, 10% Pd/C 5g,再加入用25g吡啶(0. 316mol)调pH为7. 2的IOOOml 缓冲水溶液,在温度为20°C,压力为3. OMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂,分层, 水层在5°C -10°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体18. lg,收率为57. 7%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0068] 实施例6美罗培南三水合物的合成
[0069] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0070] 在氢化釜中分别加入化合物(I) 300g(以HPLC折纯计),三氯甲烷6500ml,甲醇 6000ml, 10% Pd/C 30g,再加入用 150g 吡啶(1. 898mol)和磷酸调 pH 为 6. 6 的 7500ml 缓冲水溶液,在温度为50°C,压力为0. 05MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂,分层,水层在0°C -10°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体134. 5g,收率为 71. 5%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0071] 实施例7美罗培南三水合物的合成
[0072] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0073] 在氢化釜中分别加入化合物(I) OAkg (以HPLC折纯计),乙酸乙酯8L,丙酮4L,甲醇4L和10% Pd/C 0. 05kg,再加入用0. 36kg N-甲基吗啉(3. 565mol)和丙酸调pH为6. 5 的IOL缓冲水溶液,在温度为30°C,压力为0. IMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂, 分层,水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物262. 5g,收率为83. 7%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0074] 实施例8美罗培南三水合物的合成[0075] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0076] 在氢化釜中分别加入化合物(1)0. 8kg (以HPLC折纯计),乙酸乙酯14L,四氢呋喃 8L,甲乙酮7L和10% Pd/C 0. 08kg,再加入用0. 576kgN_甲基吗啉(5. 704mol)和丙酸调pH 为5. 0的16L缓冲水溶液,在温度为20°C,压力为0. 05MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂,分层,水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物四8. 3g,收率为59. 5%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0077] 实施例9美罗培南三水合物的合成
[0078] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0079] 在氢化釜中分别加入化合物(I) Ikg(以HPLC折纯计),乙酸乙酯20L,二乙基甲酮 25L禾口 10% Pd/C 0. 1kg,再加入用0. 72kg N-甲基吗啉(7. 103mol)和丙酸调pH为8. 0的 20L缓冲水溶液,在温度为40°C,压力为3. OMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂,分层,水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物403. 8g,收率为64. 4%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0080] 实施例10美罗培南三水合物的合成
[0081] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。
[0082] 在氢化釜中分别加入化合物(1)20. 5kg(以HPLC折纯计),乙酸乙酯300L,甲醇 300L,10% Pd/C 2kg,再加入用15kg吡啶(185. 6mol)和甲酸调pH为6. 4的400L缓冲水溶液,在温度为30°C,压力为0. 2MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂,分层,水层在5°C -10°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体10. Ig,收率为 80. 1%,质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。
[0083] 实施例11美罗培南三水合物的合成
[0084] 分别将化合物A 30kg和化合物B 21. 5kg加入到反应釜中,化合物A为(4_硝基苄基^?,5札6幻-(3-[(二苯氧基磷酰基)氧]-6-[(IR)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氧杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸酯),化合物B为OS,4S)_ 二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷。加入IOOkg丙酮,搅拌,温度控制在20°C至30°C,在 30分钟内滴加N,N- 二异丙基乙胺6. 8kg,滴加完毕后保温搅拌反应2〜3小时。向反应液中加入乙酸乙酯400kg,用饱和盐水洗涤,然后用水洗涤,有机液直接进行下步反应。
[0085] 在氢化釜中分别加入上述所得有机液,丙酮430kg,10 % Pd/C10kg,再加入用 17. 4kgN-甲基吗啉(172. 277mol)和甲酸调pH为6. 5的580kg缓冲水溶液,在温度为35°C, 压力为0. IMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂,分层,水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤,洗涤,干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物16. ^g,两步总收率为74.7%,收率的计算方法为:收率=(产量X化合物(A)的分子量)+ (化合物(A)的投料量X产物的分子量)。其中,化合物A的分子量为594. 52,美罗培南三水合物的分子量为437. 51。产物的质量达到USP32标准,其物理性质结构测定结果同实施例2。
[0086] 尽管通过参照本发明的某些优选实施例,已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (18)

1. 一种美罗培南三水合物的制备方法,该方法包括:在混合溶剂体系中在催化剂的作用下,使式(I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应,以得到式(II)所示的美罗培南三水合物,
Figure CN102532140AC00021
其中,式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基,并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂能溶解式(I)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求3或4所述的方法,其中,所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的方法,其中,所述水溶性溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求6或7所述的方法,其中,所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。
9.根据权利要求1所述的方法,其中,所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为 1 : (0.5-2) : (0.5-2)。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1 : 0. 75 : 0.75。
11.根据权利要求1所述的方法,其中,所述反应是在压力为0. 05-3MPa的条件下进行的。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,所述压力为0. 1-0. 2MPa。
13.根据权利要求1所述的方法,其中,所述反应是在温度为20°C -50°C的条件下进行的。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述温度为30°C -40°C。
15.根据权利要求1所述的方法,其中,所述反应是在PH值为5. 0-8. 0的条件下进行的。
16.根据权利要求15所述的方法,其中,所述pH值为6. 0-7. 5。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2,6_ 二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。
18.根据权利要求1所述的方法,其中,所述催化剂为钯/碳。
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