CN102532140A - 一种美罗培南三水合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式(i)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式(ii)所示的美罗培南三水合物，

Description

一种美罗培南三水合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学制药领域，具体而言，涉及一种美罗培南三水合物的制备方法。 背景技术

[0002] 美罗培南是一种广谱碳青霉烯类抗生素，是一种具有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，与亚胺培南和厄它培南相似。美罗培南具有疗效确切，质量稳定性高，不易产生耐药等一般抗生素不具备的优点。

[0003] 美国专利文献US4888344第一次公开了美罗培南及其制备方法，其通过两次氢解脱去保护基团，该制备方法存在反应路线长，收率低，操作复杂，质量较差等缺点。

[0004] PCT专利文献W02006/035300公开了类似的制备方法，其通过两相溶剂体系（乙酸乙酯和水）去制备美罗培南三水合物，也存在反应收率不高，反应时间长，滤过困难等问题，不适合工业化规模生产要求。

发明内容

[0005] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。

[0006] 具体而言，本发明提供：

[0007] (1) 一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式（I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式（II)所示的美罗培南三水合物，

[0008]

[0009] 其中，式（I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

[0010] (2)根据⑴所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂能溶解式⑴所示的化合物。

[0011] (3)根据（¾所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。

[0012] (4)根据（3)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种。

[0013] (5)根据（3)或（4)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。

[0014] (6)根据（1)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。[0015] (7)根据（6)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种。

[0016] (8)根据（6)或（7)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。

[0017] (9)根据（1)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为 1 ： (0.5-2) ： (0.5-2)。

[0018] (10)根据（9)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1 ： 0. 75 ： 0.75。

[0019] (11)根据（1)所述的方法，其中，所述反应是在压力为0.05_3MPa的条件下进行的。

[0020] (12)根据（11)所述的方法，其中，所述压力为0. 1-0. 2MPa。

[0021] (13)根据（1)所述的方法，其中，所述反应是在温度为20°C -50°C的条件下进行的。

[0022] (14)根据（13)所述的方法，其中，所述温度为30°C _40°C。

[0023] (15)根据⑴所述的方法，其中，所述反应是在pH值为5. 0-8.0的条件下进行的。

[0024] (16)根据（15)所述的方法，其中，所述pH值为6. 0-7. 5。

[0025] (17)根据（16)所述的方法，其中，所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6_ 二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。

[0026] (18)根据⑴所述的方法，其中，所述催化剂为钯/碳。

[0027] 本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

[0028] 1.提高了产品的质量和收率。

[0029] 在本发明中，由于溶剂体系的增加，使得在低温低压的条件下就能温和快速的氢解，避免了产品因反应时间长而产生开环分解以及副反应生成杂质，反应过程容易控制，产品收率有显著的提高，现有技术的产品收率不到50%，而本发明的产品收率提高了 7-30%,而且所得产品质量可达到USP32标准。

[0030] 2.简化了生产工艺，缩短了生产周期。

[0031] 本发明氢解脱保护的条件简便，反应后滤过简单快速。本发明氢解过程没有苛刻的反应条件，反应温和，过程容易控制，对催化剂钯/碳的要求较低，反应后处理更方便，单批生产周期节约了 5〜10小时，更符合工业化生产要求。

[0032] 3.经济环保，适合工业化生产。

[0033] 首先，本发明可对钯/碳和各步反应溶剂进行回收利用，减少了对环境的污染，大大降低了生产成本，更增加了成本效率。其次，本发明所用原料价格便宜，很容易实现大规模生产。

具体实施方式

[0034] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0035] 美罗培南三水合物的化学名称为（5R，6S)-2-[(3S，5S)-5_( 二甲氨基甲酰基）吡咯烷-3-基硫]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸的三水合物，其结构式如下式（II)所示。 [0036]

[0037] 本发明方法涉及的氢解脱保护反应的反应物为GR，5S，6S) _3_[ [ (3S，5S) _5_[(二甲基氨基）甲酰基-1-[[(4-硝基苄基）氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(m)_l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基苄基酯）（在本文中，简称化合物（I))，其结构式如下式（I)所示，其中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基

苄氧基羰基。

[0038]

[0039] 化合物（I)可以是固体，也可以是经过简单处理后的反应液。可以从市场上购买得到，也可以通过已有文献报道的方法合成得到。

[0040] 在本文中，水溶性溶剂是指水溶性有机溶剂。

[0041] 在本文中，非水溶性溶剂是指非水溶性有机溶剂。

[0042] 本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中

在催化剂的作用下进行如下所示的氢解脱保护反应：

[0043]

[0044] 其中，式（I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述美罗培南三水合物的结构式如式（II)所示；并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

[0045] 优选的是非水溶性溶剂能溶解化合物（I)，更优选的是，非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。优选的是，卤代烃类溶剂选自C1-C8卤代烃类溶剂，酯类溶剂选自C2-Cltl酯类溶剂。优选的是，非水溶性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种，其中更为优选乙酸乙酯。

[0046] 水溶性溶剂可为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。优选的是，酮类溶剂选自C3-Cltl酮类溶剂，醇类溶剂选自C1-C4醇类溶剂，酰胺类溶剂选自 C1-Cltl酰胺类溶剂，醚类溶剂选自C2-C6醚类溶剂。优选的是，水溶性溶剂选自四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或以上溶剂的混合溶剂等，更优选丙酮和/或甲醇。

[0047] 混合溶剂体系中，水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂的体积比为 1 ： (0.5-2) ： (0.5-2)(当水溶性溶剂为混合溶剂、或非水溶性溶剂为混合溶剂时，其各自的总体积分别在上述体积比范围内），更优选为1 ： 0.75 ： 0.75。

[0048] 反应体系压力可为0. 05_3MPa，优选为0. 1-0. 2MPa ；反应温度可为20°C至50°C，优选30°C至40°C。pH值可为5. 0〜8. 0，优选6. 0〜7. 5，反应中所用的调pH的缓冲剂可为无机缓冲剂和有机缓冲剂，为使得到最大收率，优选有机缓冲剂调节pH值为5. 0〜8. 0。更优选的，可通过吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6_ 二甲基吡啶缓冲液等，来调节pH值至6. 0〜7. 5。所用催化剂可为钯/碳。

[0049] 反应完成后，反应液可经过滤除去钯/碳，分层，在5°C〜15°C条件下，加入丙酮析晶，并精制，以得到高质量的美罗培南三水合物。

[0050] 以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

[0051] 本发明实施例中，如未特殊说明，均属市售普通原料。

[0052]实施例 K4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5_[( 二甲基氨基）甲酰基 _1_[ [ (4_ 硝基苄基）氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1¾-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 [3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基苄基酯的合成（化合物（I)的合成）

[0053] 分别将化合物A 356g和化合物B 256g加入到反应釜中，化合物A为（4_硝基苄基 (4R, 5R，6S) - (3- [ ( 二苯氧基磷酰基)氧]-6- [ (IR) -I-羟乙基]_4_甲基-7-氧-I-氧杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸酯），化合物B为OS，4S)_二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷。加入1200ml乙腈，搅拌，温度控制在20°C至30°C，在30分钟内滴加N，N- 二异丙基乙胺83g，滴加完毕后保温搅拌反应2〜3小时。向反应液中加入乙酸乙酯4000ml，分别用饱和盐水和水洗涤后减压浓缩得黄色固体（化合物（1))453. lg。该固体无需精制直接进行下一步反应。HPLC纯度为94.5%。

[0054] 实施例2美罗培南三水合物的合成

[0055] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0056] 在氢化釜中分别加入化合物（I) IOOg(以HPLC折纯计），乙酸乙酯1500ml，丙酮 1500ml和10% Pd/C 10g，再加入用72g N-甲基吗啉（0. 713mol)和丙酸调pH为6. 5的 2000ml缓冲水溶液，在温度为30°C，压力为0. IMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂， 分层，水层在10°c -20°c条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物50. 3g，收率为80.2%。收率计算方法为：收率=(产量χ化合物（I)的分子量）+ (化合物（I)的投料量X产物的分子量）。其中，化合物（I)的分子量为697. 71， 美罗培南三水合物的分子量为437. 51。经检测，产物的质量达到USP32标准，检测方法参见 USP32标准。产物的物理性质结构测定结果如下所示：

[0057] MSm/z ： :384. 1 [M+H] +。

[0058] 1H-WR (D2O) δ :1.07 (3H, d, J = 7. IHz)，1. 14 (3H, d, J = 6. 2Hz)，1. 83 (1H，m)，

62. 86 (3H, s)，2. 92 (3H, s)，3. 24 (1H, m) ,3. 32 (2H, m)，3. 62 (1H, dd, J = 6. 3Hz, 12. OHz)，

3. 91 (1H, m)，4. 1(K2H，m)。

[0059] 实施例3美罗培南三水合物的合成

[0060] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0061] 在氢化釜中分别加入化合物（I) 203g(以HPLC折纯计），乙酸乙酯2000ml，甲醇 2000ml, 10% Pd/C 22g，再加入用 122g 2，6-二甲基吡啶(1. 140mol)调 pH 为 7. 4 的 4000ml 缓冲水溶液，在温度为40°C，压力为0. 2MPa的条件下氢化1小时。过滤除去催化剂，分层， 水层在10°C _15°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物89. 5g，收率为70. 3%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0062] 实施例4美罗培南三水合物的合成

[0063] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0064] 在氢化釜中分别加入化合物（I) 398g(以HPLC折纯计），二氯甲烷8000ml，乙醇 8000ml, 10% Pd/C 40g，再加入用244g 2，6_ 二甲基吡啶(2. 28mol)和磷酸二氢钠调pH为 6. 5的8000ml缓冲水溶液，在温度为35°C，压力为1. OMPa的条件下氢化3小时。过滤除去催化剂，分层，水层在5°C _15°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体191. 5g，收率为76. 7%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0065] 实施例5美罗培南三水合物的合成

[0066] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0067] 在氢化釜中分别加入化合物（I)50g(以HPLC折纯计），甲酸乙酯2000ml，N，N- 二甲基甲酰胺2000ml, 10% Pd/C 5g，再加入用25g吡啶(0. 316mol)调pH为7. 2的IOOOml 缓冲水溶液，在温度为20°C，压力为3. OMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层， 水层在5°C -10°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体18. lg，收率为57. 7%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0068] 实施例6美罗培南三水合物的合成

[0069] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0070] 在氢化釜中分别加入化合物（I) 300g(以HPLC折纯计），三氯甲烷6500ml，甲醇 6000ml, 10% Pd/C 30g，再加入用 150g 吡啶(1. 898mol)和磷酸调 pH 为 6. 6 的 7500ml 缓冲水溶液，在温度为50°C，压力为0. 05MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在0°C -10°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体134. 5g，收率为 71. 5%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0071] 实施例7美罗培南三水合物的合成

[0072] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0073] 在氢化釜中分别加入化合物（I) OAkg (以HPLC折纯计），乙酸乙酯8L，丙酮4L，甲醇4L和10% Pd/C 0. 05kg，再加入用0. 36kg N-甲基吗啉(3. 565mol)和丙酸调pH为6. 5 的IOL缓冲水溶液，在温度为30°C，压力为0. IMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂， 分层，水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物262. 5g，收率为83. 7%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0074] 实施例8美罗培南三水合物的合成[0075] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0076] 在氢化釜中分别加入化合物（1)0. 8kg (以HPLC折纯计），乙酸乙酯14L，四氢呋喃 8L，甲乙酮7L和10% Pd/C 0. 08kg，再加入用0. 576kgN_甲基吗啉(5. 704mol)和丙酸调pH 为5. 0的16L缓冲水溶液，在温度为20°C，压力为0. 05MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物四8. 3g，收率为59. 5%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0077] 实施例9美罗培南三水合物的合成

[0078] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0079] 在氢化釜中分别加入化合物（I) Ikg(以HPLC折纯计），乙酸乙酯20L，二乙基甲酮 25L禾口 10% Pd/C 0. 1kg，再加入用0. 72kg N-甲基吗啉(7. 103mol)和丙酸调pH为8. 0的 20L缓冲水溶液，在温度为40°C，压力为3. OMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物403. 8g，收率为64. 4%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0080] 实施例10美罗培南三水合物的合成

[0081] 化合物（I)的合成方法与实施例1相同。

[0082] 在氢化釜中分别加入化合物（1)20. 5kg(以HPLC折纯计），乙酸乙酯300L，甲醇 300L，10% Pd/C 2kg，再加入用15kg吡啶(185. 6mol)和甲酸调pH为6. 4的400L缓冲水溶液，在温度为30°C，压力为0. 2MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在5°C -10°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体10. Ig，收率为 80. 1%，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0083] 实施例11美罗培南三水合物的合成

[0084] 分别将化合物A 30kg和化合物B 21. 5kg加入到反应釜中，化合物A为（4_硝基苄基^?，5札6幻-(3-[(二苯氧基磷酰基）氧]-6-[(IR)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氧杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸酯），化合物B为OS，4S)_ 二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷。加入IOOkg丙酮，搅拌，温度控制在20°C至30°C，在 30分钟内滴加N，N- 二异丙基乙胺6. 8kg,滴加完毕后保温搅拌反应2〜3小时。向反应液中加入乙酸乙酯400kg，用饱和盐水洗涤，然后用水洗涤，有机液直接进行下步反应。

[0085] 在氢化釜中分别加入上述所得有机液，丙酮430kg，10 % Pd/C10kg，再加入用 17. 4kgN-甲基吗啉(172. 277mol)和甲酸调pH为6. 5的580kg缓冲水溶液，在温度为35°C, 压力为0. IMPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在10°C -20°C条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物16. ^g，两步总收率为74.7%，收率的计算方法为：收率=(产量X化合物（A)的分子量）+ (化合物（A)的投料量X产物的分子量）。其中，化合物A的分子量为594. 52，美罗培南三水合物的分子量为437. 51。产物的质量达到USP32标准，其物理性质结构测定结果同实施例2。

[0086] 尽管通过参照本发明的某些优选实施例，已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (18)

1. 一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式（I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式（II)所示的美罗培南三水合物，

其中，式（I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂能溶解式（I)所示的化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为 1 ： (0.5-2) ： (0.5-2)。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1 ： 0. 75 ： 0.75。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应是在压力为0. 05-3MPa的条件下进行的。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述压力为0. 1-0. 2MPa。

13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应是在温度为20°C -50°C的条件下进行的。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述温度为30°C -40°C。

15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应是在PH值为5. 0-8. 0的条件下进行的。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述pH值为6. 0-7. 5。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6_ 二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。

18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂为钯/碳。