CN102336756A - 美罗培南合成中脱保护基的方法 - Google Patents
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Abstract
一种美罗培南合成中脱保护基的方法，所述保护美罗培南在有机溶剂1或含水有机溶剂1(如醇类或醚类或酯类的化合物)中在催化剂和还原剂作用下脱去对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基，过滤后加有机溶剂2(如乙腈或丙酮)析出美罗培南；本发明可在常压下进行，具有设备投资省、操作简单、反应温和、选择性好、收率高等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及的是美罗培南合成中脱保护基的工艺或方法。
背景技术
培南类药物是美国医药研究人员于上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗生素。与青霉素类、头孢类同属β-内酰胺类抗生素。临床研究表明，培南类对革兰氏阳性菌和阴性菌均有强大抑菌力，还可用于对付各种常见耐甲氧西林耐药菌株所引起的感染症。据来自国际抗生素工业界的最新报道，在被列入过去几年国际医药市场增速最快的3只抗生素新药中，培南类位列名单之首。
保护美罗培南脱对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基是生产美罗培南产品必经的步骤之一，目前该步的通用方法有且仅有一种即催化氢化：在有机溶剂或含水有机溶剂中于碱存在下进行，通过铑催化和氢气还原作用脱去对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基从而得到美罗培南产品。
催化氢化反应须在高压下进行，对设备和操作要求均较高，且准备及反应时间长达7小时以上，重量收率低于50％。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种美罗培南合成中脱保护基的方法。
本发明的技术方案如下：
提供一种美罗培南合成中脱保护基的方法，所述保护美罗培南在有机溶剂1或含水有机溶剂1中在催化剂和还原剂作用下脱去对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基，过滤后加有机溶剂2析出美罗培南；其反应方程式为：
式中PNB为对硝基苄基。
根据所述方法，将保护美罗培南溶解在有机溶剂1中，搅拌下加入纯水和非氢还原剂，缓慢升温至回流，搅拌回流30分钟，冷却到常温，加入计量好的催化剂，再缓慢升温到回流，回流反应2小时；降至常温后过滤，加另一种有机溶剂2析出结晶，抽滤洗涤滤饼后烘干即可得美罗培南粗品；重量收率可超过50％；
上述的有机溶剂1是指但不限于醇类(如甲醇)或醚类(如四氢呋喃)或酯类(如乙酸乙酯)的化合物；所述属醇类或属醚类或属酯类的化合物与保护美罗培南的摩尔比为50至100∶1。
所述非氢还原剂是指但不限于甲酸或甲酸铵；甲酸或甲酸铵与保护美罗培南的摩尔比为2至6∶1。
所述催化剂是指但不限于钯、钯/碳、氢氧化钯或雷尼镍。
所述有机溶剂2是指但不限于乙腈或丙酮；乙腈或丙酮与保护美罗培南的摩尔比为500至1000∶1。
本发明工艺简单，反应条件可控，收率高，适合于制作成各种剂型的成药供患者服用。
本发明可在常压下进行，具有设备投资省、操作简单、反应温和、选择性好、收率高等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于本实施例。
实施例1：
在500ml四口烧瓶中，加入175ml四氢呋喃，搅拌下慢慢加入11g保护美罗培南，溶解至清，搅拌下加入150g纯水，加入5g甲酸铵；
缓慢升温至回流，搅拌回流30分钟，冷却到常温，加入计量好的1.5g钯催化剂与5g纯水和匀加入烧瓶中，少量水洗涤并入烧瓶中。再缓慢升温到回流，回流反应2小时；
冷却至常温，真空抽滤，90℃热水洗涤滤饼，抽干。滤液转入2000ml三口烧瓶中；
向三口烧瓶中快速加入500g乙腈，降温到10--15℃。10-15分钟内，快速搅拌下滴加600g乙腈，控温10--15℃。搅拌养晶1小时。抽滤，滤饼用50g乙腈淋洗，抽干。35--40℃下真空干燥箱烘干即可得美罗培南粗品。重量收率51.54％。
实施例2：
在1000ml四口烧瓶中，加入350ml甲醇，搅拌下慢慢加入22g保护美罗培南，溶解至清，搅拌下加入300g纯水，加入8g甲酸；
缓慢升温至回流，搅拌回流30分钟，冷却到常温，加入计量好的4g 10％钯碳催化剂与10g纯水和匀加入烧瓶中，少量水洗涤并入烧瓶中。再缓慢升温到回流，回流反应2小时；
冷却至常温，真空抽滤，90℃热水洗涤滤饼，抽干。滤液转入5000ml三口烧瓶中；
向三口烧瓶中快速加入1000g丙酮，降温到10--15℃。10-15分钟内，快速搅拌下滴加1200g丙酮，控温10--15℃。搅拌养晶1小时。抽滤，滤饼用50g丙酮淋洗，抽干。35--40℃下真空干燥箱烘干即可得美罗培南粗品。重量收率54.36％.
所述实施例可在常压下进行，反应温度选择为50至80℃，反应时间选择为1至3小时；其中，反应时间可优选为1.5至2.5小时，反应温度可优选为60至70℃。
上文虽然已示出了本发明的详尽实施例，显而易见，本领域的技术人员在不违背本发明的前提下，可进行部分修改和变更；上文的描述提及的内容仅作为说明性的例证，并非作为对本发明的限制；具有本文所述技术特征的美罗培南合成中脱保护基的方法，均落入本专利保护范围。
Claims (6)
1.一种美罗培南合成中脱保护基的方法，其特征在于：所述保护美罗培南在有机溶剂1或含水有机溶剂1中在催化剂和还原剂作用下脱去对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基，过滤后加有机溶剂2析出美罗培南；其反应方程式为：
式中PNB为对硝基苄基。
2.根据权利要求1所述的美罗培南合成中脱保护基的方法，其特征在于：所述的有机溶剂1是指但不限于醇类或醚类或酯类的化合物；所述属醇类或属醚类或属酯类的化合物与保护美罗培南的摩尔比为50至100∶1。
3.根据权利要求1所述的美罗培南合成中脱保护基的方法，其特征在于：所述催化剂是指但不限于钯、钯/碳、氢氧化钯或雷尼镍。
4.根据权利要求1所述的美罗培南合成中脱保护基的方法，其特征在于：所述还原剂是指但不限于甲酸或甲酸铵；甲酸或甲酸铵与保护美罗培南的摩尔比为2至6∶1。
5.根据权利要求1所述的美罗培南合成中脱保护基的方法，其特征在于：所述有机溶剂2是指但不限于乙腈或丙酮；乙腈或丙酮与保护美罗培南的摩尔比为500至1000∶1。
6.根据权利要求1所述的美罗培南合成中脱保护基的方法，其特征在于：所述美罗培南合成中脱保护基的反应压力为常压，反应温度为50至80℃，反应时间为1至3小时；优选时间为1.5至2.5小时，优选温度为60至70℃。
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