CN112375098A - 一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途 - Google Patents

一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种碳酸盐‑硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，其特征在于包含以下步骤：将有机溶剂、丙二烯膦酸、碳酸盐‑硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气置换出来，然后继续通入氢气，升温反应，反应完毕之后，经过滤、蒸馏得到顺丙烯膦酸。本发明使用了碳酸盐‑硼烷催化剂制备顺丙烯膦酸，不需要苛刻的反应，在常压下以及非高温条件下(30～60℃)即可完成反应，且需要的催化剂用量少，产物顺丙烯膦酸的收率和选择性均很高。使用的催化剂制备简单，仅仅使用碳酸盐和硼烷在室温下即可制备完成，且原料便宜，且污染小，用量少，特别适合工业化生产。

Description

一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗生素中间体的制备方法，更具体涉及一种重要抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法。
背景技术
磷霉素(phosphomyein，fosfomyein,FOM)化学名为:(1R,2S-(-)-顺-1,2-环氧丙基膦酸，分子式:C3H7O4P，是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗生素具有协同作用的一种抗生素。磷霉素于1967年由美国默沙东和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的链丝菌中发现，磷霉素具有稳定的环氧基团和膦酸基团，药效十分稳定，与同类药物多数呈现明显的协同效果，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。另外，磷霉素还能提高机体的免疫能力，价格适中，备受医生和患者喜爱。磷霉素类药物有磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨三丁醇等。
顺丙烯膦酸(cis-Propenylphosphonic acid，缩写CPPA)，分子式C3H7PO3，是合成
抗生素磷霉素的重要中间体。
目前，合成顺丙烯膦酸的主要方法有以下几种：
(1)以1-丙炔基膦酸二正丁酯为原料，在Lindlar催化剂的作用下氢化得到顺丙烯膦酸二正丁酯，然后水解得到顺丙烯膦酸。
(2)以苯作溶剂，以5％Pd/C为催化剂，丙二烯膦酸二叔丁酯经催化加氢得到顺丙烯膦酸二叔丁酯，使用极性小的苯选择性达96％，再在浓盐酸下水解得顺丙烯膦酸。
(3)以丙二烯二膦酰氯为原料，用5％Pd/C催化制备顺丙烯二膦酰氯，经水解得到顺丙烯膦酸。
(4)以丙二烯膦酸为原料，经氢氧化钠转化成钠盐，然后异构化得1-丙炔膦酸二钠盐，再用Pd/C催化氢化得到顺丙烯膦酸二钠盐，最后用离子交换法得顺丙烯膦酸。
上述几种方法均是经过酯化、氢化、水解三步工艺得到顺丙烯膦酸，酯加氢反应过程催化剂流失损耗较少，但是工艺步骤多，生产效率较低。
(5)以不同载体活性炭、MCM-41、γ-Al 2O 3和HZSM-5制备的钯和钌作为催化剂催化丙二烯膦酸加氢反应，最高转化率不到53％。
(6)以丙二烯膦酸为原料，使用Lindlar催化剂催化丙二烯膦酸加氢反应，制备得到顺丙烯膦酸，丙二烯膦酸的转化率大于99％，顺丙烯膦酸的选择性达95％，反应选择性明显优于Pd/C催化工艺。但是Lindlar催化剂是Pb部分毒化的碳酸钙载钯催化剂，载体碳酸钙在反应强酸性环境中很快就会分解消失，不适合作为载体，而且该催化剂含铅，铅是对人体健康有害的重金属元素，在酸性加氢反应体系中铅易被溶解进入反应料液，极难从物料中脱除，因此该Lindlar催化剂不适合用于生物医药中间体顺丙烯磷酸合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于为了克服现有技术合成顺丙烯膦酸存在的这一系列缺陷，提供一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将有机溶剂、丙二烯膦酸、碳酸盐-硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气置换出来，然后继续通入氢气，升温反应，反应完毕之后，经过滤、蒸馏得到顺丙烯膦酸。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，其中M选自碱金属。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，优选地，其中M选自Li、Na、K、Ru或Cs。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述反应是在常压下进行。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述反应时间为1～3小时。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述碳酸盐-硼烷催化剂是由如下方法制备的：将三苯基硼烷和M2CO3溶解于无水四氢呋喃中，室温反应12-24h，减压蒸馏除去溶剂，经进一步洗涤之后，经干燥得到白色固体催化剂M2CO3-三苯基硼烷。
根据本发明的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述升温反应是指将反应温度控制在30～60℃。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述丙二烯膦酸和碳酸盐-硼烷催化剂的投料比为1mol：1～10g。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述三苯基硼烷和M2CO3的投料比为1～2:1。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述洗涤溶剂优选为正己烷。
进一步地，本发明还提供一种碳酸盐-硼烷催化剂在催化制备抗生素中间体中的用途，优选地，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，其中M选自碱金属，进一步优选地，其中M选自Li、Na、K、Ru或Cs；所述抗生素中间体为顺丙烯膦酸。
本发明相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
(1)本发明使用了碳酸盐-硼烷催化剂制备顺丙烯膦酸，不需要苛刻的反应，在常压下以及非高温条件下(30～60℃)即可完成反应，且需要的催化剂用量少，产物顺丙烯膦酸的收率和选择性均很高。
(2)使用的催化剂制备简单，仅仅使用碳酸盐和硼烷在室温下即可制备完成，且原料便宜，且污染小，用量少，特别适合工业化生产。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
本发明提供一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将有机溶剂、丙二烯膦酸、碳酸盐-硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气置换出来，然后继续通入氢气，升温反应，反应完毕之后，经过滤、蒸馏得到顺丙烯膦酸。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，其中M选自碱金属。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，优选地，其中M选自Li、Na、K、Ru或Cs。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述反应是在常压下进行。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述反应时间为1～3小时。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述碳酸盐-硼烷催化剂是由如下方法制备的：将三苯基硼烷和M2CO3溶解于无水四氢呋喃中，室温反应12-24h，减压蒸馏除去溶剂，经进一步洗涤之后，经干燥得到白色固体催化剂M2CO3-三苯基硼烷。
根据本发明的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述升温反应是指将反应温度控制在30～60℃。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述丙二烯膦酸和碳酸盐-硼烷催化剂的投料比为1mol：1～10g。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述三苯基硼烷和M2CO3的投料比为1～2:1。
根据本发明所述的一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，所述洗涤溶剂优选为正己烷。
进一步地，本发明还提供一种碳酸盐-硼烷催化剂在催化制备抗生素中间体中的用途，优选地，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，其中M选自碱金属，进一步优选地，其中M选自Li、Na、K、Ru或Cs；所述抗生素中间体为顺丙烯膦酸。
实施例1
将0.2mol三苯基硼烷和0.1mol Na2CO3溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌20h，体系变成均相，停止反应，减压蒸馏除去溶剂，得到固体，用正己烷洗涤，经干燥得到白色固体催化剂Na 2CO3-三苯基硼烷，收率96.2％。
实施例2
将0.1mol三苯基硼烷和0.1mol K2CO3溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌18h，体系变成均相，停止反应，减压蒸馏除去溶剂，得到固体，用正己烷洗涤，经干燥得到白色固体催化剂K2CO3-三苯基硼烷，收率93.0％。
实施例3
将0.2mol三苯基硼烷和0.1mol Cs2CO3溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌20h，体系变成均相，停止反应，减压蒸馏除去溶剂，得到固体，用正己烷洗涤，经干燥得到白色固体催化剂Cs 2CO3-三苯基硼烷，收率95.3％。
实施例4
将乙醇、0.1mol丙二烯膦酸、0.2gNa 2CO3-三苯基硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气完全置换出来，然后继续通入氢气，保持常压，升温反应，温度保持在30℃，反应时间3小时，反应完毕之后，体系经过滤除去催化剂，滤液经减压蒸馏得到顺丙烯膦酸，收率95.1％，选择性98.2％。
实施例5
将丙醇、0.1mol丙二烯膦酸、1g Na 2CO3-三苯基硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气完全置换出来，然后继续通入氢气，保持常压，升温反应，温度保持在50℃，反应时间1小时，反应完毕之后，体系经过滤除去催化剂，滤液经减压蒸馏得到顺丙烯膦酸，收率94.7％，选择性96.8％。
实施例6
将乙醇、0.1mol丙二烯膦酸、0.5g K2CO3-三苯基硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气完全置换出来，然后继续通入氢气，保持常压，升温反应，温度保持在60℃，反应时间1小时，反应完毕之后，体系经过滤除去催化剂，滤液经减压蒸馏得到顺丙烯膦酸，收率95.5％，选择性97.3％。
实施例7
将丙醇、0.1mol丙二烯膦酸、0.1g K2CO3-三苯基硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气完全置换出来，然后继续通入氢气，保持常压，升温反应，温度保持在60℃，反应时间3小时，反应完毕之后，体系经过滤除去催化剂，滤液经减压蒸馏得到顺丙烯膦酸，收率93.8％，选择性95.0％。
实施例8
将乙醇、0.1mol丙二烯膦酸、0.5g Cs2CO3-三苯基硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气完全置换出来，然后继续通入氢气，保持常压，升温反应，温度保持在40℃，反应时间2小时，反应完毕之后，体系经过滤除去催化剂，滤液经减压蒸馏得到顺丙烯膦酸，收率94.4％，选择性96.2％。
实施例9
将丙醇、0.1mol丙二烯膦酸、1g Cs2CO3-三苯基硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气完全置换出来，然后继续通入氢气，保持常压，升温反应，温度保持在30℃，反应时间3小时，反应完毕之后，体系经过滤除去催化剂，滤液经减压蒸馏得到顺丙烯膦酸，收率97.6％，选择性96.8％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述抗生素中间体为顺丙烯膦酸。
2.根据权利要求1所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，其特征在于包含以下步骤：将有机溶剂、丙二烯膦酸、碳酸盐-硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气置换出来，然后继续通入氢气，升温反应，反应完毕之后，经过滤、蒸馏得到顺丙烯膦酸。
3.根据权利要求1所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述碳酸盐-硼烷催化剂为M2CO3-三苯基硼烷，其中M选自Li、Na、K、Ru或Cs。
4.根据权利要求1所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述碳酸盐-硼烷催化剂是由如下方法制备的：将三苯基硼烷和M2CO3溶解于无水四氢呋喃中，室温反应12-24h，减压蒸馏除去溶剂，经进一步洗涤之后，经干燥得到白色固体催化剂M2CO3-三苯基硼烷。
5.根据权利要求2所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述升温反应是指将反应温度控制在30～60℃。
7.根据权利要求2所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述反应是在常压下进行。
8.根据权利要求2所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述丙二烯膦酸和碳酸盐-硼烷催化剂的投料比为1mol：1～10g。
9.根据权利要求2所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述反应时间为1～3小时。
10.根据权利要求4所述的一种碳酸盐-硼烷催化剂在制备抗生素中间体中的用途，所述三苯基硼烷和M2CO3的投料比为1～2:1。
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