RU2297406C2 - Способ получения (2r)-2-пропилоктановой кислоты - Google Patents
Способ получения (2r)-2-пропилоктановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2297406C2 RU2297406C2 RU2001125501/04A RU2001125501A RU2297406C2 RU 2297406 C2 RU2297406 C2 RU 2297406C2 RU 2001125501/04 A RU2001125501/04 A RU 2001125501/04A RU 2001125501 A RU2001125501 A RU 2001125501A RU 2297406 C2 RU2297406 C2 RU 2297406C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- propyloctanoic acid
- optical purity
- propyloctanoic
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/42—Platinum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
- B01J21/18—Carbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 2(R)-2-пропилоктановой кислоты с высокой оптической чистотой, используемой для фармацевтических препаратов. Способ заключается в том, что (2S)-2-(2-пропинил)октановую кислоту или (2S)-2-(2-пропенил)октановую кислоту восстанавливают в органическом растворителе в атмосфере водорода при температуре в интервале 0-60°С, используя платину на угле. Изобретение также относится к продукту, включающему от 97,14 до 99,4% ээ 2(R)-2-пропилоктановой кислоты и 2(S)-2-пропилоктановую кислоту - остальное, а также к продукту, включающему 2(R)-2-пропилоктановую кислоту, имеющую оптическую чистоту, по крайней мере, 97,14% ээ и 2(S)-2-пропилоктановую кислоту - остальное. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения (2R)-2-пропилоктановой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения (2R)-2-пропилоктановой кислоты, заключающегося в том, что (2S)-2-(2-пропинил)октановую кислоту или (2S)-2-(2-пропенил)октановую кислоту восстанавливают, используя в качестве катализатора платину на угле.
Оптически активная (2R)-2-пропилоктановая кислота (далее здесь называемая рассматриваемым соединением), полученная настоящим способом, полезна в качестве фармацевтического средства.
Для фармации важна оптическая чистота целевого соединения. В отношении активности оптических изомеров существует несколько сообщений в области фармации о том, что один из изомеров превосходит остальные в главном, а именно один из них не токсичен, тогда как другие обладают сильной токсичностью. Незначительное количество оптических примесей вызывает опасное непредвиденное побочное действие.
Следовательно, для создания безопасных фармацевтических препаратов необходимо использовать вместо рацемата оптически активное соединение, и требуется, чтобы оптическая чистота составляла почти 100%.
Рассматриваемое соединение по настоящему изобретению полезно в качестве фармацевтического средства. Например, рацемат (2R)-2-пропилоктановой кислоты описывается в примере 7 (33) патента JP-A-7-316092 (ЕР 632008) как средство для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний, вызванных функциональной аномальностью астроцитов.
В ходе дополнительных исследований было найдено, что оптически активное соединение R-конфигурации обладает высокой активностью и низкой токсичностью. Поэтому были проведены разнообразные исследования для обнаружения эффективного способа получения оптически активного соединения R-конфигурации.
Способ получения (2R)-2-пропилоктановой кислоты описан, например, в JP-A-8-291106, где оптически активную соль получают оптическим разделением рацемической 2-(2-пропинил)октановой кислоты с помощью оптически активного амина и образующуюся соль обрабатывают кислотой, что дает оптически активную (2S)-2-(2-пропинил)октановую кислоту, которую затем восстанавливают. Кроме того, в WO 99/58513, (2R)-2-пропилоктановую кислоту получают, восстанавливая 2S-(2-пропенил)октановую кислоту или 2S-(2-пропинил)октановую кислоту.
В указанных выше патентах описано, что предпочтительно восстановление осуществляют каталитическим способом, в частности, оно может быть проведено в органическом растворителе с использованием катализатора (например, палладия на угле, палладия, платины, оксида платины, никеля) в атмосфере водорода при 0-60°С. Например, использование палладия на угле указано в описаниях обоих патентов.
Однако установлено, что несколько процентов соединения S-конфигурации неизбежно образуется в качестве побочного продукта за счет изомеризации при восстановлении в указанных условиях.
Проведены интенсивные исследования с целью решения проблемы образования соединения S-конфигурации в качестве побочного продукта. Таким образом, заявителями найдено, что при использовании платины на угле вместо палладия на угле по существу не происходит изомеризации и можно получать рассматриваемое соединение с высокой оптической чистотой, что позволило завершить настоящее изобретение. То есть способ согласно настоящему изобретению позволяет избежать изомеризации продукта и получить безопасные лекарственные препараты с высокой чистотой.
Тот факт, что при использовании платины на угле оказывается, по существу, не происходит изомеризация и рассматриваемое соединение может быть получено с высокой оптической чистотой, до сих пор был не известен, и впервые установлен настоящим исследованием.
(2S)-2-(2-Пропинил)октановая кислота и (2S)-2-(2-пропенил)октановая кислота, используемые в качестве исходного материала, являются известными соединениями, например, описаны в WO 99/58513.
По настоящему изобретению гидрирование исходного вещества может быть осуществлено в органическом растворителе (например, таком, как этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, дифениловый эфир, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, бензол, толуол, ксилол, НМРА - ГМФА, диметилформамид, диметилимидазолидин, их смесь) с использованием платины на угле в атмосфере водорода при 0-60°С.
Платина на угле, используемая по настоящему изобретению, выпускается в промышленном масштабе.
Предпочтительное для использования количество составляет 0,1-20 мас.%, более предпочтительно, 0,1-10 мас.% в отношении вещества.
Согласно способу по настоящему изобретению изомеризации не происходит, и может быть получена (2R)-2-пропилоктановая кислота с высокой оптической чистотой по сравнению с общепринятым способом (где в качестве катализатора используют палладий на угле).
То есть при обычном способе возможна частичная изомеризация, и оптическая чистота может быть снижена, а при проведении способа по настоящему изобретению изомеризация по существу не происходит, и может быть получено рассматриваемое соединение с высокой оптической чистотой.
В следующей таблице приведена оптическая чистота рассматриваемого соединения, полученного по способу настоящего изобретения и общепринятому способу (примеры сравнения 1 и 2, описанные ниже).
| Таблица 1 | |||
| Исходное вещество | Способ восстановления (катализатор) | Оптическая чистота исходного вещества | Оптическая чистота рассматриваемого соединения |
| (2S)-2-(2-Пропенил)-октановая кислота | Способ по настоящему изобретению (платина на угле) | 99,8% ээ | 99,4% ээ |
| Пример сравнения 1 (палладий на угле) | 99,0% ээ | 95,2% ээ | |
| (2S)-2-(2-Пропинил)-октановая кислота | Способ по настоящему изобретению (платина на угле) | 99,9% ээ | 99,3% ээ |
| Пример сравнения 2 (палладий на угле) | 99,9% ээ | 97,1% ээ | |
Приведенная выше таблица показывает, что оптическая чистота рассматриваемого соединения, полученного способом по настоящему изобретению, соответствует высокой оптической чистоте, а оптическая чистота соединения, полученного по способу примера сравнения, значительно снижена.
В частности, оптическая чистота рассматриваемого соединения, полученного по способу примеров сравнения, ниже на 3,8% и 2,8% по сравнению с исходным веществом, а оптическая чистота рассматриваемого соединения (полученного способом по настоящему изобретению) снижена только на 0,4% и 0,6% и оптическая чистота для рассматриваемого соединения остается высокой.
Как упомянуто выше, для фармации очень важно обеспечить возможно более низкое содержание побочного продукта. С этой точки зрения важным достижением является тот факт, что количество побочного продукта снижено и оптическая чистота рассматриваемого соединения остается высокой. Никак нельзя было предположить, что такие результаты можно будет получить способом по настоящему изобретению.
Следовательно, по способу настоящего изобретения рассматриваемое соединение может быть получено без изомеризации и рассматриваемое соединение имеет высокую оптическую чистоту, поэтому считается, что данный способ является исключительным.
Наилучший способ воплощения изобретения
Далее настоящее изобретение описывается детально с помощью примеров и примеров сравнения, но указанные примеры являются исключительно иллюстративными и не могут истолковываться как ограничивающие.
Стандартный пример 1
(2S)-2-(2-Пропенил)октановая кислота циклогексиламин
К раствору N-(2S-(2-пропенил)октаноил)-(1S)-(-)-2,10-камфорсультама (описан в WO 99/58513) (300 г) в диметоксиэтане (DME - ДМЭ) (3 л) добавляют при -5--10°С 2-метил-2-бутен (165 г) и водный раствор перекиси водорода (30%, 177 г). К указанному раствору добавляют по каплям, в течение 30 минут при -10-0°С, раствор тетра-н-бутил-аммонийгидрохлорид (40%; 1015 г) в ДМЭ (749 мл). Полученный раствор нагревают до 0°С и перемешивают в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют по каплям, за 10 минут, водный раствор сульфита натрия (198,5 г/1050 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют водный раствор соляной кислоты (1,5 л/вода З л) и продукт экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3 л). Органический слой промывают водным раствором щавелевой кислоты (151 г/вода 1,5 л), водой (1,5 л ×3 раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л) и концентрируют. К концентрированному раствору добавляют гептан (300 мл) и концентрируют снова. К остатку добавляют гептан (600 мл) и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (1 л) и циклогексиламине (70,2 г) при нагревании и оставляют стоять при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор охлаждают на водяной бане в течение 1 часа и выпавшие кристаллы собирают и сушат, получая указанное в заглавии соединение (145 г; выход 65%).
Стандартный пример 2
(2S)-2-(2-Пропенил)октановая кислота
Н-Гексан/этилацетат (4/1; 2790 мл) и 2 н соляную кислоту (270 мл) добавляют к соединению, полученному по стандартному примеру 1 (140 г), и смесь перемешивают 30 минут. Водный слой удаляют из реакционного раствора и органический слой промывают водой (690 мл ×3 раза) и продукт экстрагируют 2,6 н гидроксидом натрия (750 мл). Водный слой промывают смесью н-гексан/этилацетат (4/1; 2790 мл ×2 раза). К водному слою добавляют 2 н соляную кислоту (990 мл) и продукт экстрагируют смесью н-гексан/этилацетат (4/1; 2790 мл). Органический слой промывают водой (690 мл к 3 раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (89 г; выход 98%). Оптическая чистота (измеренная газовой хроматографией): 99,8 ээ.
Пример 1
Получение (2R)-2-пропилоктановой кислоты с использованием платины на угле
Раствор соединения, полученного по стандартному примеру 2 (87 г), в 2-пропиловом спирте (2,17 л) добавляют к 5% платине на угле (44 мас.%) (9,91 г) и смесь гидрируют под давлением водорода (5 кг/см2) при 30°С в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют смесь н-гексан/этил-ацетат (5/1; 1,7 л) и продукт экстрагируют 2 н гидроксидом натрия (511 мл). Добавляют к водному слою концентрированную соляную кислоту (86 мл) и продукт экстрагируют смесью н-гексан/этилацетат (5/1; 1,7 л). Органический слой промывают очищенной водой (430 мл ×3 раза), насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. Остаток перегоняют, получая указанное в заглавии соединение (75,0 г; выход: 85%), имеющее следующую физическую характеристику.
Оптическая чистота (измеренная ВЭЖХ): 99,4% ээ.
Пример 2
Получение (2R)-2-пропилоктановой кислоты с использованием платины на угле
5% Платину на угле (270 г) добавляют к раствору (23)-2-(2-пропинил)октановой кислоты (описанной в JP-A-8-291106) (43,0 кг; 99,90% ээ) в изопропиловом спирте (344 л) и смесь гидрируют под давлением водорода (3,9~15,0 кг/см2) при 20~30°С в течение 8 часов. Аналогично 5% платину на угле (149 г) добавляют к раствору (23)-2-(2-пропинил)-октановой кислоты (23,7 кг; 99,90% ээ) в 2-пропиловом спирте (190 л) и смесь гидрируют под давлением водорода (2,6-15,0 кг/см2) при 16~30°С в течение 5 часов. Катализатор удаляют из двух вышеуказанных растворов. Полученные фильтраты концентрируют. Остаток перегоняют, получая указанное в заглавии соединение (54,48 кг; выход: 82,8%), имеющее следующую физическую характеристику.
Оптическая чистота (измеренная ВЭЖХ): 99,34% ээ.
Пример сравнения 1
Получение (2R)-2-пропилоктановой кислоты с использованием палладия на угле
10% Палладий на угле (17 мг) добавляют к раствору (2S)-2-(2-пропинил)октановой кислоты (168 мг; 99,0% ээ (измерена газовой хроматографией)) в смешанном растворителе из метанола (1,2 мл) и этилацетата (1,2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Остаток фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→4:1), получая указанное в заглавии соединение (109 мг; выход: 65%), имеющее следующую физическую характеристику.
Оптическая чистота (измеренная ВЭЖХ): 95,2% ээ.
Пример сравнения 2
Получение (2R)-2-пропилоктановой кислоты с использованием палладия на угле
5% Палладий на угле (2,60 кг) и ДМЭ (250 кг) добавляют к раствору (23)-2-(2-пропинил)октановой кислоты (13,0 кг; 99,88% ээ) в ДМЭ (23,0 кг). Смесь гидрируют под давлением водорода (5,1 м3) при 20~30°С в течение 19 часов. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМЭ (40 л). Фильтрат и промывной раствор объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси н-гексан/этилацетат (215 л/43 л) и продукт экстрагируют 2 н гидроксидом натрия (72 л). К экстрагированному водному слою добавляют смесь н-гексан/этилацетат (215 л/43 л) и смесь перемешивают. К смеси добавляют концентрированную соляную кислоту (13 л). Органический слой промывают водой (3 раза), насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 раз), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая сырое указанное в заглавии соединение (12,25 кг). Сырой продукт перегоняют, получая указанное в заглавии соединение (8399,7 г; выход: 63,2%), имеющее следующую физическую характеристику.
Оптическая чистота (измеренная ВЭЖХ): 97,14% ээ.
Промышленная применимость
Способом по настоящему изобретению может быть получена (2R)-2-пропилоктановая кислота с высокой оптической чистотой, используемая для фармацевтических препаратов, и это дает возможность получения безопасных лекарственных средств, не содержащих побочного продукта, оказывающего побочные действия.
Claims (6)
1. Способ получения 2(R)-2-пропилоктановой кислоты, отличающийся тем, что (2S)-2-(2-пропинил)октановую кислоту или (2S)-2-(2-пропенил)октановую кислоту восстанавливают в органическом растворителе в атмосфере водорода при температуре в интервале 0-60°С, используя платину на угле.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что (2S)-2-(2-пропинил)октановую кислоту восстанавливают, используя платину на угле.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что (2S)-2-(2-пропенил)октановую кислоту восстанавливают, используя платину на угле.
4. Продукт, включающий от 97,14 до 99,4% ээ 2(R)-2-пропилоктановой кислоты и 2(S)-2-пропилоктановую кислоту - остальное.
5. Продукт, включающий 2(R)-2-пропилоктановую кислоту, имеющую оптическую чистоту, по крайней мере, 97,14% ээ и 2(S)-2-пропилоктановую кислоту - остальное.
6. Продукт по п.5, в котором оптическая чистота 2(R)-2-пропилоктановой кислоты составляет, по крайней мере, 99,4% ээ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11/39758 | 1999-02-18 | ||
| JP3975899 | 1999-02-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001125501A RU2001125501A (ru) | 2004-02-20 |
| RU2297406C2 true RU2297406C2 (ru) | 2007-04-20 |
Family
ID=12561862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001125501/04A RU2297406C2 (ru) | 1999-02-18 | 2000-02-17 | Способ получения (2r)-2-пропилоктановой кислоты |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6608221B1 (ru) |
| EP (3) | EP1153910B1 (ru) |
| JP (2) | JP4752989B2 (ru) |
| KR (1) | KR100666423B1 (ru) |
| CN (4) | CN1183082C (ru) |
| AT (1) | ATE359256T1 (ru) |
| AU (1) | AU776927B2 (ru) |
| BR (1) | BR0008261A (ru) |
| CA (1) | CA2364308C (ru) |
| DE (1) | DE60034316T2 (ru) |
| ES (1) | ES2283287T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0200358A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA01008241A (ru) |
| NO (1) | NO20013971L (ru) |
| NZ (1) | NZ513569A (ru) |
| RU (1) | RU2297406C2 (ru) |
| TW (1) | TWI268921B (ru) |
| WO (1) | WO2000048982A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200106500B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI268921B (en) * | 1999-02-18 | 2006-12-21 | Ono Pharmaceutical Co | A process for preparing (2R)-2-propyloctanoic acid |
| US20040176347A1 (en) | 2001-07-18 | 2004-09-09 | Kaneyoshi Honjo | Agent for treatment of cerebral ischemic diseases |
| JP2005298334A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-10-27 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規な中間体化合物およびそれを用いる化合物の製造方法 |
| US7928143B2 (en) * | 2003-10-03 | 2011-04-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preventing and/or treating neurodegenerative diseases |
| CA2540671A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Infusion preparation containing (2r)-2-propyloctanoic acid as the active ingredient |
| JP4715515B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2011-07-06 | 小野薬品工業株式会社 | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 |
| EP1741697B1 (en) * | 2004-04-28 | 2012-12-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal comprising (2r)-2-propyloctanoic acid and dibenzylamine |
| US7495029B2 (en) * | 2004-11-16 | 2009-02-24 | Merck & Co., Inc | Prodrugs of (2R)-2-propyloctanoic acid for the treatment of stroke |
| WO2006075596A1 (ja) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Kuraray Co., Ltd. | ２－アリルカルボン酸化合物の製造方法 |
| US20090082455A1 (en) | 2005-03-15 | 2009-03-26 | Ono Pharmaceutical Co. Lted | Therapeutic agent for ophthalmic disease |
| WO2007000970A1 (ja) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛治療剤 |
| WO2007046347A1 (ja) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬 |
| WO2007072902A1 (ja) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 急性期脳梗塞治療剤 |
| US20090118542A1 (en) * | 2006-02-16 | 2009-05-07 | Shigeya Yamazaki | Process for Production of Optically Active Carboxlic Acid Compound |
| US20090325862A1 (en) * | 2006-05-04 | 2009-12-31 | Christian Steinkuhler | Histone Deacetylase Inhibitors for the Treatment of Neurodegeneration |
| CN102417445B (zh) * | 2011-11-05 | 2013-11-13 | 中国科学院山西煤炭化学研究所 | 一种由马来酸合成丁二酸的方法 |
| CN102675166B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-03-26 | 山东齐都药业有限公司 | 用于制备2-丙基庚酸的新中间体、其制备方法及2-丙基庚酸的制备方法 |
| CN102786407B (zh) * | 2012-08-15 | 2014-04-16 | 湖北大学 | 一种制备(2r)-2-丙基辛酸的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2317019A1 (de) | 1972-04-27 | 1973-11-08 | Upjohn Co | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine |
| JPH0672123B2 (ja) * | 1986-08-21 | 1994-09-14 | セントラル硝子株式会社 | トリフルオロメチル基を有するシクロヘキサンカルボン酸の製造方法 |
| JP2868183B2 (ja) * | 1988-02-29 | 1999-03-10 | 株式式社三和化学研究所 | 光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体の製法、その合成用中間体並びに該中間体の製法 |
| TW248552B (ru) | 1993-06-01 | 1995-06-01 | Onoda Yakuhin Kogyo Kk | |
| JP3032447B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2000-04-17 | 小野薬品工業株式会社 | 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法 |
| JP3084345B2 (ja) * | 1995-04-26 | 2000-09-04 | 小野薬品工業株式会社 | 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法 |
| TW509672B (en) | 1998-05-12 | 2002-11-11 | Ono Pharmaceutical Co | Novel intermediate compounds and processes for the production of optical active octanoic acid derivatives |
| TWI268921B (en) * | 1999-02-18 | 2006-12-21 | Ono Pharmaceutical Co | A process for preparing (2R)-2-propyloctanoic acid |
| EP1741697B1 (en) * | 2004-04-28 | 2012-12-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal comprising (2r)-2-propyloctanoic acid and dibenzylamine |
-
2000
- 2000-02-16 TW TW089102580A patent/TWI268921B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 CN CNB008040133A patent/CN1183082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 EP EP00904007A patent/EP1153910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 CN CNA2006100997275A patent/CN101100422A/zh active Pending
- 2000-02-17 CN CNB2004100927127A patent/CN100430364C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 CA CA002364308A patent/CA2364308C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 RU RU2001125501/04A patent/RU2297406C2/ru active
- 2000-02-17 WO PCT/JP2000/000900 patent/WO2000048982A1/ja active IP Right Grant
- 2000-02-17 HU HU0200358A patent/HUP0200358A3/hu unknown
- 2000-02-17 EP EP06012510A patent/EP1721882A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-17 MX MXPA01008241A patent/MXPA01008241A/es active IP Right Grant
- 2000-02-17 KR KR1020017010357A patent/KR100666423B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 CN CNA2006101002245A patent/CN1907938A/zh active Pending
- 2000-02-17 US US09/890,651 patent/US6608221B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 BR BR0008261-9A patent/BR0008261A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-17 DE DE60034316T patent/DE60034316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 JP JP2000599723A patent/JP4752989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 NZ NZ513569A patent/NZ513569A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 AT AT00904007T patent/ATE359256T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 EP EP06012511A patent/EP1714956A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-17 ES ES00904007T patent/ES2283287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 AU AU25730/00A patent/AU776927B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-07 ZA ZA200106500A patent/ZA200106500B/en unknown
- 2001-08-15 NO NO20013971A patent/NO20013971L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-05-20 JP JP2010116000A patent/JP5343925B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2297406C2 (ru) | Способ получения (2r)-2-пропилоктановой кислоты | |
| EP0973796B1 (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| HU228925B1 (en) | Method for producing l-phenylephrine hydrochloride | |
| KR100704590B1 (ko) | (+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법 | |
| AU766721B2 (en) | Method for the production of adrenaline | |
| EP0363994A2 (en) | (2R,3S,4S)-alpha-(carboxycyclopropyl)glycine | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| KR0154963B1 (ko) | 카바메이트 및 비대칭 우레아의 개선된 제조방법 | |
| WO2021217579A1 (zh) | 布瓦西坦及其中间体的制备方法 | |
| JP3230300B2 (ja) | 光学活性ジアミンのラセミ化法 | |
| KR20010085534A (ko) | 이소인돌린의 제조방법 | |
| JPH0717610B2 (ja) | ▲ｌ▼−オクタヒドロイソキノリン誘導体のラセミ化方法 | |
| CN108602758A (zh) | 制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法 | |
| ES2906356T3 (es) | Método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina | |
| JP3971875B2 (ja) | トランス−４−（４’−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサノール類の製造方法 | |
| JP4290844B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| JP4314603B2 (ja) | 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CN113582902A (zh) | 布瓦西坦及其中间体的制备方法 | |
| JPS642119B2 (ru) | ||
| JPS6075460A (ja) | パ−ヒドロイソキノリンの製造法 | |
| CH283756A (fr) | Procédé de préparation d'un aminodiol aromatique. | |
| WO2000056698A1 (en) | Process for preparing 1-chloro-2,4-diaminobenzene | |
| JPH0524140B2 (ru) | ||
| JPS61178954A (ja) | α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―オキソ―γ―フェニル酪酸エチルの製造法 |