ES2906356T3 - Método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de fórmula (3): [Fórmula química 3] **(Ver fórmula)** caracterizado por que se añade una concentración molar de 5 veces o más de morfolina de fórmula (2): [Fórmula química 2] **(Ver fórmula)** a 1-bencil-4-piperidona de fórmula (1): [Fórmula química 1] **(Ver fórmula)** y se hace reaccionar la mezcla con hidrógeno a 1 MPa o menos en presencia de un catalizador de platino o un catalizador de paladio.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina. De acuerdo con la presente invención, es posible proporcionar un método de preparación que es sencillo y proporciona 4-(piperidin-4-il)morfolina con un rendimiento y una pureza elevados.
Antecedentes de la técnica
La 4-(piperidin-4-il)morfolina es un compuesto importante como materia prima o intermedio de productos farmacéuticos.
Como método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina, en los Ejemplos 6 y 7 de las Bibliografías de patentes 1 y 2 se desvela un método de preparación en el que se hace reaccionar 1-bencil-4-piperidona con morfolina en un disolvente para obtener 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina y se obtiene 4-(piperidin-4-il)morfolina a partir de la 4-(1 -bencilpiperidin-4-il)morfolina resultante.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
[Bibliografía de patente 1] Publicación de traducción al japonés (Kohyo) N.° 2010-535838
[Bibliografía de patente 2] Publicación de traducción al japonés (Kohyo) N.° 2010-501517
[Bibliografía de patente 3] Publicación de patente examinada japonesa (Kohyo) N.° 7-116145
[Bibliografía de patente 4] Publicación de patente examinada japonesa (Kohyo) N.° 7-116146
Sumario de la invención
Problema técnico
Sin embargo, en el método de preparación en las Bibliografías de patente 1 y 2, la enaminación y la reducción se realizan como etapas separadas, y es necesario realizar la reacción de enaminación mientras se retira el agua. Por lo tanto, la operación es complicada y requiere mucho tiempo.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina, que sea fácil de manejar.
Solución al problema
Los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos sobre un método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina, que es fácil de manejar y, sorprendentemente, descubrieron que puede prepararse 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina fácilmente y en poco tiempo, mediante la realización de la reacción de enaminación y reducción simultáneamente en condiciones específicas. Es decir, el presente inventor descubrió que podía obtenerse 4-(piperidin-4-il)morfolina fácilmente realizando una aminación reductora en un solo paso en condiciones específicas.
La presente invención se basa en los hallazgos anteriores.
Concretamente, la presente invención se refiere a:
[1] un método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de fórmula (3):
[Fórmula química 3]
caracterizado por que se añade una concentración molar de 5 veces o más de morfolina de fórmula (2):
a 1-bencil-4-piperidona de fórmula (1):
[Fórmula química 1]
y la mezcla se hace reaccionar con hidrógeno a 1 MPa o menos en presencia de un catalizador de platino o un catalizador de paladio,
[2] el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina del punto [1], en donde el catalizador de platino o el catalizador de paladio es un catalizador en el que el metal o el compuesto de platino o paladio se soporta sobre un vehículo,
[3] el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina del punto [1] o [2], en donde el catalizador de platino o el catalizador de paladio es un catalizador de platino/carbono, un catalizador de platino/alúmina, un catalizador de paladio/carbono, un catalizador de paladio/alúmina o un catalizador de hidróxido de paladio/carbono,
[4] un método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina, que comprende las etapas de (1) preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de fórmula (3) de acuerdo con el punto [1] o [2], (2) retirar la morfolina de una solución mixta que contiene 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina y morfolina sin reaccionar, obtenida en la etapa (1), y (3) desbencilar haciendo reaccionar la 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de la que se retira la morfolina, en presencia de hidrógeno y catalizador de paladio, para obtener 4-(piperidin-4-il)morfolina de fórmula (4):
[Fórmula química 4]
[5] el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina del punto [4], que comprende además la etapa de (4) aislar la 4-(piperidin-4-il)morfolina obtenida en la etapa de desbencilación (2), mediante una destilación o recristalización, y
[6] el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, la retirada de la morfolina en la etapa de retirada (2) es una evaporación, una sustitución de disolvente, una cristalización o una destilación.
Las Bibliografías de patentes 3 y 4 desvelan un método para preparar una o más 4-piperidinopiperidinas realizando una aminación reductora usando 1-bencil-4-piperidona y una o más piperidinas. Sin embargo, en este método que es diferente de la presente invención, no se usa morfolina, y las condiciones no son suaves, y pueden producirse reacciones secundarias adicionales.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de la presente invención, puede obtenerse 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina fácilmente porque el método es una reacción de aminación reductora que realiza simultáneamente la reacción de enaminación y reducción. En general, por razones tales como evitar la reducción directa de las materias primas, se usa un reactivo especial tal como NaBH3(CN) o NaBH(OAc)3 como reactivo de reducción utilizado en la aminación reductora. Por consiguiente, no es un método industrialmente ventajoso y, especialmente, el primero es tóxico y requiere atención para su uso. Puesto que se usa hidrógeno como agente
reductor en el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de la presente invención, un postratamiento es fácil en comparación con la reacción que usa el reactivo reductor. Además, la aminación reductora se realiza en condiciones suaves usando un catalizador de platino o un catalizador de paladio (particularmente un catalizador de platino) en el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de la presente invención y, por consiguiente, se suprime la producción de subproductos o impurezas, y puede prepararse 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina con un rendimiento y una pureza elevados.
Además, puesto que en un método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de la presente invención, se usa el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de la presente invención, puede obtenerse el mismo efecto. Además, es posible realizar la desbencilación de forma eficiente retirando la morfolina sin reaccionar del producto de mezcla obtenido mediante el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina. Por lo tanto, de acuerdo con el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de la presente invención, puede producirse 4-(piperidin-4-il)morfolina con un rendimiento y una pureza elevados.
El catalizador utilizado en la aminación reductora y la desbencilación puede usarse en forma impregnada de agua o en forma seca para retirar la humedad.
Descripción de realizaciones
[1] Método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina
En el método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina (en lo sucesivo en el presente documento en ocasiones denominado método de preparación de BMOPN), se añade una concentración molar de 5 veces o más de morfolina a 1-bencil-4-piperidona y la mezcla se hace reaccionar con hidrógeno a 1 MPa o menos en presencia de catalizador de platino o catalizador de paladio.
«1-bencil-4-piperidona»
La 1-bencil-4-piperidona utilizada como materia prima en el método de preparación de BMOPN de la presente invención es un compuesto de la siguiente fórmula (1) (en lo sucesivo en el presente documento en ocasiones denominado compuesto (1)).
[Fórmula química 5]
«Morfolina»
La morfolina utilizada en el método de preparación de BMOPN de la presente invención es un compuesto de la siguiente fórmula (2) (en lo sucesivo en el presente documento en ocasiones denominado compuesto (2)).
[Fórmula química 6]
Es una amina heterocíclica y es un líquido incoloro con olor a amina a temperatura habitual. Es muy hidrosoluble y en ocasiones se usa como estructura parcial de fármacos.
«4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina»
La 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina obtenida mediante el método de preparación de BMOPN de la presente invención es un compuesto de la siguiente fórmula (3) (en lo sucesivo en el presente documento en ocasiones denominado compuesto (3)).
«Aminación reductora»
La reacción utilizada en el método de preparación de BMOPN de la presente invención es una reacción de aminación reductora en la que la formación de enamina y la reducción se realizan simultáneamente. Es decir, la enaminación se realiza haciendo reaccionar el compuesto (1) con morfolina para obtener 4-(1-Bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)morfolina. De manera simultánea, la 4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)morfolina resultante se reduce con hidrógeno para obtener el compuesto (3). En la presente invención, se usa hidrógeno como agente reductor con el fin de realizar la enaminación y la reducción de manera simultánea.
En el método de preparación de BMOPN de la presente invención, la morfolina está contenida en una cantidad de concentración molar de 5 veces o más con respecto al compuesto (1), preferentemente una concentración molar de 5,5 veces o más, más preferentemente una concentración molar de 6 veces o más, y mucho más preferentemente una concentración molar de 6,5 veces o más. Es decir, en el método de preparación de BMOPN de la presente invención, la morfolina se usa como amina para la enaminación y se usa como disolvente para el compuesto (1). El uso de una concentración molar de 5 veces o más de morfolina puede acelerar la enaminación. La subproducción de 1 -bencil-4-hidroxipiperidina puede suprimirse usando morfolina en el intervalo mencionado anteriormente.
Por consiguiente, es preferible que la reacción de aminación reductora del método de preparación de BMOPN de la presente invención, no contenga sustancialmente un disolvente distinto del compuesto (1) y la morfolina. Sin embargo, no se excluye que contenga un disolvente distinto del compuesto (1) y la morfolina, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención.
(Gas hidrógeno)
En el método de preparación de BMOPN de la presente invención, la reducción se realiza usando gas hidrógeno. La operación después de la finalización de la reacción es únicamente para retirar el catalizador mediante filtración y, por lo tanto, no se requieren operaciones complicadas para retirar reactivos realizadas en el caso de usar el reactivo reductor. Por consiguiente, el uso de gas hidrógeno es ventajoso en el procesamiento posterior del método de preparación de BMOPN de la presente invención.
(Catalizador de platino o paladio)
En el método de preparación de BMOPN de la presente invención, se usa como catalizador un catalizador de platino o paladio.
El catalizador de platino no se limita particularmente, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención, pero es preferentemente un catalizador de platino/carbono o un catalizador de platino/alúmina.
El catalizador de paladio no se limita particularmente, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención, pero es preferentemente un catalizador de paladio/carbono, un catalizador de paladio/alúmina o un catalizador de hidróxido de paladio/carbono.
En la aminación reductora que contiene morfolina en una cantidad de concentración molar de 5 veces o más con respecto al compuesto (1), existe la posibilidad de envenenamiento del catalizador por morfolina. Sin embargo, es posible completar la reacción de aminación reductora usando el catalizador de platino o el catalizador de paladio, como se muestra en los Ejemplos. La reacción de aminación reductora puede realizarse en condiciones comparativamente suaves (temperatura baja y presión baja) usando el catalizador de platino o el catalizador de paladio, y por consiguiente, puede suprimirse la producción de subproductos o impurezas.
En particular, es posible obtener el compuesto (3) con menos impurezas y una selectividad de reacción elevada, usando el catalizador de platino. Específicamente, el catalizador de platino puede suprimir la desbencilación del compuesto (1). Además, hace que la reducción de la enamina transcurra sin problemas, y es posible suprimir la producción de impurezas derivadas de enamina.
En el caso de usar el catalizador de paladio, se produce una pequeña cantidad de impurezas que no se producen en el caso de usar el catalizador de platino, en comparación con el catalizador de platino. Sin embargo, promueve la reacción de aminación reductora y puede suprimir la producción de muchos subproductos o impurezas, como el catalizador de platino.
Además, en el caso de usar el catalizador de paladio, la reacción de desbencilación transcurre y se produce algo de 4-(piperidin-4-il)morfolina. La 4-(piperidin-4-il)morfolina es una impureza en el método de preparación de BMOPN. Sin embargo, la 4-(piperidin-4-il)morfolina es el producto final cuando se realiza el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina que se describe a continuación después del método de preparación de BMOPN y, por lo tanto, hay poco efecto sobre el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina, incluso cuando hay 4-(piperidin-4-il)morfolina presente.
La cantidad aditiva del catalizador de platino o del catalizador de paladio en la reacción de aminación reductora no se limita particularmente. Sin embargo, pueden ejercer una función catalítica suficiente, añadiendo del 0,05 al 0,2 % en peso en términos de platino o paladio al compuesto (1).
La presión en la aminación reductora del método de preparación de BMOPN de la presente invención es de 1,0 MPa o menos, preferentemente de 0,95 MPa o menos, más preferentemente de 0,9 MPa o menos, preferentemente además de 0,8 MPa o menos. Cuando la presión es de 1,0 MPa o menos, la aminación reductora puede realizarse en condiciones suaves y, por lo tanto, puede suprimirse la producción de subproductos o impurezas. El límite inferior de la presión no se limita particularmente, pero, por ejemplo, es de 0,1 MPa o más.
La temperatura en la aminación reductora del método de preparación de BMOPN de la presente invención no se limita particularmente, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención, pero es, por ejemplo, de 20 a 150 °C, preferentemente de 60 a 100 °C, más preferentemente de 80 a 100 °C.
Además, el tiempo de la aminación reductora no se limita particularmente, siempre que la reacción pueda completarse, pero es, por ejemplo, de 1 a 20 horas, preferentemente de 2 a 10 horas.
La reacción puede completarse en condiciones comparativamente suaves realizando la aminación reductora en los intervalos anteriores de temperatura y tiempo. Además, la presión, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción pueden combinarse adecuadamente por un experto en la materia de manera que la aminación reductora se complete. Es decir, cuando la presión es elevada o la temperatura de reacción es elevada, el tiempo de reacción para la aminación reductora tiende a acortarse. Por el contrario, cuando la presión es baja o la temperatura de reacción es baja, el tiempo de reacción tiende a ser largo.
En consecuencia, los expertos en la materia pueden combinar la presión, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción para establecer las condiciones en las que puede completarse la aminación reductora.
(2) Método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina
Además de las etapas desveladas anteriormente para preparar el compuesto (3), el método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de la presente invención (en lo sucesivo en el presente documento denominado método de preparación de 4-MOPN) comprende las etapas de (1) retirar la morfolina de una solución mixta que contiene el compuesto (3) obtenido mediante el método para preparar el compuesto (3) y la morfolina sin reaccionar, mediante una evaporación, una sustitución de disolvente, una cristalización o una destilación; y (2) desbencilar haciendo reaccionar el compuesto (3) en el que se retira la morfolina, en presencia de hidrógeno y catalizador, para obtener 4-(piperidin-4-il)morfolina.
«4-(piperidin-4-il)morfolina»
La 4-(piperidin-4-il)morfolina obtenida en el método de preparación de 4-MOPN de la presente invención es un compuesto de la siguiente fórmula (4) (en lo sucesivo en el presente documento en ocasiones denominado compuesto (4) ).
Fórmula uímica 8
«Etapa de retirada de morfolina (1)»
En la etapa de retirada de morfolina (1), la morfolina sin reaccionar se retira mediante evaporación, sustitución de disolvente, cristalización o destilación de la solución mixta que contiene morfolina sin reaccionar y el compuesto (3)
obtenido mediante la adición de morfolina en una cantidad de concentración molar de 5 veces o más con respecto al compuesto (1), reaccionando en un gas hidrógeno de 1 MPa o menos usando un catalizador de platino o un catalizador de paladio, y filtrando el catalizador. En la etapa de desbencilación que se describirá más adelante, si la mezcla de reacción contiene una gran cantidad de morfolina, se suprime el progreso de la reacción de desbencilación. Por consiguiente, la reacción de desbencilación puede acelerarse retirando la morfolina de la solución mixta que contiene el compuesto (3) y morfolina.
El método para retirar la morfolina incluye, pero sin limitación, una evaporación, una sustitución de disolvente, una cristalización o una destilación. La evaporación es un método de evaporación y retirada de morfolina mediante el calentamiento a presión normal o a presión reducida a temperatura ambiente o con calentamiento. Por ejemplo, el compuesto (3) puede concentrarse mediante la evaporación de la morfolina usando un evaporador rotativo.
En el método de sustitución de disolvente, una cantidad predeterminada de morfolina se evapora y se retira mediante calentamiento a presión normal o a presión reducida a temperatura ambiente o con calentamiento, y después se añade un 2° disolvente (por ejemplo, un disolvente que ha de usarse en la siguiente etapa) y se repite el mismo procedimiento. La morfolina puede retirarse eficazmente y reemplazarse por un segundo disolvente mediante un tratamiento de este tipo.
En el método de cristalización, el compuesto (3) se cristaliza. Por ejemplo, el compuesto (3) puede cristalizarse y separarse de la morfolina añadiendo un disolvente adecuado a la solución mixta o a la mezcla de reacción en la que la cantidad de morfolina se reduce mediante la evaporación.
La destilación es un método para separar y purificar el compuesto (3) de la mezcla de reacción que contiene morfolina mediante calentamiento a presión reducida o a presión normal.
Es preferible que la cantidad de morfolina restante sea lo más pequeña posible. De acuerdo con el método para retirar la morfolina mediante cristalización, la cantidad restante de morfolina es teóricamente del 0 %. La cantidad restante de morfolina puede reducirse a casi el 0 % incluso cuando se retira mediante evaporación, sustitución de disolvente o destilación. Sin embargo, incluso si permanece morfolina en la mezcla de reacción, la reacción de desbencilación puede realizarse de forma suficiente. La cantidad residual permitida de morfolina, para 1 parte en peso del compuesto (3), es preferentemente de 1 parte en peso o menos, más preferentemente de 0,5 partes en peso o menos, incluso más preferentemente de 0,3 partes en peso o menos, mucho más preferentemente de 0,1 partes en peso o menos. La menor cantidad restante de morfolina puede acelerar la reacción de desbencilación.
«Etapa de desbencilación (2)»
En la etapa de desbencilación (2) del método de preparación de 4-MOPN de la presente invención, el compuesto (3) del que se ha retirado la morfolina se hace reaccionar en presencia de hidrógeno y de un catalizador para obtener un compuesto (4).
En la etapa de desbencilación (2) de la presente invención, la reacción de desbencilación se realiza en presencia de gas hidrógeno. El catalizador que ha de usarse no se limita particularmente, pero puede mencionarse el catalizador de paladio.
El catalizador de paladio no se limita particularmente, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención. Sin embargo, preferentemente puede mencionarse un catalizador de paladio/carbono.
La cantidad aditiva del catalizador en la reacción de desbencilación no se limita particularmente. Sin embargo, puede ejercerse una función catalítica suficiente, añadiendo del 0,3 al 1,5 % en peso en términos de paladio al compuesto (3).
La presión en la reacción de desbencilación no se limita particularmente, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención, pero es, por ejemplo, de 1,5 MPa o menos, preferentemente de 1,5 MPa o menos, más preferentemente de 1,2 MPa o menos, incluso más preferentemente de 1 MPa o menos, mucho más preferentemente de 0,8 MPa o menos. El límite inferior de la presión no se limita particularmente, pero, por ejemplo, es de 0,1 MPa o más.
La temperatura en la reacción de desbencilación no se limita particularmente, siempre que pueda obtenerse el efecto de la presente invención, pero es, por ejemplo, de 20 a 150 °C, preferentemente de 60 a 100 °C, más preferentemente de 80 a 100 °C. Es posible suprimir la desactivación del catalizador y suprimir la producción de impurezas realizando la reacción en condiciones comparativamente suaves.
El tiempo de la reacción de desbencilación no se limita particularmente, siempre que la reacción pueda completarse, pero es, por ejemplo, de 1 a 20 horas, preferentemente de 2 a 10 horas.
La presión, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción en la reacción de desbencilación pueden combinarse
adecuadamente por un experto en la materia de manera que la reacción de desbencilación se complete. La reacción puede completarse en condiciones comparativamente suaves realizando la desbencilación en los intervalos anteriores de temperatura y tiempo. La presión, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción pueden combinarse adecuadamente por un experto en la materia de manera que la reacción de desbencilación se complete. Es decir, cuando la presión es elevada o la temperatura de reacción es elevada, el tiempo de reacción para la desbencilación tiende a acortarse. Por el contrario, cuando la presión es baja o la temperatura de reacción es baja, el tiempo de reacción tiende a ser largo.
En consecuencia, los expertos en la materia pueden combinar la presión, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción para establecer las condiciones en las que puede completarse la reacción de desbencilación.
«Etapa de aislamiento (3)»
En la etapa de aislamiento (3) del método de preparación de 4-MOPN de la presente invención, el compuesto (4) obtenido en la etapa de desbencilación (2) se aísla por destilación o recristalización. Con el fin de usar el compuesto (4) como materia prima farmacéutica o como intermedio, es necesario purificar mucho y, por lo tanto, es preferible purificar por recristalización o destilación.
El método de recristalización no se limita particularmente, pero puede recristalizarse usando un disolvente adecuado, tal como hidrocarburos, éteres, ésteres o similares.
Con respecto a la purificación por destilación, el método de purificación por destilación utilizado por lo general en el campo técnico al que pertenece la presente invención puede usarse sin limitación.
Ejemplos
La presente invención se ilustrará ahora adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, pero no se limita de ningún modo a los mismos.
«Ejemplo 1»
En este Ejemplo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de platino/carbono.
El compuesto (1) (2,0 g; 11 mmol), morfolina (8,0 g; 91,8 mmol; 8,7 veces más moles con respecto al compuesto (1)) y el catalizador de platino/carbono (2 mg en términos de platino metálico) se colocaron en un autoclave con una capacidad de 200 ml y después el conjunto se agitó a 80 °C, con una presión de hidrógeno de 0,5 MPa durante 8 horas. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, la cantidad residual de la materia prima, es decir, el compuesto (1) y el intermedio de la reacción, es decir, la 4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)morfolina se reduce al 1 % o menos en total y el compuesto deseado (3) fue del 93,6 % (Tabla 1).
«Ejemplo 2»
En este Ejemplo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de paladio/alúmina.
La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizó durante seis horas, excepto por que se usó el catalizador de paladio/alúmina (2 mg en términos de paladio metálico) en lugar del catalizador de platino/carbono. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, también se produjo un compuesto (4) en el que el compuesto objetivo (3) se hidrogenó adicionalmente, pero se obtuvo selectivamente el compuesto (3) mediante la reacción (Tabla 1).
«Ejemplo 3»
En este Ejemplo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de paladio/carbono.
La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizó durante dos horas, excepto por que se usó el catalizador de paladio/carbono (2 mg en términos de paladio metálico) en lugar del catalizador de platino/carbono. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, también se produjo un compuesto (4) en el que el compuesto objetivo (3) se hidrogenó adicionalmente, pero se obtuvo selectivamente el compuesto (3) mediante la reacción (Tabla 1).
«Ejemplo 4»
En este Ejemplo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de hidróxido de paladio/carbono. La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizó durante cuatro horas, excepto por que se usó el catalizador de hidróxido de paladio/carbono (2 mg en términos de paladio metálico) en lugar del catalizador de platino/carbono. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, también se produjo un compuesto (4) en el
que el compuesto objetivo (3) se hidrogenó adicionalmente, pero se obtuvo selectivamente el compuesto (3) mediante la reacción (Tabla 1).
«Ejemplo comparativo 1»
En este Ejemplo Comparativo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando la cantidad de concentración molar inferior a 5 veces de morfolina.
La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizaron durante cuatro horas, excepto por que se usaron 2,0 g de morfolina y 6,0 g de 2-propanol en lugar de 8,0 g de morfolina. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, se produjeron subproductos de más del 10 % y la selectividad de la reacción fue baja (Tabla 1).
«Ejemplo comparativo 2»
En este Ejemplo Comparativo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de níquel Raney. La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizó durante ocho horas, excepto por que se usó el catalizador de níquel Raney (1,0 g) en lugar del catalizador de platino/carbono. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, permaneció una gran cantidad de materias primas e intermedios de reacción, y la selectividad de la reacción fue también baja (Tabla 1).
«Ejemplo comparativo 3»
En este Ejemplo Comparativo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de rodio/carbono. La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizó durante ocho horas, excepto por que se usó el catalizador de rodio/carbono (2 mg en términos de rodio metálico) en lugar del catalizador de platino/carbono. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, permaneció una gran cantidad de materias primas e intermedios de reacción, y la selectividad de la reacción fue también baja (Tabla 1).
«Ejemplo comparativo 4»
En este Ejemplo Comparativo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de rutenio/carbono. La reacción descrita en el Ejemplo 1 se realizó durante ocho horas, excepto por que se usó el catalizador de rutenio/carbono (2 mg en términos de rutenio metálico) en lugar del catalizador de platino/carbono. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, permaneció una gran cantidad de materias primas e intermedios de reacción, y la selectividad de la reacción fue también baja (Tabla 1).
Los resultados de los Ejemplos 1 a 4, los Ejemplos comparativos 1 a 4 y el siguiente Ejemplo 5 se resumen en la Tabla 1.
T l 11
«Ejemplo 5»
En este Ejemplo, el compuesto (1) se aminó reductoramente usando un catalizador de platino/carbono.
El compuesto (1) (0,30 kg; 1,6 mol), la morfolina (1,2 kg) y el catalizador de platino/carbono (0,72 g en términos de platino metálico) se colocaron en un autoclave con una capacidad de 3 l y después el conjunto se agitó a 80 °C, con una presión de hidrógeno de 0,5 MPa durante 7 horas. Después de enfriar la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con morfolina para obtener un filtrado. El filtrado resultante se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, el rendimiento del compuesto (3) analizado mediante el método del patrón interno fue del 92 %. El compuesto (3) fue del 94,3 % y la 1 -bencil-4-hidroxipiperidina fue del 4,4 % en el porcentaje de área excluyendo la morfolina (Tabla 1).
«Ejemplo 6»
En este Ejemplo, la morfolina se retiró por destilación de una mezcla del compuesto (3) y morfolina, seguida de una reacción de desbencilación para obtener un compuesto (4).
La morfolina se retiró por destilación a presión reducida de 15 g del filtrado de la reacción que contenía 3,0 g (12 mmol) del compuesto (3) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 5, para obtener 3,7 g de residuo concentrado. La cantidad restante de morfolina en el residuo concentrado resultante fue de 0,1 partes en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto (3). La cantidad total de residuo concentrado resultante, 2-propanol (6,9 g) y el catalizador de paladio/carbono (7,5 mg en términos de paladio metálico) se colocaron en un autoclave con una capacidad de 200 ml y después el conjunto se agitó a 80 °C, con una presión de hidrógeno de 0,5 MPa durante 4 horas. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, el compuesto (4) fue del 98,8 % y el compuesto de materia prima (3) fue del 0,1 % en porcentaje de área, excluyendo los compuestos con puntos de ebullición bajos (Tabla 2).
«Ejemplo 7»
En este Ejemplo, la morfolina se retiró por destilación, seguida de una reacción de desbencilación para obtener un compuesto (4).
La morfolina se retiró por destilación a presión reducida de 15 g del filtrado de la reacción que contenía 3,0 g (12 mmol) del compuesto (3) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 5, para obtener 6,5g de residuo concentrado. La cantidad restante de morfolina en el residuo concentrado fue de 1,0 parte en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto (3). La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6, usando el residuo concentrado (Tabla 2).
«Ejemplo 8»
En este Ejemplo, la morfolina se retiró por sustitución de disolvente y después se obtuvo el compuesto (4) mediante una reacción de desbencilación.
La morfolina se retiró por destilación a presión reducida de 15 g del filtrado de la reacción que contenía 3,0 g (12 mmol) del compuesto (3) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 5, y el filtrado se concentró a 3,8 g. Después, se añadieron 4,5 g de 2-propanol al mismo, y la morfolina y el 2-propanol se retiraron por destilación a presión reducida, para obtener 3,5 g de residuo concentrado. La cantidad restante de morfolina en el residuo concentrado fue de 0,02 partes en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto (3). La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6, usando el residuo concentrado (Tabla 2).
«Ejemplo 9»
En este Ejemplo, la morfolina se retiró por purificación por destilación y después se obtuvo el compuesto (4) mediante una reacción de desbencilación.
Se purificaron por destilación 203 g del filtrado de reacción que contenía 40 g (0,15 mol) del compuesto (3) obtenido mediante el mismo método que en el Ejemplo 5 (temperatura de la parte superior de la columna de 162 a 170 °C/0,93 hPa (0,7 mmHg)), para obtener 17,9 g de compuesto (3). Como resultado del análisis mediante cromatografía de gases, el porcentaje de área del compuesto (3) fue del 98,3 % y el porcentaje de área de la morfolina fue del 0,0 %. Cuando se combinaron las fracciones anteriores y posteriores a esta fracción, la tasa de recuperación por destilación fue del 96 %. La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6, usando 3,0 g del compuesto (3) resultante (Tabla 2).
«Ejemplo 10»
En este Ejemplo, la morfolina se retiró por recristalización y después se obtuvo el compuesto (4) mediante una reacción de desbencilación.
Se recristalizaron con metilciclohexano 100 g del filtrado de reacción que contenía 20 g (76 mmol) del compuesto (3) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 5, para obtener 12 g del compuesto (3) (tasa de recuperación del 63 %). Como resultado del análisis mediante cromatografía de gases, el porcentaje de área del compuesto (3) fue del 99,8 % y no se detectó morfolina. La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6, usando 3,0 g del compuesto (3) resultante (Tabla 2).
«Ejemplo comparativo 5»
En este Ejemplo Comparativo, la reacción de desbencilación se realizó sin retirar la morfolina.
Se colocaron 15 g del filtrado de reacción que contenía 3,0 g (12 mmol) del compuesto (3) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 5 y un catalizador de paladio/carbono (7,5 mg en términos de paladio metálico) en un autoclave con una capacidad de 200 ml, y después el conjunto se agitó a 80 °C, con una presión de hidrógeno de 0,5 MPa durante 6 horas. Después de enfriar la reacción, el catalizador se filtró, para obtener un filtrado. El filtrado resultante se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, el porcentaje de área (excluyendo los compuestos con puntos de ebullición bajos) del compuesto (4) fue del 82,5 % y el compuesto (3) del porcentaje de área del 16,4 % (excluyendo los compuestos con puntos de ebullición bajos) permaneció (Tabla 2).
Los resultados de los Ejemplos 6 a 10 anteriores, el Ejemplo comparativo 5 y el siguiente Ejemplo 11 se resumen en la Tabla 2.
Como se muestra en la Tabla 2, , en el compuesto (4) obtenido en los Ejemplos 6 a 11, la reacción de desbencilación transcurrió lo suficiente y se obtuvo una reacción eficaz. Por otro lado, en el Ejemplo comparativo 5, el compuesto (3) permaneció y la reacción de desbencilación fue incompleta.
«Ejemplo 11»
El compuesto (3) (120 g; 0,46 mol), 2-propanol (276 g) y el catalizador de paladio/carbono (0,3 g en términos de paladio metálico) se colocaron en un autoclave con una capacidad de 1 l y después el conjunto se agitó a 80 °C, con una presión de hidrógeno de 0,5 MPa durante 7 horas. Después de enfriar la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con 2-propanol para obtener un filtrado. El filtrado resultante se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, el rendimiento del compuesto (4) analizado mediante el método del patrón interno fue del 97 % y el porcentaje de área (excluyendo el disolvente y los compuestos con puntos de ebullición bajos) del compuesto (4) fue del 100 % (Tabla 2).
«Ejemplo 12»
En este Ejemplo, el compuesto (4) se aisló mediante recristalización usando metilciclohexano.
La mezcla de reacción que contenía 10 g del compuesto (4) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 11 se recristalizó usando metilciclohexano, para obtener 6,2 g del compuesto (4) en forma de cristal. La tasa de recuperación del compuesto resultante (4) fue del 62,5 %. Como resultado del análisis mediante cromatografía de gases, el porcentaje de área del compuesto (4) fue del 99,5 %.
«Ejemplo 13»
En este Ejemplo, el compuesto (4) se aisló mediante recristalización usando dibutil éter.
La mezcla de reacción que contenía 4,7 g del compuesto (4) obtenido mediante el mismo método que en el Ejemplo 11 se recristalizó con dibutil éter, para obtener 1,6 g del compuesto (4). Como resultado del análisis mediante cromatografía de gases, el porcentaje de área del compuesto (4) fue del 100,0 %. La relación de recuperación del compuesto resultante (4) fue del 35,0 %
«Ejemplo 14»
En este Ejemplo, se aisló el compuesto (4) mediante purificación por destilación.
La mezcla de reacción que contenía 38 g del compuesto (4) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 11 se purificó mediante destilación (temperatura de la parte superior de la columna de 91 a 93 °C/1,19 hPa (0,9 mmHg), para obtener 17 g de Compuesto (4). Como resultado del análisis mediante cromatografía de gases, el porcentaje de área del compuesto (4) fue del 99,9 %. Cuando se combinaron las fracciones anteriores y posteriores a esta fracción, la tasa de recuperación fue del 93,9 %.
Aplicabilidad industrial
La 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina y la 4-(piperidin-4-il)morfolina obtenidas mediante el método de preparación de la presente invención pueden usarse útilmente como materias primas o intermedios de productos farmacéuticos o similares.
Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a realizaciones específicas, son posibles diversos cambios y modificaciones obvios para los expertos en la materia sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (6)
1. Un método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de fórmula (3):
[Fórmula química 3]
caracterizado por que se añade una concentración molar de 5 veces o más de morfolina de fórmula (2):
[Fórmula química 2]
a 1-bencil-4-piperidona de fórmula (1):
[Fórmula química 1]
y se hace reaccionar la mezcla con hidrógeno a 1 MPa o menos en presencia de un catalizador de platino o un catalizador de paladio.
2. El método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el catalizador de platino o el catalizador de paladio es un catalizador en el que el metal o el compuesto de platino o de paladio están soportados sobre un vehículo.
3. El método para preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el catalizador de platino o el catalizador de paladio son un catalizador de platino/carbono, un catalizador de platino/alúmina, un catalizador de paladio/carbono, un catalizador de paladio/alúmina o un catalizador de hidróxido de paladio/carbono.
4. Un método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina, que comprende las etapas de
(1) preparar 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de fórmula (3) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2,
(2) retirar la morfolina de una solución mixta que contiene 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina y morfolina sin reaccionar, obtenida en la etapa (1), y
(3) desbencilar haciendo reaccionar la 4-(1-bencilpiperidin-4-il)morfolina de la que se retira la morfolina, en presencia de hidrógeno y catalizador de paladio, para obtener 4-(piperidin-4-il)morfolina de fórmula (4):
rmua qu mca
5. El método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además la etapa de
(4) aislar la 4-(piperidin-4-il)morfolina obtenida en la etapa de desbencilación (23), mediante una destilación o una recristalización.
6. El método para preparar 4-(piperidin-4-il)morfolina de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, la retirada de la morfolina en la etapa de retirada (2) es una evaporación, una sustitución de disolvente, una cristalización o una destilación.
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