DE102006039038A1 - Neues Herstellungsverfahren - Google Patents

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DE102006039038A1
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Günther HUCHLER
Werner Rall
Uwe Ries
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, $F1 in der R<SUP>1</SUP> und R<SUP>2</SUP> wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II, $F2 in der R<SUP>1</SUP> wie in Anspruch 1 definiert ist, hergestellt werden können.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00010002
    in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, hergestellt werden können.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches auf dem schrittweisen Aufbau ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV beruht. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
  • STAND DER TECHNIK
  • In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP03/11762 und PCT/EP2005/003094 werden bereits Verbindungen mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften beschrieben sowie einige Laborsynthesen zur Herstellung geringer Mengen.
  • Weiterhin wird in der europäischen Patentanmeldung Nr. 04017424.5 ein Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-on beschrieben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
  • Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00020001
    in der
    R1 eine Gruppe
    Figure 00030001
    worin
    R1.1 H, CH3 oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt, umfassend die Schritte:
    • (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure 00030002
      in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder einem Hydrat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
      Figure 00030003
      in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
    • (b) Isolieren der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II mittels Kristallisation aus einem Lösungsmittel und
    • (c) gegebenenfalls Umkristallisation des in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Bei der Kupplung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.1 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise mit 1.1 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt. Als polares Lösungsmittel können tert.-Butanol oder Tetrahydrofuran oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden, wobei Mischungen im Verhältnis 1:1 bevorzugt sind. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 mL/mmol eingesetzter Verbindung, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 mL/mmol eingesetzter Verbindung, zugegeben.
  • Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.1 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 1.2 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III. Verwendet werden können Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat oder Natrium-tert.amylat, wobei Kalium-tert.butylat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
  • Die Kristallisation in Schritt (b) sowie die Umkristallisation in Schritt (c) werden unabhängig voneinander vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Als polares Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Ethanol, Isopropanol oder n-Butylacetat sowie Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Kristallisation in Schritt (b) aus einer Mischung aus n-Butylacetat und Wasser im Verhältnis 18:1 und die Umkristallisation in Schritt (c) aus einer Mischung aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis 20:1.
  • Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00040001
    in der
    R1 eine Gruppe
    Figure 00040002
    wobei
    R1.1 H, CH3 oder Benzyl, vorzugsweise H oder Benzyl, darstellt und
    R2 ein sekundäres Amin -NR2.1R2.2 bedeutet, wobei
    R2.1 und R2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl und Benzyl, oder
    die Gruppe -NR2.1R2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-,
    1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(C1-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte:
    • (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure 00050001
      in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder einem Hydrat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
      Figure 00050002
      in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
    • (b) Umsetzung des in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel II
      Figure 00060001
      in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
      Figure 00060002
      in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und
    • (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1.1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend eine Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1.1 einen Benzylrest darstellt, abgespalten wird.
  • Bei der Kupplung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt.
  • Als polare Lösungsmittel können vorzugsweise tert.Butanol oder THF verwendet werden. Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat und Natrium-tert.amylat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 80°C durchgeführt.
  • Die voranstehend unter Schritt (b) beschriebene Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das verwendete Amin kann ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin. Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflourborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)-carbodi imid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol.
  • Als polares, aprotisches Lösungsmittel können THF oder Ethylacetat verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C durchgeführt.
  • Zur optionalen Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe in Schritt (c) wird eine in Schritt (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1.1 einen Benzylrest darstellt, in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Propanol, gelöst, und in einem Druckreaktor hydriert. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH)2 verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 80°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1.1 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Aufkonzentrierung des Lösungsmittels unter Zugabe eines weiteren polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, erhalten werden.
  • Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00070001
    in der
    R1 eine Gruppe
    Figure 00070002
    worin
    R1.1 H, CH3 oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt,
    bedeutet sowie deren Hydrate.
  • Ein bevorzugter dritter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln IIIa bis IIId:
    Figure 00080001
    sowie deren Hydrate.
  • Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die Verbindung (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure-Mononatriumsalz der Formel IIIa
    Figure 00090001
    welche in Form eines Hydrates kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
  • Die kristalline Verbindung der Formel IIIa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 237 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (DSC 821 der Firma Mettler Toledo).
  • Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00090002
    in der
    R1 eine Gruppe
    Figure 00090003
    worin
    R1.1 H, CH3 oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt sowie deren Hydrate,
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
    • (a) (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit Cyclohexandimethylketal und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt und durch azeotrope Destillation des freiwerdenden Methanols der (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester erhalten wird;
    • (b) der unter (a) erhaltene (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
      Figure 00100001
      in der R1.1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
      Figure 00100002
      in der R1.1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, gegebenenfalls aus einem polaren Lösungsmittel umkristallisiert wird;
    • (c) die unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel gelöst und mit einer starken anorganischen Base versetzt wird;
    • (d) die unter (c) intermediär entstehende Verbindung der allgemeinen Formel VIII
      Figure 00100003
      in der R1.1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart von einer Base und einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
      Figure 00110001
      in der R1.1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, reduziert wird; und
    • (e) die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form des Natriumsalzes durch Zugabe von Natronlauge isoliert wird.
  • Bei der Umsetzung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit 2.0 bis 2.5 Äquivalenten Cyclohexan-dimethylketal umgesetzt. Das unpolare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. Vorzugsweise werden 1.0 bis 3.0 ml Lösungsmittel/mmol (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure verwendet.
  • Die in Schritt (a) verwendete Säure kann vorzugsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure.
  • Die Umsetzung in Schritt (b) wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus, Tetrahydrofuran, tert.Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Kalium-tert.butylat, Tetramethylguanidin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,1]undec-7-en (DBU).
  • Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel VII kristallin sind, können sie anschließend aus einem polare Lösungsmittel umkristallisiert werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und n-Propanol. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Methanol zur Umkristallisation verwendet.
  • Die voranstehend unter Schritt (c) beschriebene Umsetzung wird vorzugsweise in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Caesiumhydroxid.
  • Die voranstehend unter Schritt (d) erwähnte Base kann ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin.
  • Das ebenfalls unter Schritt (d) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus β-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl-CBS-oxazaborolidin.
  • Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00120001
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, bedeutet, der über ein Stickstoffatom gebunden ist.
  • Ein bevorzugter fünfter Gegenstand umfasst die folgende Verbindung der allgemeinen Formel IVa:
    Figure 00120002
    welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
  • Die kristalline Verbindung der Formel IVa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 218 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (DSC 821 der Firma Mettler Toledo).
  • Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00130001
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
    • (a) Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöst und bei erhöhter Temperatur mit 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2H-1,3-benzodiazepin-2-on umgesetzt wird; und
    • (b) das in Schritt (a) entstandene Rohprodukt durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels auskristallisiert wird, wenn R3 eine Imidazol-Gruppe darstellt.
  • Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, tert.Butylmethylether, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und N-Methylpyrrolidon.
  • Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus tert.Butylmethylether und Dimethylformamid.
  • VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
  • Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
  • Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
  • Unter dem Begriff "sekundäres Amin" wird eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2.1R2.2 verstanden, wobei die Reste R2.1 und R2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR2.1R2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-C1-3-Alkylcarbonyl-piperazin-4-yl, 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, 1-Benzyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-.
  • Als Beispiele werden hierfür genannt:
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr etc. verwendet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.
  • Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren – beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure – oder organische Säuren – wie beispielsweise Weinsäure, Fumarsäure, Diglycolsäure- oder Methansulfonsäure.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Beispiel 1: (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester (C)
    Figure 00160001
  • In einem Reaktionsgefäß mit absteigendem Kühler werden 50 g (0.236 Mol) (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure (A) und 240 mL Toluol bei Raumtemperatur gemischt und anschließend auf 110°C erhitzt. Wenn die Siedetemperatur von Toluol erreicht ist, wird eine Mischung von 71.7 mL (0.471 Mol) Cyclohexan-dimethylketal (B) und 10 mL Toluol langsam zugetropft, wobei das Azeotrop von Toluol und Methanol abdestilliert wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Abdestilliertes Solvens wird durch Zugabe von 50 mL Toluol ersetzt. Um vollständigen Umsatz zu erzielen werden weitere 10 mL (0.066 Mol) Cyclohexan-dimethylketal (B) zugetropft. Die Mischung wird eine weitere Stunde auf 110°C erhitzt und abdestilliertes Solvens durch Zugabe von weiteren 100 mL Toluol ersetzt. Nach Zugabe von weiteren 120 ml Toluol wird das Solvens im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 mL tert.Butyl-methylether aufgenommen und nacheinander zweimal mit je 200 mL 10%iger Kaliumcarbonatlösung, einmal mit 250 mL 30%iger Natriumbisulfit-Lösung und einmal mit 150 mL 30%iger Natriumbisulfit-Lösung extrahiert. Nach anschließender Extraktion mit 40 mL gesättigter Kochsalzlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 59 g (86% der Theorie)
  • Beispiel 2: (3E)-3-[[3,5-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-on (E)
    Figure 00160002
  • 4.2 g Lithiumchlorid (0.1 Mol), 20.0 g (83.2 mMol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (D) und 31.62 g (108.2 mMol) (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester (C) werden in 130 mL Tetrahydrofuran suspendiert und auf –20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 12.5 mL (0.1 Mol) Tetramethylguanidin zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die gebildete Suspension auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 190 mL tert.Butyl-methylether wird die organische Phase mit 150 mL Wasser und 30 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wird in 145 mL Methanol aufgenommen und intensiv 1 Stunde bei –10°C gerührt, wobei sich ein weißer Feststoff bildet. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 20 mL Methanol/Wasser (1:1) gewaschen und bei 45°C getrocknet.
    Ausbeute: 26.0 g (86% der Theorie)
  • Beispiel 3: (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure-Mononatriumsalz (G)
    Figure 00170001
  • 10.0 g (26.4 mMol) (3E)-3-[[3,5-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-on werden (E) in 90 mL Tetrahydrofuran und 10 mL Ethanol gelöst. Bei 10°C werden 26.4 mL (53 mMol) 2N Natronlauge zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 90 mL Toluol wird das entstandene 2-Phasen-Gemisch 5 Minuten gerührt. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit 30 mL 2N Salzsäure versetzt, mit 13 g Natriumchlorid versetzt und mit 40 mL 2-Methyl-tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und mit 10 mL 2-Methyltetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit weiteren 50 mL 2-Methyl-tetrahydrofuran versetzt.
  • Die so gewonnene Lösung von (2E)-3-[3,5-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-hydroxy-2-propensäure (F) wird bei 0°C mit 4.4 mL (32 mMol) Triethylamin versetzt. Nach Abkühlung auf –20°C werden 16.9 mL β-Chlordiisopinocampheylboran (65%ige Lösung in Hexan) zugetropft. Nach 2 Stunden bei –20 bis –30°C werden 30 mL 2N Salzsäure und 50 mL Ethylacetat zugegeben. Nach Extraktion und Trennung der Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mL tert.Butylmethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 6.6 mL 4N Natronlauge wird die gebildete Suspension 1 Stunde gerührt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird getrocknet.
    Ausbeute: 6.6 g (77% der Theorie)
    ee-Wert: 78%
    Chemische Reinheit (HPLC): 97.5%
    Schmelzpunkt: 237°C
  • Beispiel 4: 1-(1H-Imidazol-1-yl-carbonyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin (J)
    Figure 00180001
  • 10 g (44.8 mMol) Carbonyldiimidazol (I) werden in 40 mL Dimethylformamid bei 40 bis 50°C gelöst. Anschließend werden 10.0 g (40.8 mMol) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2H-1,3-benzodiazepin-2-on (H) portionsweise zugegeben. Die gebildete Suspension wird durch Zugabe von 40 mL tert.Butyl-methylether verflüssigt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von weiteren 40 mL tert.Butyl-methylether wird die Suspension filtriert, der isolierte Feststoff wird mit 100 mL tert.Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 12.9 g (93% der Theorie)
    Chemische Reinheit (HPLC): 98.2%
    Schmelzpunkt: 218°C
  • Beispiel 5: (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-carboxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (K)
    Figure 00190001
  • 10.527 g (31.8 mMol) (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure-Mononatriumsalz (G) und 11.88 g (35 mMol) 1-(1H-Imidazol-1-yl-carbonyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (J) werden in je 50 mL tert-Butanol und Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur suspendiert. Die Suspension wird auf 70 bis 75°C erhitzt, wobei 20 mL Lösungsmittel abdestilliert werden. Anschließend wird bei 65°C eine 24%ige Lösung von Kalium-tert-butylat (16.4 g, 35 mMol) in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten bei 70°C werden weitere 1.2 g (3.5 mMol) 1-(1H-Imidazol-1-ylcarbonyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Reaktionsgemisch auf 45°C abgekühlt und unter Eiskühlung mit 60 mL 2 N Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 40 mL Ethylacetat und anschließender Extraktion werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit 20 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 180 mL n-Butylacetat und 10 mL Wasser aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Suspension 12 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit 20 mL n-Butylacetat gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 15.8 g (87% der Theorie)
    ee-Wert: 80%
    Chemische Reinheit (HPLC): 97.3%
  • Durch Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser (20:1) kann der ee-Wert auf 95% erhöht werden.
  • Beispiel 6: 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin (N)
    Figure 00190002
  • 30 mL (0.162 Mol) 1-Benzylpiperidon (L) und 16.1 mL (0.185 Mol) Morpholin (M) werden in 407 mL Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gelöst. Unter Kühlung werden 1.0 g (5 mMol) p-Toluolsulfonsäure und 14.6 mL Eisessig zugegeben, wobei sich ein gallertartiger Niederschlag bildet. Unter Eiskühlung werden 52.19 g (0.246 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 30°C ansteigt. Nach 4 Stunden bei 20°C werden 90 mL Wasser zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten werden 280 mL 17%ige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird intensiv gerührt, wobei eine Gasentwicklung zu beobachten ist. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 33.0 g (78% der Theorie)
  • Beispiel 7: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (O)
    Figure 00200001
  • 41.59 g (0.16 Mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin (N) werden in 400 mL Methanol gelöst, mit 5.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur mit 50 psi Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Zurück bleibt ein farbloses Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert.
    Ausbeute: 25.29 g (93% der Theorie)
  • Bespiel 8: (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester (P)
    Figure 00200002
  • 27.5 g (48.1 mMol) (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-carboxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (K) und 9.75 g (57.3 mMol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (O) werden bei Raumtemperatur in 200 mL Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 10°C gekühlt und mit 16.1 mL (115.4 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden bei dieser Temperatur 37.2 mL (62.5 mMol) Propanphosphonsäureanhydrid (50%ige Lösung in Ethylacetat) zugetropft. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 175 mL Ethylacetat wird die organische Lösung mit 70 mL 10%-iger Kaliumcarbonatlösung und mit 70 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 32.9 g (94% der Theorie)
    Chemische Reinheit (HPLC): 90.9%
    ee-Wert: 99.7%
  • Beispiel 9: (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[3,5-dimethyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester (Q)
    Figure 00210001
  • 31.1 g (43 mMol) (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester (P) werden in 250 mL Methanol gelöst und mit 1.56 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 50°C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Zusatz von Ethanol eingedampft.
    Ausbeute: 27.4 g
    Chemische Reinheit (HPLC): 92.4%
    ee-Wert: 98.8%

Claims (18)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00220001
    in der R1 eine Gruppe
    Figure 00220002
    worin R1.1 H, CH3 oder Benzyl darstellt, umfassend die Schritte: (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00220003
    in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder einem Hydrat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00220004
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; (b) Isolieren der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II mittels Kristallisation aus einem Lösungsmittel und (c) gegebenenfalls Umkristallisation des in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem Lösungsmittel.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.1 bis 1.5 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung in Schritt (a) in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base durchgeführt wird.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Kristallisation in Schritt (b) sowie zur Umkristallisation in Schritt (c) unabhängig voneinander ein polares Lösungsmittel verwendet wird.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00230001
    in der R1 eine Gruppe
    Figure 00240001
    worin R1.1 H, CH3 oder Benzyl darstellt und R2 ein sekundäres Amin -NR2.1R2.2 bedeutet, wobei R2.1 und R2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR2.1R2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(C1-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte: (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00240002
    in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder einem Hydrat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00240003
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; und (b) Umsetzung des in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel II
    Figure 00250001
    in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Figure 00250002
    in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1.1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend eine Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1.1 einen Benzylrest darstellt, abgespalten wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Durchführung der in Schritt (a) beschriebenen Reaktion 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 40 und 80°C durchgeführt wird.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Schritt (b) bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C durchgeführt wird.
  10. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00260001
    in der R1 eine Gruppe
    Figure 00260002
    worin R1.1 H, CH3 oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt, bedeutet sowie deren Hydrate.
  11. Folgende Verbindungen der Formel IIIa bis IIId gemäß Anspruch 10:
    Figure 00260003
    Figure 00270001
    sowie deren Hydrate.
  12. Folgende Verbindungen der Formel IIIa gemäß Anspruch 10:
    Figure 00270002
    sowie deren Hydrate.
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00270003
    in der R1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, sowie deren Hydrate, dadurch gekennzeichnet, dass (a) (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit Cyclohexandimethylketal und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt und durch azeotrope Destillation des freiwerdenden Methanols der (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester erhalten wird; (b) der unter (a) erhaltene (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Figure 00280001
    in der R1.1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Figure 00280002
    in der R1.1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, gegebenenfalls aus einem polaren Lösungsmittel umkristallisiert wird; (c) die unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel gelöst und mit einer starken anorganischen Base versetzt wird; (d) die unter (c) intermediär entstehende Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00280003
    in der R1.1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, in Gegenwart von einer Base und einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
    Figure 00280004
    in der R1.1 wie in Anspruch 10 definiert ist, reduziert wird; und (e) die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form des Natriumsalzes durch Zugabe von Natronlauge isoliert wird.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) 1.0 Äquivalente (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit 2.0 bis 2.5 Äquivalenten Cyclohexandimethylketal umgesetzt werden.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1.1 Benzyl darstellt.
  16. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00290001
    worin R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, bedeutet, der über ein Stickstoffatom gebunden ist.
  17. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 16:
    Figure 00290002
  18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00290003
    in der R3 wie in Anspruch 16 erwähnt definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass (a) Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöst und bei erhöhter Temperatur mit 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2H-1,3-benzodiazepin-2-on umgesetzt wird; und (b) das in Schritt (a) entstandene Rohprodukt durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels auskristallisiert wird, wenn R3 eine Imidazol-Gruppe darstellt.
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