WO2010092098A1 - Neues herstellverfahren - Google Patents

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WO2010092098A1
WO2010092098A1 PCT/EP2010/051681 EP2010051681W WO2010092098A1 WO 2010092098 A1 WO2010092098 A1 WO 2010092098A1 EP 2010051681 W EP2010051681 W EP 2010051681W WO 2010092098 A1 WO2010092098 A1 WO 2010092098A1
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WO
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general formula
compound
sodium
alkyl
compounds
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PCT/EP2010/051681
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Adil Duran
Markus Frank
Waldemar Pfrengle
Juergen Schnaubelt
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • m, n, R 1 and R 2 are defined as mentioned below, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • the present invention relates to a technical process for the preparation of compounds of general formula I which have B1 -antagonistic properties. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formulas V per se, since these are particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I.
  • a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • n is the number 0, 1 or 2
  • R 2 is H or C 1-3 alkyl
  • step (c) reacting a compound of the general formula obtained under step (b)
  • X is a hydrogen atom, an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, or a Ci -4 alkyl group is, preferably, however, sodium, and Y is a halogen atom, for example chlorine or bromine, preferably chlorine;
  • step (d) optionally recrystallization of a compound of general formula V obtained in step (c)
  • R 2 is as hereinbefore defined and X is a hydrogen atom, an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, or a C 4 alkyl group, but preferably sodium, in a solvent;
  • R 2 is as hereinbefore defined and X is a hydrogen atom, an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, or a C 4 alkyl group, but preferably sodium, with a compound of general formula VI
  • n, R 1 and R 2 are defined as mentioned above and o is one of the numbers 0, 1, 2 or 3, preferably 3;
  • step (a) preferably 1.0 equivalents of 3,5-dimethylanisole are reacted with 1.5 to 2.5 equivalents, preferably 1.8 to 2.2 equivalents, of chlorosulfonic acid.
  • the reaction can be carried out in a solvent which is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform and 1, 2-dichloroethane.
  • the solvent may be used in an amount of 0.25 to 1.25 L / mol, preferably 0.60 to 0.90 L / mol of 3,5-dimethylanisole used.
  • the reaction at a low temperature, for example between -40 and 0 C 0 0 C, preferably between -30 ° C and 0 0 C, more preferably between -35 ° C and -10 ° C, more preferably between -20 ° C and -10 0 C, performed.
  • step (b) preferably 1.0 equivalents of 2,6-dimethyl-4-methoxysulfonyl chloride are reacted with from 1.5 to 2.5 equivalents, preferably from 1.8 to 2.2 equivalents, of a compound of the general formula II.
  • the reaction may be carried out in a solvent selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform and 1, 2-dichloroethane.
  • the solvent may be used in an amount of 0.25 to 1.25 L / mol, preferably 0.5 to 1.0 L / mol of 2,6-dimethyl-4-methoxysulfonyl chloride used.
  • the reaction is carried out at a temperature below room temperature, for example between -0 ° C and 20 ° C, preferably between 5 ° C and 15 ° C.
  • the reaction mixture may further be added to a base.
  • the base may be selected from the group consisting of potassium tert-butylate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide and
  • Sodium ethanolate preferably potassium tert-butylate. It can be added in an amount of from 1.2 to 2.0 equivalents, preferably from 1.3 to 1.6 equivalents, based on the amount of compound of general formula III used.
  • the compound of general formula V obtained in step (c) may be purified by recrystallization from a solvent selected from the group consisting of water, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone or mixtures thereof prior to the reaction described in step (e).
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula VI are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula V.
  • the reaction can be carried out in a solvent which is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dichloromethane, toluene,
  • the reaction mixture may further be added to a base.
  • the base may be selected from the group consisting of potassium tert -butylate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), preferably potassium tert -butylate.
  • a coupling reagent can be added to the reaction mixture.
  • the coupling reagent may be selected from the group consisting of propane phosphonic anhydride, thionyl chloride, N, N, N ', N'-tetramethyl-O- (benzotriazol-1-yl) uronium tetrafluoroborate, carbodiimide and 1, 1'carbonyldiimidazole; Propanephosphonic anhydride is preferably used according to the invention.
  • the reaction is carried out at elevated temperature, for example between 40 0 C and 60 0 C.
  • the isolation described under (f) is preferably carried out by concentration to dryness or crystallization from water or dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, methyl isobutyl ketone, toluene, xylene or mixtures of these solvents, water , Ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone and toluene or mixtures thereof are preferably used.
  • a second object of the present invention relates to a process described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n 1
  • n is the number 1
  • a third object of the present invention relates to the compounds of general formula V
  • R 2 is H or d -3 alkyl
  • X is hydrogen, lithium, sodium, potassium or a Ci -4 alkyl group, preferably sodium.
  • a preferred third article comprises the following compounds Va to Vd of general formula V: No structure
  • a further preferred third object relates to the compound of the formula Vd
  • the value given was determined by differential of a melting point determining apparatus determines (Mettler Toledo FP90 Central, 5 ° C / min in the range 50-150 0 C and / or 1 ° C / min in the range 100-180 0 C).
  • a fourth subject of the present invention relates to the use of the abovementioned compounds of general formula V as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • C 1-3 -alkyl (including those which are part of other groups) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and the term “C- M- alkyl” are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 Carbon atoms understood. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl or te / f.-butyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, tert-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • Cs- ⁇ -cycloalkyl (including those which are part of other radicals) is understood as meaning cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopenty or cyclohexyl.
  • the compounds of general formula I may have basic groups such as amino functions. They can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the compounds of general formula I may be present as salts or co-crystals with chiral organic acids.
  • chiral acids are chiral amino acids, tartaric acid, derivatives of tartaric acid, chiral sulfonic acids such as (S) - (+) - camphorsulfonic acid, camphanic acid, derivatives of camphanic acid, mandelic acid or malic acid, wherein (S) - (+) - camphorsulfonic acid outstanding importance.
  • the invention relates to the respective compounds, optionally in the form of the individual optical isomers, enantiomers or diastereomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts.
  • the aqueous phase was separated, diluted with 2.0 L of water and treated at 50 0 C with 42 L of methyl isobutyl ketone and a mixture of 4.45 kg (55.65 mol) of sodium hydroxide solution (50%, techn.) And 3.5 L of water. After about 5 minutes stirring at 50 0 C, the aqueous phase was separated and distilled off in vacuo 28.0 L of solvent. The cloudy residue was filtered at 60 ° C and the filtrate was mixed with 14.0 L of methyl isobutyl ketone. Subsequently, the solvent was completely removed in vacuo and product (G) was isolated. Yield: 4.69 kg (82% of theory)
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der m, n, R1 und R2 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Description

NEUES HERSTELLVERFAHREN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in der m, n, R1 und R2 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein technisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln V per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0002
in der m die Ziffer 1 oder 2,
n die Ziffer 0, 1 oder 2,
R1 d-3-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl und
R2 H oder C1-3-Alkyl-,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen bedeutet, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 3,5-Dimethylanisol mit Chlorsulfonsäure;
(b) Umsetzung von unter Schritt (a) erhaltenem 4-Methoxy-2,6-Dimethylsulfonylchlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
^^ NH
R ■ (") in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(c) Umsetzung einer unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000003_0002
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci-4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, und Y ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, bedeutet;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter Schritt (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
X
Figure imgf000004_0001
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine d-4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, aus einem Lösungsmittel;
(e) Kupplung einer unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000004_0002
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine d-4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000004_0003
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und o eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 3, darstellt; und
(f) Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I.
Bei der Umsetzung unter Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 3,5-Dimethylanisol mit 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, Chlorsulfonsäure umgesetzt. - A -
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform und 1 ,2-Dichlorethan. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.25 bis 1.25 L/mol, bevorzugt 0.60 bis 0.90 L/mol eingesetztem 3,5-Dimethylanisol verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei niedriger Temperatur, beispielsweise zwischen -400C und 00C, bevorzugt zwischen -30°C und 00C, weiter bevorzugt zwischen -35°C und -10°C, weiter bevorzugt zwischen -20°C und -100C, durchgeführt.
Bei der Umsetzung unter Schritt (b) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 2,6-Dimethyl-4-methoxy-sulfonylchlorid mit 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel Il umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform und 1 ,2-Dichlorethan. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.25 bis 1.25 L/mol, bevorzugt 0.5 bis 1.0 L/mol eingesetztem 2,6-Dimethyl-4-methoxy-sulfonylchlorid verwendet werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die unterhalb der Raumtemperatur liegt, beispielsweise zwischen -0°C und 20°C, bevorzugt zwischen 5°C und 15°C.
Bei der Umsetzung unter Schritt (c) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer
Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.1 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.4 bis 1.7 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceton itril, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Aceton, Toluol, XyIoI, Dichlormethan und Chloroform. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.5 bis 3 L/mol, bevorzugt 1.2 bis 1.7 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden.
Dem Reaktionsgemisch kann weiterhin eine Base zugegeben werden. Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydrid, Natriummethanolat und
Natriumethanolat, vorzugsweise Kalium-tert.butylat. Sie kann in einer Menge von 1.2 bis 2.0 Äquivalenten, bevorzugt 1.3 bis 1.6 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IM zugegeben werden. Die unter Schritt (c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann vor der in Schritt (e) beschriebenen Umsetzung durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Aceton oder deren Mischungen aufgereinigt werden.
Bei der Kupplung unter Schritt (e) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.0 bis 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dichlormethan, Toluol,
Ethylacetat, Isopropylacetat und Dioxan. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 1.2 bis 2 L/mol, bevorzugt 1.4 bis 1.8 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden. Dem Reaktionsgemisch kann weiterhin eine Base zugegeben werden. Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), vorzugsweise Kalium-tert.butylat. Sie kann in einer Menge von 3 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 3.3 bis 3.8 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI zugegeben werden. Weiterhin kann dem Reaktionsgemisch ein Kupplungsreagenz zugegeben werde. Das Kupplungsreagenz kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propan- phosphonsäureanhydrid, Thionylchlorid, N,N,N',N'-Tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)- uronium Tetrafluoroborat, Carbodiimid und 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol; erfindungsgemäß bevorzugt wird Propanphosphonsäureanhydrid verwendet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise zwischen 400C und 600C.
Die unter (f) beschriebene Isolierung erfolgt vorzugsweise durch Einengen zur Trockene oder Kristallisation aus Wasser oder Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropylacetat, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Methylisobutylketon, Toluol, XyIoI oder Mischungen dieser Lösungsmittel, wobei Wasser, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylisobutylketon und Toluol oder deren Mischungen bevorzugt verwendet werden. Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n die Ziffer 1 ,
R1 d-3-Alkyl- und
H oder C1-3-Alkyl-,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen bedeutet.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel V
X
Figure imgf000007_0001
in der
R2 H oder d-3-Alkyl- und
X Wasserstoff, Lithium, Natrium, Kalium oder eine Ci-4-Alkylgruppe, vorzugsweise Natrium bedeutet.
Ein bevorzugter dritter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen Va bis Vd der allgemeinen Formel V: Nr. Struktur
Figure imgf000008_0001
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die Verbindung der Formel Vd
Figure imgf000008_0002
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel Vd ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 152 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential eines Schmelzpunktbestimmungsgeräts bestimmt (Mettler Toledo FP90 Central, 5°C/min im Bereich 50-1500C und/oder 1 °C/min im Bereich 100-1800C). Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel V als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Weiterhin mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome 13C durch 14C ersetzt sind.
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C-M-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl oder te/f.-Butyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, tert-Bu etc. verwendet.
Unter dem Begriff „Cs-β-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopenty oder Cyclohexyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Amino- funktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen. Vorzugsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze oder Co- Kristalle mit chiralen organischen Säuren vorliegen. Als chirale Säuren eignen sich insbesondere chirale Aminosäuren, Weinsäure, Derivate der Weinsäure, chirale Sulfonsäuren wie beispielsweise (S)-(+)-Camphersulfonsäure, Camphansäure, Derivate der Camphansäure, Mandelsäure oder Äpfelsäure, wobei (S)-(+)-Camphersulfonsäure eine herausragende Bedeutung zukommt.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Enantiomere oder Diastereomere, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1 : N-(2-Hvdroxy-ethyl)-4-methoxy-2,6,N-trimethyl-benzolsulfonamid (C)
Figure imgf000010_0001
(A) (B) (C)
10.00 kg (73.42 mol) 3,5-Dimethylanisol (A) wurden in 35.0 L Dichlormethan gelöst. Nach Abkühlen auf -15±5°C wurde eine Lösung aus 17.46 kg (149.86 mol) Chlorsulfonsäure in 20.0 L Dichlormethan zudosiert und für ca. 30 Minuten bei -15±5°C weitergerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in eine auf -7±5°C gekühlte Lösung von 15.0 kg Natriumchlorid in 85.0 L Wasser zudosiert und mit 15.0 L Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 15.0 L Dichlormethan verdünnt und mit 30.0 L Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5%ig) gewaschen. Nach erneuten Abtrennen der organischen Phase und Verdünnen mit 10 L Dichlormethan wurde bei 10±5°C eine Lösung aus 11.58 kg (154.20 mol) N-Methylaminoethanol in 10.0 L Dichlormethan langsam zudosiert. Nach vollständiger Umsetzung wurden 45.0 L HCl (3%ig) und 5.0 L Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10.0 L Dichlormethan verdünnt und das Produkt (C) im Vakuum vollständig vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 14.34 kg (71% der Theorie)
Beispiel 2: {2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino1-ethoxy)- essigsaure Natriumsalz (E)
Figure imgf000011_0001
10.00 kg (36.58 mol) N-(2-Hydroxy-ethyl)-4-methoxy-2!6,N-trimethyl-benzolsulfonamid (C) und 6.52 kg (55.97 mol) Chloressigsäure Natriumsalz (D) wurden in 55.0 L Acetonitril vorgelegt und innerhalb ca. 1 Stunde bei 20±5°C mit 27.99 kg (54.87 mol) Kalium- tert.butylat-Lösung versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch ca. 1 Stunde bei 20±5°C gerührt. Nach Abdestillieren von 52.0 L Lösungsmittel wurden 60.0 L Toluol zugesetzt und erneut 52.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Im Anschluss wurden 45.0 L Wasser und 7.56 kg (62.92 mol) Salzsäure (30%ig, techn.) zugegeben und die organische Phasen bei 500C abgetrennt. Nach Abkühlen auf 30±5°C wurden 20.0 L Aceton und 2.93 kg (36.58 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) zugegeben und angeimpft, bevor innerhalb von ca. 1 Stunde auf 20±5°C abgekühlt wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei 20±5°C wurde die Suspension abfiltriert, das Produkt (E) zweimal mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10.91 kg (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 153°C ± 3°C
Beispiel 3: 2-{2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino1-ethoxy)-N- methyl-N-[3-(4-methyl-piperazin-1 -vD-cyclohexyli-acetamid L-(+)-Tartrat (G)
Figure imgf000011_0002
(F) (E) (G)
3.50 kg (10.91 mol) Methyl-[(1 S,3R)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin Tri- hydrochlorid (F) und 4.24 kg (12.00 mol) {2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)- methyl-amino]-ethoxy}-essigsäure Natriumsalz (E) wurden in 17.5 L THF suspendiert und auf 50±5°C erwärmt. Anschließend wurden der Reihe nach 21.43 kg (38.19 mol) Kalium- tert.butylat-Lösung in Tetrahydrofuran, 5.0 L Tetrahydrofuran, 13.89 kg (83.97 mol) Propanphosphonsäureanhydrid 50%ig in Ethylacetat und weitere 5.0 L Tetrahydrofuran zudosiert und das Reaktionsgemisch ca. 1 Stunde bei 50±5°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden 17.5 L Toluol und 19.5 L Wasser zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Phase mit Salzsäure (30%ig) auf kleiner 2.5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 2.0 L Wasser verdünnt und bei 500C mit 42 L Methylisobutylketon und einer Mischung aus 4.45 kg (55.65 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig, techn.) und 3.5 L Wasser versetzt. Nach ca. 5 Minuten Rühren bei 500C wurde die wässrige Phase abgetrennt und im Vakuum 28.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Der trübe Rückstand wurde bei 60°C filtriert und das Filtrat mit 14.0 L Methylisobutylketon versetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt und Produkt (G) isoliert. Ausbeute: 4.69 kg (82% der Theorie)
Rf = 0.45 (CH2CI2/Et0H/NH3aq = 8/2/0.2)
Beispiel 4: [3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyl1-carbaminsäure-tert-butylester (J)
Figure imgf000012_0001
2.6 ml (23.4 mmol) 1-Methylpiperazin (H), 1.0 g (4.69 mmol) 3-Amino-N-tert-butyloxy- carbonyl-cyclohexanon (I) (AB Chem) und 2.7 ml (49 mmol) Eisessig wurden in 10 ml Methanol gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man portions- weise 1.99 g (9.38 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührte 2 Stunden bei
Raumtemperatur. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Hydrogencarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an RP-Phase (Varian C18 XRS) chromatographiert (Wasser + 5 % NH3 / Acetonitril = 90:10 -> 0:100).
Figure imgf000012_0002
[M+H]+ = 298
Beispiel 5: Methyl-[3-(4-methyl-piperazin-1 -vD-cyclohexyli-amin (K)
Figure imgf000013_0001
8.57 ml (8.57 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Toluol wurden in 8 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 850 mg (2.86 mmol) Produkt aus Beispiel 4 (J) gelöst in 2 ml THF versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt. Anschließend gab man 1 N Natronlauge zu und Wasser. Der Niederschlag wurde abgesaugt und die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt.
Figure imgf000013_0002
[M+H]+ = 212
HPLC: Retentionszeit = 0.29 min Methode : Säule: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4.6 x 50 mm
Detektion: 190 - 400 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Figure imgf000013_0003

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000014_0001
in der
m die Ziffer 1 oder 2,
n die Ziffer 0, 1 oder 2,
R1 d-3-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl und
R2 H oder C1-3-Alkyl-,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen bedeutet, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 3,5-Dimethylanisol mit Chlorsulfonsäure;
(b) Umsetzung von unter Schritt (a) erhaltenem 4-Methoxy-2,6-Dimethylsulfonylchlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
HCL
NH
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(c) Umsetzung einer unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000015_0002
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine C-M-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, und Y ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, bedeutet;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter Schritt (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000015_0003
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine d-4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, aus einem Lösungsmittel;
(e) Kupplung einer unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000015_0004
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom, ein
Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine d-4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000016_0001
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und o eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 3, darstellt; und
(f) Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n die Ziffer 1 ,
R1 d-3-Alkyl- und
R j22 H oder C1-3-Alkyl-,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen bedeutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000016_0002
in der
R j2 H oder d-3-Alkyl- und
X Wasserstoff, Lithium, Natrium, Kalium oder eine C-M-Alkylgruppe, vorzugsweise Natrium bedeutet.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 3:
Nr. Struktur
Figure imgf000017_0001
5. Folgende Verbindung der Formel Vd gemäß Anspruch 3 oder 4:
Figure imgf000017_0002
. (Vd).
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