WO2017080770A1 - Synthese von (z)-endoxifenhydrochlorid - Google Patents

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WO2017080770A1
WO2017080770A1 PCT/EP2016/075149 EP2016075149W WO2017080770A1 WO 2017080770 A1 WO2017080770 A1 WO 2017080770A1 EP 2016075149 W EP2016075149 W EP 2016075149W WO 2017080770 A1 WO2017080770 A1 WO 2017080770A1
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general formula
alkyl
acid
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PCT/EP2016/075149
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Georg Heinkele
Thomas Muerdter
Matthias Schwab
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Robert Bosch Gesellschaft Für Medizinische Forschung Mbh
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    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
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    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Definitions

  • Tamoxifen or (Z) -2- [4- (1,2-diphenylbut-1-enyl) phenoxy] - / V, / V-dimethylethylamine is a standard in the endocrine therapy of estrogen receptor (ER) -positive breast cancer and causes a competitive inhibition of estrogen receptors. Tamoxifen must be bioactivated by the enzyme cyotochrome P450 (CYP) 2D6 to its major metabolite (Z) endoxifen or 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen. Due to genetic variability, about 10% of the population does not have functional CYP2D6 and about 40% show limited enzyme activity. Both the genetically determined lack of or low CYP2D6 activity and lower levels of endoxifen plasma correlate with an increased incidence of relapse during / after tamoxifen therapy.
  • CYP 2D6 cyotochrome P450 2D6
  • Z major metabolite
  • the starting material of the 4-stage process is 1 - [4- (2-chloroethoxy) phenyl] -2-ethyl-2-phenyl-ethanone, which is expensive or must first be synthesized.
  • the resulting mixture of (E) and (Z) -endoxifene is then separated by crystallization or chromatographic techniques to yield pure (Z) -endoxifene.
  • Another object of the present invention is to provide intermediates from which endoxifen or
  • Endoxifenderivate and Tamoxifen or Tamoxifenderivate can be easily and inexpensively manufactured.
  • Ri, R2 and R3 are independently selected from H, OH and O-alkyl; wherein R 4 and R 5 are independently selected from H, OH, O-alkyl and alkyl; and wherein Re is a halogen.
  • the present invention relates to a compound of general formula I thereof:
  • R1, R2 and R3 are independently selected from H, OH and O-alkyl; wherein R 4 and R 5 are independently selected from H, OH, O-alkyl and alkyl; and wherein Re is a halogen.
  • Tamoxifen derivative or an endoxifen derivative According to another preferred embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula VI or a salt thereof
  • Ri, R2 and R3 are independently selected from H, OH and O-alkyl; wherein R 4 and R 5 are independently selected from H, OH, O-alkyl and alkyl; and wherein Re is a halogen;
  • a compound of the general formula (IV) can be obtained by acylation.
  • a compound of general formula (IV) can be obtained by reaction with a
  • the intermediate of the general formula (I) according to the invention can be obtained.
  • a Friedel-Crafts acylation with a McMurry reaction, the intermediate of the general formula (I) according to the invention can be obtained simply and in high yield.
  • tamoxifen a tamoxifen derivative, endoxifen, and an endoxifen derivative can be easily obtained by reacting the intermediate of the general formula (I) with a suitable amine (an amine of the formula HNR6R7) and then one
  • Isomer cleaning is subjected.
  • the isomer purification of the intermediate of the general formula (I) can first be carried out and then only the (Z) -isomer can be reacted with an amine of the formula HNR6R7.
  • endoxifen, endotoxin derivatives, tamoxifen and tamoxifen derivatives can be prepared starting from readily available and inexpensive starting materials, such as Phenoxyethylhalogeniden, benzoic acid derivatives and Propiophenonderivaten be obtained in a 3-stage reaction and isomer purification.
  • starting materials such as Phenoxyethylhalogeniden, benzoic acid derivatives and Propiophenonderivaten be obtained in a 3-stage reaction and isomer purification.
  • Reactant can be made by the skilled person readily.
  • a salt thereof refers to any salt of a chemical compound, and more particularly to pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a compound of the general formula (VI) or a salt thereof refers to a compound of the general formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts include a salt with an inorganic acid, an organic acid, a basic amino acid, or an acidic amino acid.
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, boric acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid can be listed.
  • Salts of organic acids include, for example, lactic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Acidic amino acids include, for example, aspartic acid and glutamic acid.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts include tartrates, malates, lactates, hydrochlorides, citrates, acetates and mesylates.
  • the radicals Ri to Rs used in the present invention are generally not particularly limited.
  • the Residues Ri to R7 which may also be present in tamoxifen, the tamoxifen derivative, endoxifen, and the Endoxifenderivat, selected such that a functionality such as the competitive inhibition of estrogen receptors, not impaired and / or prevented.
  • the residues R1 to R7 are preferably selected such that tamoxifen, the tamoxifen derivative, endoxifen and the
  • Endoxifenderivat has a pharmaceutical activity.
  • the rest of Rs is only present in intermediates and therefore is not subject to any particular restrictions and serves only to allow the reaction to the desired end product.
  • this can be done in a variety of chemical reactions, i. Also multi-stage reactions, carried out, wherein preferably a single-stage reaction, in particular the nucleophilic substitution reaction of a halide with a selected among ammonia, a primary and secondary amine takes place.
  • alkyl refers to straight or branched chain alkyl radicals which may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Such alkyl radicals preferably have a comparatively small spatial size, such as, for example, alkyl radicals having a molecular weight of 200 g / mol or less. More preferable are molecular weights of the alkyl groups of 150 g / mol or less, 100 g / mol or less, and 50 g / mol or less. It is clear that the lowest molecular weight for a methyl radical can not be undercut.
  • the alkyl radicals are preferably unsubstituted branched or linear alkyl radicals.
  • Such alkyl groups include one carbon atom of eight C atoms or less, such as seven C atoms or less, five C atoms or less, four C atoms or less, three C atoms or less, two C atoms or less and a C atom.
  • a particularly preferred alkyl radical is methyl.
  • ambient temperature preferably corresponds to a temperature of about 20 to 24 ° C, and more preferably a temperature of 22 to 23 ° C.
  • step (i) may be carried out in the presence of a suitable catalyst which may be chosen from a Lewis acid, acid or an acid anhydride.
  • a suitable catalyst which may be chosen from a Lewis acid, acid or an acid anhydride.
  • step (i) is carried out in the presence of one selected from a combination of zinc dichloride and phosphorus oxytrichloride, Eaton's reagent, ie a mixture of methanesulfonic acid and phosphorus pentoxide in different mass ratios, such as 95: 5 to 10:90, preferably 8: 2 to 2: 8 , 6: 4 to 4: 6, and more preferably about 9: 1, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid on silica gel, trimethylsilyl phosphoric acid.
  • a suitable catalyst which may be chosen from a Lewis acid, acid or an acid anhydride.
  • step (i) is carried out in the presence of one selected from a combination of zinc dichloride and phosphorus oxytrichloride, Eaton's
  • the compound of the general formula (II) and the compound of the general formula (III) can be used in an essentially equimolar amount, but it is preferable to use the compound of the general formula (II) in excess of the compound of the general formula (III) , such as in a ratio of 1:05 to 3: 1, 1, 1 to 1, 3: 1, and 1, 1 to 1, 2: 1 is preferred.
  • a ratio of 1, 1 to 1, 2: 1 is preferred.
  • the acylation reaction is preferably carried out at a temperature which is equal to or higher than the ambient temperature.
  • the temperature is, for example, 50 to 100 ° C, 60 to 90 ° C, 70 to 80 ° C, more preferably 70 to 75 ° C.
  • the acylation reaction is carried out under exclusion of air, i. Inert gas atmosphere, performed.
  • the acylation reaction may take place
  • the Friedel-Crafts acylation is preferably carried out for a period of 2 to 3 hours, such as 2.5 hours. Following the actual
  • the compound of general formula (V), ie the Propiophenonderivat is obtained, and the compound of general formula (V), ie the Propiophenonderivat.
  • the propiophenone derivative is preferably used in excess over the compound of the general formula (IV), for example in a ratio of 5: 1, 4: 1, 2: 1, preferably 3: 1.
  • reducing agents suitable for the McMurry reaction include zinc and lithium aluminum tetrahydride. This reducing agent is used together with
  • reaction mixture is refluxed for a period of, for example, 1 to 5 hours, such as 3 hours.
  • the reaction mixture is cooled to a temperature below the
  • the resulting mixture can be extracted several times with a non-polar solvent, for example ethyl acetate, and washed again with an alkali, such as, for example, potassium carbonate solution. Subsequently, the product can be dried over, for example, magnesium sulfate and concentrated in vacuo to dryness.
  • a non-polar solvent for example ethyl acetate
  • an alkali such as, for example, potassium carbonate solution.
  • the product can be dried over, for example, magnesium sulfate and concentrated in vacuo to dryness.
  • R 1 is selected from H, OH and O-alkyl.
  • R2 is preferably selected from H, OH and O-alkyl.
  • R3 is preferably selected from H, OH and O-alkyl.
  • R 4 is preferably selected from H, OH, O-alkyl and alkyl.
  • R 5 is preferably selected from H, OH, O-alkyl and alkyl.
  • R6 and R7 are preferably independently selected from H and alkyl, for example CH3. Alternatively, R6 and R 7 may together a
  • Rs is preferably a halogen.
  • Halogens include chloride, bromide and iodide, with chloride and bromide being preferred.
  • chloride is preferred as the halide.
  • step (i) is carried out in the presence of one selected from a combination of ZnC and POCl3, Eaton's reagent, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid on silica gel, and
  • the compound of the general formula (II) is 4-hydroxybenzoic acid and the compound of the general formula (III) is 2-phenoxyethyl chloride.
  • the compound of general formula (V) is propiophenone.
  • reaction of the intermediate with the general formula (I) to the actual tamoxifen, tamoxifen derivative, endoxifen or endoxifen derivative is carried out by a
  • the nucleophilic substitution reaction can be carried out with an excess of amine.
  • the excess is for example 50: 1 to 2: 1, preferably 20: 1 to 10: 1, 20: 1 to 15: 1, 18: 1 to 17: 1.
  • the amine can in this case be dissolved in a suitable solvent, such as, for example, ethanol, and reacted with the reactant under elevated pressure and elevated temperature.
  • Suitable reaction temperatures include, for example, a temperature of 100 ° C or more, such as 120 ° C.
  • the pressure may be 0.1 MPa or more, such as 0.5 MPa, 1 MPa or 1, 1 MPa.
  • the reaction may be carried out for a period of 16 minutes or more, such as 120 minutes or more, such as 130 minutes.
  • the product obtained is treated with dilute caustic, such as sodium hydroxide solution, and extracted with a suitable solvent, such as ethyl acetate.
  • the organic phase can be washed and dried.
  • Isomer separation may be carried out according to a method known to those skilled in the art, and includes, for example, crystallization and chromatography.
  • the isomer separation by means of crystallization and / or chromatography can be carried out according to a method known to those skilled in the art, and includes, for example, crystallization and chromatography.
  • the isomer separation by means of crystallization and / or chromatography can be carried out according to a method known to those skilled in the art, and includes, for example, crystallization and chromatography.
  • the isomer separation by means of crystallization and / or chromatography can be carried out according to a method known to those skilled in the art, and includes, for example, crystallization and chromatography.
  • the solvents used for the crystallization may be methanol, ethanol, 2-propanol,
  • Etyhlacetat, acetone, butanone, or another protic or aprotic solvent or a mixture thereof can be used. It is clear that the yield and the Purity of the product may vary and possibly several repetitions of the product
  • Isomer separation can likewise be carried out by preparative HPLC on, for example, a reversed-phase column at elevated pH.
  • the fractions containing the first eluting (Z) -endoxifene are combined, the organic solvent is largely distilled off and extracted (Z) -endoxifene with an organic solvent.
  • the tamoxifen derivative is selected from 4-methoxydesemethyltamoxifen, 3-hydroxydesemethyltamoxifen, 3-methoxydesemethyltamoxifen, 3-hydroxy-4-methoxydesemethyltamoxifen, 4-hydroxy-3-methoxydesemethyltamoxifen, 4-hydroxytamoxifen, 4-methoxytamoxifen, 3-hydroxytamoxifen, 3 -Methoxytamoxifen, 3-hydroxy-4-methoxytamoxifen, and 4-hydroxy-3-methoxytamoxifen.
  • the radicals Ri, R3, R4 and R5 are each H, R2 is OH and Rs is chlorine.
  • the compound represented by the general formula (I) is 4- ⁇ 1- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] -2-phenylbut-1 -ene-1-yl ⁇ phenol.
  • Chroma in the reaction scheme 1 can for acylation according to 1), for example, a combination of ZnC and POCl3, Eaton's reagent, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid on Silica gel, and trimethylsilyl phosphoric acid, as well as other suitable Lewis acids, acids and acid anhydrides.
  • a solvency in the nucleophilic substitution reaction of 2) methanol, ethanol, 2-propanol and other polar solvents and combinations thereof can be used.
  • the present invention enables the simple and inexpensive synthesis of the compound of the general formula (VI) starting from simple, readily available starting materials by combining reactions well known in the art.
  • Preferred compounds of the general formula (II) and suitable amines of the general formula HNR6R7 are listed in Table 1.
  • Example 1 Synthesis of 4 - ⁇ [4- (2-chloroethoxy) phenyl] carbonyl ⁇ phenol with ZnC / POC
  • Example 1 a Synthesis of 4 - ⁇ [4- (2-chloroethoxy) phenyl] carbonyl ⁇ phenol with Eaton's reagent
  • a mixture of 4-hydroxybenzoic acid (9.9 mmol, 1.37 g), 2-phenoxyethyl chloride (9 mmol, 1.41 g) and 15 ml of Eaton's reagent (7.7% by weight of P2O5 in methanesulfonic acid) is stirred at 20 ° C. for 3 days.
  • the reaction mixture turns yellow and a colorless precipitate precipitates.
  • the viscous reaction mixture is added with stirring to 150 ml of an ice-water mixture and stirred for 3 h.
  • the resulting mixture is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phase is washed with a 10% potassium carbonate solution, a saturated saline solution and water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to dryness.
  • the yellow crude product is purified by chromatography on a silica gel column with hexane / ethyl acetate to give 4.63 g of 4- ⁇ 1- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] -2-phenylbut-1 -en-1-yl ⁇ phenol ( 94%) as a pale yellow solid.
  • (E / Z) -Endoxifen (4 mmol, 1, 5 g) is dissolved at 40 ° C in 7.5 mL of ethyl acetate and stirred for about 15 min until colorless crystals form. To complete the crystallization, the solution is stored for 16 hours at 20 ° C. The crystals are washed with ethyl acetate and dried to obtain 628 mg of (E) -endoxifen (E / Z: 93/7, purity: 99%).
  • the solvent for the crystallization methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, acetone, butanone, or other protic or aprotic solvent or a mixture thereof may be used. The yield and purity of the product may vary. However, always the (E) -isomer is obtained in excess.
  • methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, acetone, butanone, or other protic or aprotic solvent or a mixture thereof may be used.
  • the yield and purity of the product may vary.
  • Isomer separation by preparative HPLC is performed on a reverse phase column (e.g., C8, C18, hexyl-phenyl) at elevated pH (e.g., in the presence of 1 to 20 mM triethylamine, ammonium bicarbonate, triethylammonium bicarbonate, and methanol, ethanol, acetonitrile, or other aprotic or protic
  • a reverse phase column e.g., C8, C18, hexyl-phenyl
  • elevated pH e.g., in the presence of 1 to 20 mM triethylamine, ammonium bicarbonate, triethylammonium bicarbonate, and methanol, ethanol, acetonitrile, or other aprotic or protic

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Tamoxifen, Endoxifen und Derivaten davon. Ausgehend von einem substituierten Benzoesäurederivat und 2-Phenoxyethylhalogenid wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) erhalten. Aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird durch Isomerenreinigen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Erhalten des (Z)-Isomeren und Umsetzen des (Z)-Isomeren mit einem Amin der Formel HNR6R7 die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz davon erhalten. Alternativ dazu wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 umgesetzt und das daraus erhaltene Amin anschließend einer Isomerenreinigung unterworfen, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz davon erhalten werden.

Description

Titel
Synthese von (Z)-Endoxifenhvdrochlorid Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Tamoxifen und Endoxifen, bzw.
Derivaten davon. Insbesondere wird die verbesserte Synthese eines Zwischenprodukts der Synthese von Endoxifen und Tamoxifen, bzw. Derivaten davon, beschrieben.
Stand der Technik
Tamoxifen bzw. (Z)-2-[4-(1 ,2-Diphenylbut-1 -enyl)phenoxy]-/V,/V-dimethylethylamin ist ein Standard in der endokrinen Therapie des Östrogenrezeptors (ER)-positiven Brustkrebses und bewirkt eine kompetitive Hemmung von Östrogenrezeptoren. Tamoxifen muss durch das Enzym Cyotochrom P450 (CYP) 2D6 zu seinem Hauptmetaboliten (Z)-Endoxifen bzw. 4-Hydroxy-N-desmethyl Tamoxifen bioaktiviert werden. Aufgrund genetischer Variabilität verfügen ungefähr 10 % der Bevölkerung nicht über funktionelles CYP2D6 und ungefähr 40 % zeigen eine eingeschränkte Enzymaktivität. Sowohl die genetisch determinierte fehlende bzw. geringe CYP2D6-Aktivität als auch niedrigere Endoxifen- Plasmaspiegel korrelieren mit einem erhöhten Auftreten eines Rezidivs unter/nach der Tamoxifentherapie.
Aus diesem Grund wird die Gabe von (Z)-Endoxifen anstelle von Tamoxifen in Betracht gezogen. Gleiches gilt für eine Kombinationstherapie für Brustkrebs-Patienten mit eingeschränkter CYP2D6-Enzymaktivität bestehend aus Tamoxifen und niedrigen Dosen an Endoxifen.
Erste in Indien durchgeführte Studien zur oralen Applikation von Endoxifen
(CTRI/2009/091/000625) zeigen eine gute orale Verfügbarkeit nach einmaliger Gabe niedrig dosierten Endoxifen-Citrats an gesunden Freiwilligen (Ahmad et al.; Clin.
Pharmacol. Therap.; Vol. 88, Issue 6, December 2010, pp. 814-817). Im Rahmen klinischer Studien werden Brustkrebspatientinnen und Patienten, die an einer bipolaren Störung leiden, mit täglichen Dosen an Endoxifen Citrat von bis zu 8 mg behandelt (CTRI/2010/091/002918 bzw. CTRI/2013/09/003951 ). In den USA werden gegenwärtig klinische Studien an Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die anstelle von Tamoxifen direkt dessen aktiven Metaboliten Endoxifen in hoher Dosierung (bis 160 mg/Tag) erhalten (NCT01327781 , NCT01273168, NCT0231 1933). Die Synthese von Endoxifen ist im Stand der Technik bekannt. WO 2008/070463 beschreibt eine Synthese von Endoxifen, deren zentraler Schritt eine Grignard-Reaktion darstellt. Als Edukt des 4-stufigen Verfahrens wird 1 -[4-(2- Chloroethoxy)phenyl]-2-ethyl-2-phenylethanon verwendet, welches teuer ist, bzw. zuerst synthetisiert werden muss. Das erhaltene Gemisch aus (E)-und (Z)-Endoxifen wird anschließend durch Kristallisation oder chromatographische Verfahren getrennt, um reines (Z)-Endoxifen zu erhalten.
Eine 4-stufige Synthese von Endoxifen ausgehend von Dihydroxybenzophenon über eine McMurry-Kopplung wird von Fauq et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010), pp. 3036- 3038 beschrieben. Das bei dieser Reaktion erhaltene Gemisch enthält überwiegend das unerwünschte (E)-Endoxifen und muss vor der Aufreinigung isomerisiert werden.
Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Synthese von Endoxifen bzw. Tamoxifen und Derivaten davon, d.h. Endoxifenderivaten und
Tamoxifenderivaten, zu verbessern. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Zwischenprodukte bereitzustellen, aus denen Endoxifen bzw.
Endoxifenderivate und Tamoxifen bzw. Tamoxifenderivate einfach und kostengünstig hergestellt werden können.
Offenbarung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000004_0001
; aufweisend die Schritte:
(i)
(i) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
Figure imgf000005_0001
(I I) (I II) (IV)
(ii) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgem ter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel I davon
Figure imgf000005_0002
worin Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H , OH und O-Alkyl; worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin Re ein Halogen ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I davon:
Figure imgf000005_0003
worin R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H , OH und O-Alkyl; worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin Re ein Halogen ist. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Tamoxifen, Endoxifen, einem
Tamoxifenderivat oder einem Endoxifenderivat beschrieben. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon
Figure imgf000006_0001
Bereitstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000006_0002
worin Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H , OH und O-Alkyl; worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin Re ein Halogen ist;
Isomerenreinigen der Verbindung der allgemeinen Formel I unter Erhalten des (Z)- Isomeren, und Umsetzen des (Z)-Isomeren mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R6 und R7 gemeinsam -CH2-(CH2)n-CH2- ausbilden, wobei n=1 -4 ist; und/oder
Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 unter Erhalten eines Amins, und Isomerenreinigen des Amins unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R6 und R7 gemeinsam -CH2-(CH2)n- CH2- ausbilden, wobei n=1 -4 ist. Vorteile der Erfindung
Das gegenständliche Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (I) kann
erfindungsgemäß einfach über eine Zweistufenreaktion hergestellt werden. Ausgehend von einem Benzoesäurederivat (einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)) und von 2- Phenoxyethylhalogenid (einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)) kann durch Acylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden. Ausgehend von der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann durch Umsetzung mit einem
substituierten Propiophenon (einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)) das erfindungsgemäße Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Durch die Kombination einer Friedel-Crafts-Acylierung mit einer McMurry-Reaktion kann das erfindungsgemäße Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (I) einfach und in hoher Ausbeute erhalten werden.
Ausgehend von der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) können ferner Tamoxifen, ein Tamoxifenderivat, Endoxifen, und ein Endoxifenderivat ohne Weiteres erhalten werden, indem das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) mit einem geeigneten Amin (einem Amin der Formel HNR6R7) umgesetzt wird und anschließend einer
Isomerenreinigung unterworfen wird. Alternativ dazu kann zuerst die Isomerenreinigung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (I) erfolgen und anschließend lediglich das (Z)-Isomer mit einem Amin der Formel HNR6R7 umgesetzt werden. Vorzugsweise erfolgt zuerst ein Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 unter Erhalten eines Amins, und anschließend das Isomerenreinigen des Amins unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl. Infolge dessen können Endoxifen, Endoxifenderivate, Tamoxifen und Tamoxifenderivate ausgehend von einfach zugänglichen und kostengünstigen Edukten, wie 2- Phenoxyethylhalogeniden, Benzoesäurederivaten und Propiophenonderivaten, in einer 3- Stufenreaktion und Isomerenreinigung erhalten werden. Das erfindungsgemäße
Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (I) kann hierbei auch ohne eine weitere Aufreinigung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden.
Weiterhin sind die hierbei zur Anwendung gelangenden Reaktionstypen im Stand der Technik gut bekannt. Zu nennen sind hierbei die Friedel-Crafts-Acylierung, McMurry- Reaktion und nukleophile Substitutionsreaktion, die jeweils dem Fachmann gut geläufig sind und Variationen davon, bspw. veränderte Reaktionsbedingungen sowie
Reaktionspartner, von dem Fachmann ohne Weiteres vorgenommen werden können.
Beschreibung
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "eines Salzes davon" irgendein Salz einer chemischen Verbindung und insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Infolge betrifft der Ausdruck "eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder eines Salzes davon" eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen ein Salz mit einer anorganischen Säure, einer organischen Säure, einer basischen Aminosäure, oder einer sauren Aminosäure. Als Salze anorganischer Säuren können beispielsweise Salzsäure, Borsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure aufgeführt werden. Salze organischer Säuren umfassen beispielsweise Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure. Saure Aminosäuren umfassen beispielsweise Asparaginsäure und Glutaminsäure. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Tartrate, Malate, Lactate, Hydrochloride, Citrate, Acetate und Mesylate. Allgemeines
Hintergrundwissen, einschließlich der Umwandlung einer freien Base oder freien Säure einer Verbindung in ihrer Salzform und/oder die Umwandlung verschiedener Salzformen, können beispielsweise dem Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; P.H. Stahl, CG. Wermuth (EDS.): Chapter 5 Biological Effects of the Drug Salt
Form; F. Pfannkuch, H. Rettig, P.H. Stahl und Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs in Absorption, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology; J.
Swarbrick, J.C. Boylan; Vol. 13, S. 453-476 entnommen werden. Die in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangenden Reste Ri bis Rs sind im Allgemeinen keinen besonderen Beschränkungen unterworfen. Vorzugsweise sind die Reste Ri bis R7, die ebenfalls in Tamoxifen, dem Tamoxifenderivat, Endoxifen, sowie dem Endoxifenderivat vorliegen können, derart ausgewählt, dass eine Funktionalität, wie beispielsweise die kompetitive Hemmung von Östrogenrezeptoren, nicht beeinträchtigt und/oder unterbunden wird. Mit anderen Worten sind die Reste R1 bis R7 vorzugsweise derart gewählt, dass Tamoxifen, das Tamoxifenderivat, Endoxifen und das
Endoxifenderivat eine pharmazeutische Aktivität aufweist. Der Rest Rs hingegen ist lediglich in Zwischenprodukten vorhanden und unterliegt daher keinen besonderen Einschränkungen und dient lediglich dazu die Reaktion zum gewünschten Endprodukt zu ermöglichen. Dies kann jedoch in einer Vielzahl von chemischen Reaktionen, d.h. auch mehrstufigen Reaktionen, erfolgen, wobei vorzugsweise eine einstufige Reaktion, insbesondere die nukleophile Substitutionsreaktion eines Halogenids mit einem ausgewählt unter Ammoniak, einem primären und sekundären Amin stattfindet.
Der Ausdruck "Alkyl" wie hierin verwendet betrifft lineare oder verzweigte Alkylreste, die wahlweise substituiert oder unsubstituiert vorliegen können. Derartige Alkylreste weisen vorzugsweise eine vergleichsweise geringe räumliche Größe auf, wie beispielsweise Alkylreste mit einem Molekulargewicht von 200 g/mol oder weniger. Mehr bevorzugt sind Molekülgewichte der Alkylreste von 150 g/mol oder weniger, 100 g/mol oder weniger, und 50 g/mol oder weniger. Es ist klar, dass die geringeste Molekülmasse für einen Methylrest nicht unterschritten werden kann. Vorzugsweise handelt es sich bei den Alkylresten um unsubstituierte verzweigte oder lineare Alkylreste. Derartige Alkylreste umfassen einen Kohlenstoffkörper von acht C-Atomen oder weniger, wie beispielsweise sieben C-Atomen oder weniger, fünf C-Atomen oder weniger, vier C-Atomen oder weniger, drei C-Atomen oder weniger, zwei C-Atomen oder weniger und einem C-Atom. Ein besonders bevorzugter Alkylrest ist Methyl.
Der Ausdruck "Umgebungstemperatur" bzw. "Raumtemperatur" wie hierin verwendet entspricht vorzugsweise einer Temperatur von etwa 20 bis 24 °C, und mehr bevorzugt einer Temperatur von 22 bis 23°C.
Die Friedels-Craft-Acylierung gemäß Schritt (i) kann in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators erfolgen der unter einer Lewis-Säure, Säure oder einem Säureanhydrid ausgewählt sein kann. Vorzugsweise wird Schritt (i) in Anwesenheit eines ausgewählt unter einer Kombination von Zinkdichlorid und Phosphoroxidtrichlorid, Eaton's Reagens, d.h. eines Gemischs von Methansulfonsäure und Phosphorpentoxid in unterschiedlichen Massenverhältnissen, wie beispielsweise 95:5 bis 10:90, vorzugsweise 8:2 bis 2:8, 6:4 bis 4:6 und mehr bevorzugt etwa 9:1 , Polyphosphorsaure, Polyphosphorsaure auf Kieselgel, Phosphorsäuretrimethylsilylester, durchgeführt.
Bei der Acylierungsreaktion können die Verbindung der allgemeinen Formel (II) und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) im Wesentlichen äquimolar eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel (II) im Überschuss gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt, wie beispielsweise in einem Verhältnis von 1 ,05 bis 3 : 1 , 1 ,1 bis 1 ,3 : 1 , und 1 ,1 bis 1 ,2 : 1. Bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 ,1 bis 1 ,2 : 1.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die entweder der Umgebungstemperatur entspricht oder darüber liegt. Die Temperatur beträgt beispielsweise 50 bis 100°C, 60 bis 90°C, 70 bis 80°C, mehr bevorzugt 70 bis 75 °C.
Vorzugsweise wird die Acylierungsreaktion unter Luftausschluss, d.h. Schutzgasatmosphäre, durchgeführt. Beispielsweise kann die Acylierungsreaktion unter
Stickstoffatmosphäre bzw. Argonatmosphäre, vorzugsweise Argonatmosphäre, durchgeführt werden.
Die Friedel-Crafts-Acylierung wird vorzugsweise für einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden, wie beispielsweise 2,5 Stunden durchgeführt. Im Anschluss an die eigentliche
Acylierungsreaktion erfolgt die Hydrolyse der Mischung mit Wasser oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Propanol, vorzugsweise Ethanol oder einer Mischung aus Wasser und Alkohol, bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, wie beispielsweise einer Temperatur von 10°C oder weniger, wie 0°C. Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann nach Trocknung unmittelbar für die anschließende McMurry- Reaktion eingesetzt werden. Die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfolgt durch Verwendung der
Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die durch die vorstehend beschriebene
Acylierungsreaktion erhalten wird, und der Verbindung der allgemeinen Formel (V), d.h. dem Propiophenonderivat. Das Propiophenonderivat wird hierzu gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) vorzugsweise im Überschuss, wie beispielsweise im Verhältnis 5:1 , 4:1 , 2:1 , vorzugsweise 3:1 , eingesetzt. Beispiele von für die McMurry-Reaktion geeigneten Reduktionsmitteln umfassen Zink und Lithiumaluminiumtetrahydrid. Dieses Reduktionsmittel wird zusammen mit
Titantetrachlorid oder Titantrichlorid unter einer Schutzgasatmosphäre bei einer
Temperatur von beispielsweise 30°C oder mehr, wie beispielsweise 40°C mit dem vorstehend beschriebenen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und Formel (V) verbracht. Die Reaktionsmischung wird für einen Zeitraum von beispielsweise 1 bis 5 Stunden, wie beispielsweise 3 Stunden, unter Rückfluss erhitzt. Zum Beenden der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur unterhalb der
Raumtemperatur, wie beispielsweise 0°C, abgekühlt und mit einer alkalisch gepufferten wässrigen Lösung, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat- oder
Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die resultierende Mischung kann mehrfach mit einem unpolaren Lösungsmittel, bspw. Ethylacetat, extrahiert und erneut mit einer Lauge, wie bspw. Kaliumcarbonatlösung, gewaschen werden. Anschließend kann das Produkt über beispielsweise Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zurTrockene eingeengt werden.
Bevorzugt ist Ri ausgewählt unter H, OH und O-Alkyl. R2 ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH und O-Alkyl. R3 ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH und O-Alkyl. R4 ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl. R5 ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH, O- Alkyl und Alkyl. R6 und R7 sind vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter H und Alkyl, beispielsweise CH3. Alternativ dazu können R6 und R7 gemeinsam ein
Ringsystem mit 3 bis 6 CH2 Einheiten ergeben, d.h. R6 und R7 bilden -CH2-(CH2)n-CH2- aus, wobei n=1 -4, vorzugsweise n=3 oder 4, ist. Rs ist vorzugsweise ein Halogen.
Halogene umfassen Chlorid, Bromid und lodid, wobei Chlorid und Bromid bevorzugt sind. Insbesondere ist Chlorid als Halogenid bevorzugt.
Ausführungsformen der Erfindung
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Schritt (i) in der Anwesenheit eines ausgewählt unter einer Kombination von ZnC und POCI3, Eaton's Reagenz, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure auf Kieselgel, und
Phosphorsäuretrimethylsilylester durchgeführt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (II) um 4-Hydroxybenzoesäure und bei der Verbindung der allgemeinen Formel (III) um 2-Phenoxyethylchlorid. Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (V) um Propiophenon.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts mit der allgemeinen Formel (I) zu dem eigentlichen Tamoxifen, Tamoxifenderivat, Endoxifen bzw. Endoxifenderivat erfolgt durch eine
Kombination einer nukleophilen Substitutionsreaktion mit einer Isomerentrennung bzw. einer Isomerentrennung gefolgt von der nukleophilen Substitutionsreaktion.
Die nukleophile Substitutionsreaktion kann mit einem Überschuss an Amin durchgeführt werden. Der Überschuss beträgt beispielsweise 50:1 bis 2:1 , vorzugsweise 20:1 bis 10:1 , 20:1 bis 15:1 , 18:1 bis 17:1. Das Amin kann hierbei in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, gelöst und unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur mit dem Reaktionspartner umgesetzt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen umfassen beispielsweise eine Temperatur von 100°C oder mehr, wie beispielsweise 120°C. Der Druck kann hierbei 0,1 MPa oder mehr betragen, wie beispielsweise 0,5 MPa, 1 MPa oder 1 ,1 MPa. Die Reaktion kann für einen Zeitraum von 16 Minuten oder mehr, wie beispielsweise 120 Minuten oder mehr, wie beispielsweise 130 Minuten durchgeführt werden. Zum Aufreinigen wird das erhaltene Produkt mit verdünnter Lauge, wie beispielsweise Natronlauge, behandelt und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, extrahiert. Die organische Phase kann gewaschen und getrocknet werden.
Die Isomerentrennung kann gemäß einem dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden, und umfasst beispielsweise Kristallisation und Chromatographie. Die Isomerentrennung mittels Kristallisation und/oder Chromatographie kann
beispielsweise der WO 2008/070463 und der Fauq et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010), pp. 3036-3038 entnommen werden, deren Inhalte durch Bezugnahme in Gänze aufgenommen sind.
Als Lösungsmittel für die Kristallisation können Methanol, Ethanol, 2-Propanol,
Etyhlacetat, Aceton, Butanon, oder ein anderes protisches oder aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch daraus eingesetzt werden. Es ist klar, dass die Ausbeute und die Reinheit des Produktes variieren können und ggf. mehrere Wiederholungen des
Kristallisationsschritts notwendig sind.
Eine Isomerentrennung kann ebenfalls mittels präparativer HPLC auf bspw. einer Umkehrphasensäule bei erhöhtem pH-Wert erfolgen. Die Fraktionen, welche das zuerst eluierende (Z)-Endoxifen enthalten, werden vereinigt, das organische Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und (Z)-Endoxifen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Tamoxifenderivat ausgewählt unter 4- Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxydesmethyltamoxifen, 3- Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxy-3- methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen, 4-Methoxytamoxifen, 3- Hydroxytamoxifen, 3-Methoxytamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxytamoxifen, und 4-Hydroxy- 3-methoxytamoxifen.
Vorzugsweise sind die Reste Ri , R3, R4 und R5 jeweils H, R2 ist OH und Rs ist Chlor. Infolge handelt es sich bei der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) um 4-{1 -[4- (2-Chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1 -en-1 -yl}phenol.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird (Z)-Endoxifenh drochlorid gemäß folgendem Reaktionsschema 1 erhalten.
Kristall
Chroma
Figure imgf000013_0001
In dem Reaktionsschema 1 können zur Acylierung nach 1 ) bspw. eine Kombination von ZnC und POCI3, Eaton's Reagenz, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure auf Kieselgel, und Phosphorsäuretrimethylsilylester, sowie andere geeignete Lewis-Säuren, Säuren und Säureanhydride verwendet werden. Als Solvenz bei der nukleophilen Substitutionsreaktion nach 2) können Methanol, Ethanol, 2-Propanol und andere polare Lösungsmittel und Kombinationen davon eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die einfache und kostengünstige Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ausgehend von einfachen, leicht verfügbaren Edukten unter Kombination von dem Stand der Technik gut bekannter Reaktionen. Mögliche bevorzugte Tamoxifenderivate sowie dafür eingesetzte Benzoesäurederivate, d.h. bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II), und geeignete Amine der allgemeinen Formel HNR6R7 sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Produkt Benzoesäure-Derivat Amin
4-Methoxydesmethyltamoxifen 4-Methoxybenzoesäure Methylamin
3-Hydroxydesmethyltamoxifen 3-Hydroxybenzoesäure Methylamin
3-Methoxydesmethyltamoxifen 3-Methoxybenzoesäure Methylamin
3-Hydroxy-4-methoxydesmethyltamoxifen Isovanillinsäure
Methylamin
4-Hydroxy-3-methoxydesmethyltamoxifen Vanillinsäure
Methylamin
4-Hydroxytamoxifen 4-Hydroxybenzoesäure Dimethylamin
4-Methoxytamoxifen 4-Methoxybenzoesäure Dimethylamin
3-Hydroxytamoxifen 3-Hydroxybenzoesäure Dimethylamin
3-Methoxytamoxifen 3-Methoxybenzoesäure Dimethylamin
3-Hydroxy-4-methoxytamoxifen Isovanillinsäure Dimethylamin
4-Hydroxy-3-methoxytamoxifen Vanillinsäure Dimethylamin
Es versteht sich, dass die vorliegend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Die Erfindung wird nachstehend beispielhaft durch die aufgeführten Beispiele erläutert, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt ist.
Beispiele: Beispiel 1 : Synthese von 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol mit ZnC /POC
Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzoesäure (99 mmol, 13,7 g), 2-Phenoxyethylchlorid (90 mmol, 14,1 g), wasserfreies Zinkchlorid (360 mmol, 49,1 g) und Phosphoroxychlorid (360 mmol, 55,2 g) wird unter einer Argon-Atmosphäre bei 70-75°C gerührt. Nach 2,5 Stunden wird die rote Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und langsam mit 250 mL eiskaltem Ethanol versetzt. Die erhaltene Suspension wird weitere 10 Min bei 0°C gerührt, langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und in 1 ,5 L Wasser gegossen. Diese Mischung wird 15 Min bei 45-50°C gerührt. Um die beginnende Kristallisation zu vervollständigen, wird die Mischung 16 Stunden bei 20°C gelagert. Die orangenen Kristalle werden abfiltriert, mit
Wasser und Wasser/Ethanol 9:1 (v/v) gewaschen und getrocknet. Es werden 14,4 g 4-{[4- (2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol als orange Kristalle erhalten. Diese können direkt für die McMurry-Kopplung eingesetzt werden oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, Hexan, Petrolether, Dichlormethan, Chloroform oder einer Mischung aus 2 oder mehr dieser Lösungsmittel) oder durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch (z.B. Hexan/Ethylacetat,
Pethrolether/Ethylacetat, Ethylacetat/Methanol, Ethylacetat/Ethanol, Ethylacetat/2- Propanol, Chloroform/Methanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder einem anderen protischen und/oder aprotischen Lösungsmittel) weiter gereinigt werden.
Beispiel 1 a: Synthese von 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol mit Eaton's Reagenz Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzoesäure (9,9 mmol, 1 ,37 g), 2-Phenoxyethylchlorid (9 mmol, 1 ,41 g) und 15 mL Eaton's Reagenz (7,7 Gew.% P2O5 in Methansulfonsäure) wird 3 Tage bei 20°C gerührt. Dabei färbt sich die Reaktionsmischung gelb und ein farbloser Niederschlag fällt aus. Die viskose Reaktionsmischung wird unter Rühren in 150 mL eines Eis-Wasser-Gemisches gegeben und 3 h gerührt. Der entstandene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 mL Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird 30 min gerührt, abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es werden 1 ,6 g einer amorphen Masse erhalten, die durch Flash-Chromatographie
(Kieselgel, Hexan/Ethylacetat) gereinigt wird, um 1 ,36 g 4-{[4-(2- chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol zu erhalten. Diese Reaktion kann auch bei erhöhter Temperatur (z.B. 80°C) durchgeführt werden. Dadurch verkürzt sich die Reaktionszeit (z.B. auf 1 h). Beispiel 2: Synthese von 4-{1 -[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1 -en-1 -yl}phenol
Zu einer Suspension von Zink-Staub (104 mmol, 6,8 g) in 60 ml_ wasserfreiem THF wird langsam unter Argon-Atmosphäre Titantetrachlorid (52 mmol, 9,9 g) gegeben und 1 ,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelrote Lösung wird auf ca. 40°C abgekühlt und im Argon-Gegenstrom mit einer Lösung von 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol (13 mmol, 3,60 g) und Propiophenon (39 mmol, 5,23 g) in 90 mL THF versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 0°C abgekühlt und mit 250 mL einer 10%igen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wird mit einer 10%igen Kaliumcarbonat-Lösung, einer gesättigten Kochsalz-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das gelbe Rohprodukt wird mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Hexan/Ethylacetat gereinigt, um 4,63 g 4-{1 -[4-(2-Chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1 -en-1 -yl}phenol (94%) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
Beispiel 3: Synthese von (E/Z)-Endoxifen (4-[1 -{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-2- phenylbut-1 -en-1 -yl]phenol)
4-{1 -[4-(2-Chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1 -en-1 -yl}phenol (5 mmol, 1.895 g) wird in 20 mL Methylamin (33 Gewichts% in Ethanol) gelöst und in einem Druckreaktor durch Mikrowellenbestrahlung langsam innerhalb von 10 Min auf 120°C erhitzt. Dabei steigt der Systemdruck auf 1 ,1 MPa. Nach 130 Min wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der hellrote Feststoff wird mit 50 mL 0,2 M NaOH behandelt und zweimal mit 50 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es werden 1 ,94 g als hellrosa Feststoff erhalten. Beispiel 4: Isomerentrennung mittels Kristallisation
(E/Z)-Endoxifen (4 mmol, 1 ,5 g) wird bei 40°C in 7.5 mL Ethylacetat gelöst und ca. 15 Min gerührt, bis sich farblose Kristalle bilden. Um die Kristallisation zu vervollständigen, wird die Lösung für 16 Stunden bei 20°C gelagert. Die Kristalle werden mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 628 mg (E)-Endoxifen (E/Z: 93/7; Reinheit: 99%) zu erhalten. Als Lösungsmittel für die Kristallisation kann Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, oder ein anderes protisches oder aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch daraus eingesetzt werden. Die Ausbeute und die Reinheit des Produktes können variieren. Jedoch wird stets das (E)-Isomer im Überschuss erhalten.
Die so erhaltene Mutterlauge wird in 10 mL Methanol gelöst und mit 2,6 mL einer 1 ,25 M Lösung von HCl in Methanol versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 15 mL Butanon bei 40°C für 15 min gerührt und auf 20°C abgekühlt. Dabei entstehen farblose Kristalle, welche abfiltriert, mit Butanon gewaschen und getrocknet werden. Es werden 560 mg (Z)-Endoxifen Hydrochlorid (E/Z: 4:96; chemische Reinheit: >99%) erhalten.
Durch wiederholte Kristallisation wird (Z)-Endoxifen Hydrochlorid mit <2% (E)-Isomer erhalten.
Als Lösungsmittel für die Kristallisation kann Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, oder ein anderes protisches oder aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch daraus eingesetzt werden. Die Ausbeute und die Reinheit des Produktes können variieren.
Beispiel 5: Isomerentrennung mittels Chromatographie
Eine Isomerentrennung mittels präparativer HPLC ist auf einer Umkehrphasensäule (z.B. C8, C18, Hexyl-Phenyl) bei erhöhtem pH-Wert (z.B. in Gegenwart von 1 bis 20 mM Triethylamin, Ammoniumhydrogencarbonat, Triethylammoniumhydrogencarbonat und Methanol, Ethanol, Acetonitril oder einem anderen aprotischen oder protischen
Lösungsmittel) möglich. Die Fraktionen, welche das zuerst eluierende (Z)-Endoxifen enthalten, werden vereinigt, das organische Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und (Z)-Endoxifen mit Ethylacetat oder einem anderen organischen Lösungsmittel extrahiert. Aus dem so gewonnenen reinen (Z)-Endoxifen kann wie oben beschrieben (Z)-Endoxifen Hydrochlorid in hoher Reinheit hergestellt werden.

Claims

Ansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I davon
Figure imgf000018_0001
; aufweisend die Schritte:
(i)
(i) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II I unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
Figure imgf000018_0002
(ii) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgem ter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000018_0003
(V) worin Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H , OH und O-Alkyl; worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin Re ein Halogen ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin Schritt (i) in der Anwesenheit eines ausgewählt unter einer Kombination von ZnC und POC , Eaton's Reagenz, Polyphosphorsäure,
Polyphosphorsäure auf Kieselgel, und Phosphorsäuretrimethylsilylester erfolgt.
3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Verbindung der allgemeinen Formel I I 4-Hydroxybenzoesäure und die Verbindung der allgemeinen Formel I I I 2-Phenoxyethylchlorid ist, worin vorzugsweise die Verbindung der allgemeinen Formel V Propiophenon ist.
4. Verbindung der allgemeinen Formel I davon:
Figure imgf000019_0001
worin R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H , OH und O-Alkyl; worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin Re ein Halogen ist.
5. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 4, worin R1 , R3, R4 und R5 H sind, R2 OH ist und R8 Chlor ist.
6. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I davon gemäß einem der Ansprüche 4 bis 5 zur Herstellung eines ausgewählt unter Tamoxifen, Endoxifen, einem Tamoxifenderivat, und einem Endoxifenderivat.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon
Figure imgf000020_0001
Bereitstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000020_0002
worin Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin Re ein Halogen ist;
Isomerenreinigen der Verbindung der allgemeinen Formel I unter Erhalten des (Z)- Isomeren, und Umsetzen des (Z)-Isomeren mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R6 und R7 gemeinsam -CH2-(CH2)n-CH2- ausbilden, wobei n=1 -4 ist; und/oder
Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 unter Erhalten eines Amins, und Isomerenreinigen des Amins unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R6 und R7 gemeinsam -CH2-(CH2)n- CH2- ausbilden, wobei n=1 -4 ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Umsetzung mit dem Amin in einem polaren Lösungsmittel erfolgt, worin das polare Lösungsmittel vorzugsweise eines ist, das ausgewählt ist aus Methanol, Ethanol, und 2-Propanol oder eine Kombination davon ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 8, worin die Isomerentrennung durch Kristallisation oder Chromatographie erfolgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin das Tamoxifenderivat ausgewählt ist unter 4-Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxydesmethyltamoxifen, 3- Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxy-3- methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen, 4-Methoxytamoxifen, 3- Hydroxytamoxifen, 3-Methoxytamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxytamoxifen, und 4-Hydroxy- 3-methoxytamoxifen.
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