DE1518373C3 - 2-Amino-halogen-benzylamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2-Amino-halogen-benzylamine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE1518373C3
DE1518373C3 DE1518373A DE1518373A DE1518373C3 DE 1518373 C3 DE1518373 C3 DE 1518373C3 DE 1518373 A DE1518373 A DE 1518373A DE 1518373 A DE1518373 A DE 1518373A DE 1518373 C3 DE1518373 C3 DE 1518373C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
amine
benzyl
dihydrochloride
melting point
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1518373A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1518373B2 (de
DE1518373A1 (de
Inventor
Johannes Dr. 7950 Biberach Keck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of DE1518373A1 publication Critical patent/DE1518373A1/de
Publication of DE1518373B2 publication Critical patent/DE1518373B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1518373C3 publication Critical patent/DE1518373C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Description

NH,
in der Hal für ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 5- oder 6-Stellung steht und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Hydroxyäthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ring bedeuten sowie deren pharmakologisch nichttoxischen Salze.
2. N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3-chlorbenzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
3. N^N-Dicyclohexyl-ß-amino-S-brom-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
4. N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
5. N,N-Diisopropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminohalogenbenzylaminen der obigen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Diacylamino-halogen-benzylhalogenide der
allgemeinen Formel
CH,
/Y
Λ Χ
Hai
Ac
Ac
(H)
Η—Ν
(III)
R'
in der R und R' die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines halogen wasserstoffbindenden Mittels umsetzt und anschließend jdie Acylreste abspaltet oder
b) Halogen-2-nItro-benzylamine~aer allgemeinen
Formel-
CH,-N
NO,
R' (IV)
in der R, R' und Hai die angegebenen Bedeutungen
35
40
in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können, Chlor- oder Bromatome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel
besitzen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R und R' die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen, .reduziert oder
c) 2-Amino-halogen-benzamide der allgemeinen Formel
CO-N
IO /V
Hai-4- I
R'
(V)
NH,
in der R, R' und Hai die angegebenen Bedeutungen besitzen mit komplexen Metallhydriden reduziert oder
d) 2-Acylamino-benzylamine der allgemeinen Formel
CH7-N
NHAc
R'
(VI)
in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen und Ac ein beliebiger Acylrest darstellt, zur Herstellung von Verbindungen der Formel t in der R und R' die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen und Hai sich in 5-Stellung befindet, halogeniert und anschließend entacyliert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch nichttoxischen Salze überführt.
Die Erfindung betrifft 2-Amino-halogen-benzylamine der allgemeinen Formel
Hai-(X
CH7-N
R'
NH7
in der Hai für ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 5- oder 6-Stellung steht und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Hydroxyäthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ring bedeuten, und deren pharmakologisch nichttoxischen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der halogenierten 2-Amino-benzylamin-Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren. Die nachstehend beschriebenen Verfahren haben sich hierbei besonders bewährt.
3 4 i
a) Umsetzung von Diacylamino-halogen-benzyl- c) Reduktion von 2-Amino-halogen-benzamiden
halogeniden der allgemeinen Formel der allgemeinen Formel ■ ■ · - ·
CH2 — Hal
Hal—Y \\ . Ac
"n
Ac
CO-N
Hai
NH,
in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können, Brom- oder Chloratome und Ac einen beliebigen Acylrest bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel
HN
R'
in der R und R' die genannte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung der Acylresfe.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogen wasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein überschuß von mindestens einem Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol und bei erhöhten Temperaturen, gewöhnlich bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuß des Amins oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, zweckmäßig durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen.
b) Reduktion von Haiogen-2-nitro-benzylaminen der allgemeinen Formel
Hai-i Il
ΛΛ
CH2-N
R'
NO2
in der R, R' und Hai die angegebene Bedeutung besitzen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R und R' die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen. Die Reaktion wird im allgemeinen durch katalytische Reduktion durchgeführt, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, wobei es zweckmäßig ist, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan zu arbeiten, oder man reduziert mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird.
in der R, R' und Hai die angegebene Bedeutung besitzen, mit Hilfe komplexer Metallhydride, besonders mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, gewöhnlich in Tetrahydrofuran oder Äther, bei mäßig ■ erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf übliche Weise.
d) Chlorierung bzw. Bromierung von 2-Acylaminobenzylaminen der Formel*
CH7-N
NHAc
R'
in der R und R' die genannte Bedeutung besitzen,, und anschließende Abspaltung des Acylrestes. Dabei entstehen Verbindungen der Formel
Hai
CH7-N
NH7
R'
in der R, R' die genannte Bedeutung mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen und Hai sich in 5-Stellung befindet.
Die Reaktion wird in Eisessig oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, im allgemeinen in einem Halogenkohlenwasserstoff, bei Zimmertemperatur oder besser bei erhöhten Temperaturen zwischen 50 und iOO°C durchgeführt. Das. 2-Acyl-amino-benzylamin wird mit Halogen im molaren Verhältnis von 1:1 oder mit einem leichten Überschuß an Halogen zur Reaktion gebracht. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen können aber auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt werden, die dann ihrerseits mit beliebig anderen Säuren in ihre Salze übergeführt werden können.
Die bei den Verfahren a) bis d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenide aus dem entsprechenden 2 - Diacylamino - halogen - toluolen durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
Die 2-Nitro-halogen-benzylamine erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 2-Nitro-halogen-benzylhalogenide mit Aminen. Die 2-Amino-halogen-benzamide können durch Umsetzung der entsprechenden Halogen-isatosäureanhydride mit den Aminen erhalten werden. Die 2-Acylaminobenzylamine gewinnt man beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden 2-Amino-benzylamine.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem Salze mit 1,2 und 3 Äquivalenten der betreffenden Säure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben antipyretischer und sekretolytischer Aktivität eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei geringer Toxizität.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 3
N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
■ Hergestellt nach Verfahren c)
6,3 g 2 - Amino - 5 - brom - N - cyclohexyl - N - methylbenzamid werden in 150 ecm absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren langsam
ίο zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm Tetrahydrofuran zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, Wasser und 15%iger Natronlauge zersetzt. Die organische Lösung wird abdekantiert, der Rückstand nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und durch Sättigung mit Salzsäuregas das N - Cyclohexyl - N - methyl - (2 - amino-5-brombenzyl)-amin als Dihydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Aus absolutem Äthanol umkristallisiert zeigt die Verbindung unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 195 bis 198° C.
Beispiel 1
N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren a)
Zu einer Lösung von 64,5 g 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid in 0,91 Tetrachlorkohlenstoff werden 39,4 g Diisopropylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt, das ausgefallene Diisopropylammoniumbromid abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in 520 ecm Äthanol gelöst und nach Zusatz von 280 ecm konzentrierter Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Verseifung wird die Lösung auf etwa 80 ecm eingeengt, wobei das N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin als Dihydrochlorid auskristallisiert. Aus absolutem Äthanol umkristallisiert zeigt die Verbindung unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 183 bis 188° C.
Beispiel2
N,N-Dipropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren b)
'3°
35
40
45
55
Eine Lösung von 7,6 g N,N-Dipropyl-(6-chlorp-nitro-benzyrj-amin in 50 ecm Methanol wird mit 'etwa 0,5 g Raney-Nickel versetzt. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 80%igem Hydrazinhydrat in 10 ecm Methanol hinzugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei etwa 6O0C weiter gerührt, dann das Raney-Nickel über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit. Salzsäuregas gesättigt. Das erhaltene Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei 185 bis 19O0C unter Zersetzung.
B e is piel 4
N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-hexamethylenimin
Hergestellt nach Verfahren d)
Zu einer etwa 8O0C heißen Lösung von 24,8 g N - (2 - Acetylaminobenzyl) - hexamethylenimin in 250 ecm Eisessig werden unter Rühren 16 g Brom in 20 ecm Eisessig langsam zugetropft. Das nach dem Eindampfen anfallende N - (2 - Acetylamino - 5 - brombenzyl) - hexamethylenimmoniumbromid wird in 300 ecm Äthanol und 160 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und anschließend durch 20stündiges Kochen verseift. Danach wird die Lösung eingeengt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung über Aluminiumoxyd, neutral, wird das N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-hexamethylenimm aus Essigester mit Salzsäuregas als Dihydrochlorid gefällt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 188 bis 1920C unter Zersetzung.
Beispiel 5
N,N-Dimethyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193 bis 198° C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Dimethylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 6
N,N-Diäthyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 200 bis 2040C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Diäthylamin analog Beispiel 1.
I 518
Beispiel 7
N,N-Dipropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 183 bis 186°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Dipropylamin analog Beispiel 1. .
, B e i s ρ i e 1 8 N,N-Dibutyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 183 bis 188°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylaminobenzylbromid und Dibutylamin analog Beispiel 1.
B eis piel 9 N,N-Diisobutyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 147 bis 153°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 10 N,N-Diamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 163 bis 1690C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Diamylamin analog Beispiel 1.
B eis pi el 11
N,N-Diisoamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167 bis 170°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Diisoamylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 12 N,N-Dihexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 136,5 bis 138°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Dihexylamin analog Beispiel 1.
B ei spiel 13
N-/S-Hydroxyäthyl-N-methyl-(2-arnino-5-brombenzyl)-amin
Schmelzpunkt der freien Base: 63,5 bis 64,5°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-ß-hydroxyäthylamin analog Beispiel 1.
Beispiel. 14 N-Äthyl-N-cyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin
55
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 179 bis 182°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 15 N,N-Dicyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 304 bis 3070C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Dicyclohexylamin analog Beispiel 1.
, B ei spiel 16 N,N-Diallyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 160 bis 162°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Diallylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 17 N-Allyl-N-cyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 178 bis 1800C; (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Allyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel' 18 N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 191 bis 196°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-benzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 19 N-Äthyl-N-benzyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt der freien Base: 57 bis 58°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Äthyl-benzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 20 N,N-Dibenzyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 225 bis 2300C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Dibenzylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 21 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 203 bis 2070C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Piperidin analog Beispiel 1.
Beispiel 22
N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-2'-methyl-piperidin :
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 197 bis 2000C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und 2-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
B ei s ρ i e 1 23 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-3 '-methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 205 bis 2090C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und 3-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 24 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-4'^methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 211 bis 213°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und 4-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
409 627/248
9 10
Beispiel 25 . Beispiel 33
N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-2'-äthyl-piperidin N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 193 bis 198°C Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 205 bis 2080C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom- 5 (Zers.).
2-diacetylamino-benzylbromid und 2-Äthyl-piperidin Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace-
analog Beispiel 1. ' tylamino-benzylbromid und Piperidin- analog Bei
spiel 1.
B e i s ρ i e 1 26 ^ B e i s ρ i e 1 34
N-Methyl-N-phenyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin I0 ,T ,,, . . , ,. , n, , , . . .
J * J s J ' N-(2-Ammo-6-chlor-benzyl)-hexylmethylemmin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 230 bis 235° C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom- Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193 bis 197° C
2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-anilin (Zers.).
analog Beispiel 1. 15 Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Hexamethylenimin ana-
Beispiel 27 . log Beispiel 1.
N,N-Diisopropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin Beispiel 35
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 198 bis 203°C 20 N,N-Dipropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor- > r rj \ . j j
2-diacetylamino-benzylbromid und Diisopropylamin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 172 bis 180°C.
analog Beispiel 1. Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Dipropylamin analog Beispiel 28 . 25 Beispiel 1.
N,N-Dibutyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin no· n. , ,,
DClSpivl DO
T 174 biS 178°C N,N-Diisopropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren a) aus o-Chlor^-diace- 30 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 181 bis 186°C. tylamino-benzylbromid und Dibutylamin analog Bei- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
spiel 1. tylamino-benzylbromid und Diisopropylamin analog
Beispiel 1.
Beispiel 29
N,N-Diisobutyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin 35 B e 1 s ρ 1 e 1 37
c , , ix j ' T^-I. j 1.1 -j ,«ι.· ,cnon N,N-Dibutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 156 bis 159 C > j ν ι j
(Zers.). Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 158 bis 167°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog 40 tylamino-benzylbromid und Dibutylamin analog BeiBeispiel 1. spiel 1.
Beispiel 30 Beispiel 38
N,N-Diamyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin .. N,N-Diisobutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
45 ·
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 152 bis 158°C. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 167 bis 174°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Diamylamin analog Bei- tylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog spiel 1. Beispiel 1. .
■ 50 ' ■ ■
B ei s pi el 31
N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)- ^
amin N,N-Diamyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 200 bis 2100C 55 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 144 bis 15O0C. (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace^
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- tylamino-benzylbromid und Diamylamin analog Beitylamino-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexyl- spiel 1.
amin analog Beispiel 1. .-
. ■■■■·■'. 6o
Beispiel 32 Beispiel 40
N-Äthyl-N-cyclohexyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 176 bis 1800C amm
(Zers.). 65 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 165 bis 173°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin tylamino-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexyl-
analog Beispiel 1. amin analog Beispiel 1.
i 518
IO
Beispiel 41
N-Äthyl-N-cyclohexyl-ß-amino-S-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177 bis 179° C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
B eis ρ i e 1 42 N-(2-Amino-3-chlor-benzyl)-2'-methyl-piperidin ;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 225 bis 2260C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und 2-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
■ Beispiel 43 N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin :
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 bis 194°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-benzylamin analog Beispiel 1. . !
'■■'·■■. . ;
Beispiel 44
. N,N-Diisopropyl-(2-ammo-5-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 178 bis 183°C: (Zers.). 30 ■
Hergestellt nach Verfahren c) durch Reduktion von j 2-Amino-5-chlor-N,N-diisopropyl-benzamid mit Li- j thiumaluminiumhydrid analog Beispiel 3.
.· ■ ' s 12 I
P = N,N-Diisopropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin-hydrochlorid (Beispiel 36),
Q = N,N-Dibutyl-(2-amino-6-chlor-benzy})-amin-dihydrochlorid (Beispiel 28)
wurden hinsichtlich ihrer hustenstillenden Wirkung im Vergleich zu der des Codeinphosphats und die Verbindungen B, C, D, F, J, M, N und P zusätzlich hinsichtlich ihrer expektorierenden Wirkung im Vergleich zu der des Emetins untersucht.
1. Hustenstillende Wirkung
Es wurden an Gruppen von jeweils fünf wachen, weißen Ratten, die 50 mg pro Kilogramm der zu untersuchenden Substanzen A bis Q bzw. 50 mg pro Kilogramm Codeinphosphat per os verabreicht bekamen, durch Einatmen eines 7,5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gemessen (s. E ngelh ο r η und Püschmannin Arzneimittelforschung 13, 474 bis 480 [1963]). " '
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Versuchsbericht Die nachfolgenden Substanzen
A = N,N-Diisobutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 38), B = N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-
benzyl)-amin-dihydrochlorid (Beispiel 40), C = N-(2-Amino-3-chlor-benzyl)-2-methyl-
piperidin-hydrochlorid (Beispiel 42), D = N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-
benzyl)-amin-hydrochlorid (Beispiel 43), E = N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-6-chlor-
benzyl)-amin-dihydrochlorid (Beispiel 31), F = N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-hexamethylen-
imin-dihydrochlorid (Beispiel 34), G = N,N-Diisoamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-hydrochlorid (Beispiel 11), H = N,N-Dihexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amino-hydrochlorid (Beispiel 12), I = N-(8-Hydroxyäthyl-N-methyl-(2-amino-
5-brom-benzyl)-amin (Beispiel 13), J = N,N-Dicyclohexyl-(2-amino-5-brom-
benzyl)-amin-dihydrochlorid (Beispiel 15), K = N,N-Diallyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 16), L = N,N-Dibenzyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 20), M = N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 44), N = N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 1), O = N,N-Diisopropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 27),
35;
40
Durchschnittliche prozentuale Veränderung Codeinphosphat
der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach -36
Applikation von jeweils 50 mg/kg p.o. -55
Wirksubstanz . -53
A -54 -53
B : -44 -58
C -60 . -55
D -62 -71
E -69 -71
F -41. -79
G -54 -67
H -30 -67
I -75 -70
J -65 -52
K -64 ■ -48
L -30 -63
M -61 . -53 :Vr':-
N -67 ..-67J-;;;.;
O -42 : '
P -53';'■
Q -68
2. Expektorierende Wirkung
Die sekretolytische Wirksamkeit der Verbindungen B, C, D, F, J, M, N und P wurde im Vergleich zu der des Emetins nach der Methode von Perry und B ö y d (s. Pharmacol, exper. Therap. 73, 65 [1941]) an Hühnern untersucht.
Jedem Tier wurde in die vena ulnaris 5 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen injiziert, pro Substanz . wurden hierbei vier Tiere verwendet.
Die maximale Sekretsteigerung wurde gegenüber
einem lstündigen Leerwert ermittelt. Die maximale Wirkung der untersuchten Substanzen wurde hierbei in der 1. oder 2. Stunde nach Substanzapplikation beobachtet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
i 518 373
Substanz Maximale Sekretsteigerung
B + 65%
C + 23%
D + 27%
F + 21%
J + 62%
M + 37%
N + 26%
P + 32%
Emetin +17%
3. Akute Toxizität
An Gruppen von je fünf weißen Mäusen wurde jeweils die akute Toxizität orientierend bestimmt. Eine genaue Bestimmung1 der LD50 war bei den zu untersuchenden Substanzen nicht möglich, da diese entweder zu wenig toxisch bzw. eine zu geringe Löslichkeit aufweisen.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz
A
B
C
D
E
Dosis
200 mg/kg i. p.:
400 mg/kg i.p.:
2000 mg/kg ρ.ο.:
2000 mg/kg ρ.ο.:
400 mg/kg i. p.:
0 von 5 Tieren gestorben 2 von 5 Tieren gestorben
0 von 5 Tieren gestorben
1 von 5 Tieren gestorben
2 von 5 Tieren gestorben
Substanz
Dosis
400 mg/kg i. p.: 2 von 5 Tieren gestorben
2000 mg/kg p.o.: 0 von 5 Tieren gestorben
2000 mg/kg p. o.: 0 von 5 Tieren gestorben
1000 mg/kg p.o.: 0 von 5 Tieren gestorben
2000 mg/kg p. o.: 0 von 5 Tieren gestorben
200 mg/kg i. p.: 0 von 5 Tieren gestorben
2000 mg/kg p. o.: 0 von 5 Tieren gestorben
400 mg/kg i. p.: 0 von 5 Tieren gestorben
250 mg/kg Lp.: 0 von 5 Tieren gestorben
400 mg/kg i.p.: 0 von 5 Tieren gestorben
250 mg/kg i. p.: 0 von 5 Tieren gestorben
200 mg/kg i. p.: 1 von 5 Tieren gestorben
Die DL50 von Codeinphosphat beträgt 535 mg/kg p.o. bzw. 175 mg/kg i.p. und die von Emetin 300 mg/ kg ρ. ο. bzw 68 mg/kg i.p.
4. Zusammenfassung
Alle untersuchten Verbindungen A bis Q sind dem Codeinphosphat hinsichtlich ihrer hustenstillenden Wirkung in der therapeutischen Breite überlegen, außerdem weisen die Verbindungen B, C, D, F, J, M, N und P gegenüber dem Emetin eine überlegene expektorierende Wirksamkeit auf.
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

Claims (1)

I 518 Patentansprüche:
1. 2-Amino-halogen-benzylamine der allgemeinen Formel D
SS.
CH7-N
/ Y
Hal-l· I
R'
(I)
DE1518373A 1963-10-14 1965-04-09 2-Amino-halogen-benzylamine und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1518373C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DET24890A DE1226115B (de) 1963-10-14 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen
US40333964A 1964-10-12 1964-10-12
DET0028358 1965-04-09
GB54637/66A GB1154547A (en) 1963-10-14 1966-12-06 Substituted Benzylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1518373A1 DE1518373A1 (de) 1969-12-18
DE1518373B2 DE1518373B2 (de) 1973-11-29
DE1518373C3 true DE1518373C3 (de) 1974-07-04

Family

ID=27437631

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DET24890A Pending DE1226115B (de) 1963-10-14 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen
DE1518373A Expired DE1518373C3 (de) 1963-10-14 1965-04-09 2-Amino-halogen-benzylamine und Verfahren zu deren Herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DET24890A Pending DE1226115B (de) 1963-10-14 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3336308A (de)
JP (1) JPS4830044B1 (de)
BE (2) BE654333A (de)
CH (7) CH445515A (de)
DE (2) DE1226115B (de)
DK (2) DK120493B (de)
FI (1) FI43998B (de)
FR (3) FR1447971A (de)
GB (3) GB1154547A (de)
NL (2) NL6513188A (de)
SE (2) SE312140B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520930A (en) * 1964-12-31 1970-07-21 Merck & Co Inc Lower alkoxy-amino-benzylamines
DE1518372A1 (de) * 1965-04-09 1969-06-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-benzylaminen
US4018556A (en) * 1965-12-03 1977-04-19 Societe Anonyme Dite: L'oreal Hair dye compounds
DE1593579B1 (de) * 1966-05-10 1972-02-03 Thomae Gmbh Dr K Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4073942A (en) * 1972-10-23 1978-02-14 Boehringer Ingelheim Gmbh Halo-substituted hydroxybenzyl-amines as secretolytic agents
US4101671A (en) * 1973-04-13 1978-07-18 Boehringer Ingelheim Gmbh Aminobenzyl-amines and salts thereof
US3882179A (en) * 1974-01-25 1975-05-06 Morton Norwich Products Inc 1-Veratrylamino-4-t-butylcyclohexylamine hydrochloride
IE40727B1 (en) * 1974-03-09 1979-08-01 Hoechst Ag Aralkylamines
DE3209429A1 (de) * 1982-03-16 1983-10-06 Boehringer Ingelheim Vetmed Mittel zur verbesserung der resorption von injizierten antibakteriell wirksamen substanzen und kombinationen, enthaltend ein benzyaminderivat
EP0138020B1 (de) * 1983-09-17 1992-06-03 Dr. Karl Thomae GmbH Antiadhäsive Prophylactica und Arzneimittel enthaltend ein sekretolytisch wirksames Benzylaminderivat
DE19529432C1 (de) * 1995-08-10 1997-05-15 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
NL129966C (de)
CH460801A (de) 1968-08-15
SE312140B (de) 1969-07-07
SE332181B (de) 1971-02-01
CH460800A (de) 1968-08-15
GB1054010A (de)
GB1052509A (de)
CH445516A (de) 1967-10-31
DK116000B (da) 1969-12-01
CH448120A (de) 1967-12-15
US3336308A (en) 1967-08-15
DE1226115B (de) 1966-10-06
NL6513188A (de) 1966-04-13
JPS4830044B1 (de) 1973-09-17
CH445515A (de) 1967-10-31
BE654333A (de) 1965-04-13
DE1518373B2 (de) 1973-11-29
CH460799A (de) 1968-08-15
DK120493B (da) 1971-06-07
FR1447971A (fr) 1966-08-05
FR5127M (de) 1967-06-05
DE1518373A1 (de) 1969-12-18
FI43998B (de) 1971-04-30
BE670767A (de) 1966-04-12
FR4121M (de) 1966-04-25
CH460802A (de) 1968-08-15
GB1154547A (en) 1969-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2658544C2 (de) Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1518373C3 (de) 2-Amino-halogen-benzylamine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2720085C2 (de)
CH640854A5 (de) Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DE1169939B (de) Verfahren zur Herstellung von Dihalogen-amino-benzylaminen oder deren Saeureadditionssalzen mit physiologisch vertraeglichen Saeuren
DE1518452C3 (de) 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
DE3120909C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin)
CH644364A5 (de) 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate.
DE1593579C (de)
DE2029185A1 (en) 2-azaquinolizidine derivs and salts neurotropic and anti - -histamine agents synthesis
DE867093C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten
CH638490A5 (de) Anilide mit hustenhemmender wirkung und verfahren zur herstellung derselben.
DE2166327C3 (de) 3,4-Dihydro-2(1 H)-chinazolinone
DE1620523C3 (de)
DE2339528C3 (de) Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung
AT238160B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
DE2015731C3 (de) Azamorphinanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE1670542C (de) Substituierte 2 Anihno4 morpholino 6 piperazino s triazine
EP0411567A1 (de) Neue 5-(omega-Aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT238159B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
DE3320138A1 (de) Neues nortropinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee