DE3120909C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin)

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DE3120909C2
DE3120909C2 DE19813120909 DE3120909A DE3120909C2 DE 3120909 C2 DE3120909 C2 DE 3120909C2 DE 19813120909 DE19813120909 DE 19813120909 DE 3120909 A DE3120909 A DE 3120909A DE 3120909 C2 DE3120909 C2 DE 3120909C2
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benzyltheophylline
ethyl
sodium carbonate
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Rene Rachel de Brüssel/Bruxelles Ridder
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A Christiaens Sa Bruessel/bruxelles Be
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Bamifyllin oder 7-(N-Äthyl-N- β-hydroxyäthylamino-äthyl)-8-benzyltheophyllin-hydrochlorid. Gemäß der Erfindung wird ein Gemisch aus 8-Benzyltheo phyllin, N-Äthyläthanolamin, Dichloräthan und Natriumkarbonat unter Rückfluß erhitzt, so daß sich in einem einzigen Stadium 7-(N-Äthyl-N- β-hydroxyäthylamino-äthyl)-8-benzyltheo phyllin ergibt, das in sein Hydrochlorid umgewandelt wird.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Gewinnung von 7-(N-äthyl-No8-hydroxyäthyI-aminoäthyl)-8-benzyitheophyllin oder Bamifyllin als eines bekannten Produkts mit der Strukturformel:
CHj—Ni
N-CH2-CH2-N
N N
C2H5
CHjCH2-CH2OH-HCI
welches pharmazeutische Eigenschaften besitzt, die vor allem für die Behandlung verschiedener Krankheiten wie zum Beispiel Kollaps des Atmungs-Systems, Angina pectoris, Atmungsdepression, Asthma und verschiedene Lungenerkrankungen, von Bedeutung sind.
Wie bekannt (siehe belgisches Patent Nr. 6 02 888), kann man Bamifyllin industriell gewinnen, indem man 7-OJ-Chlor- oder Bromäthyl)-8-benzyltheophyllin (Formel II) mit N-Äthyläthanolamin (Formel IH) in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumkarbonat nach folgender Reaktion reagieren läßt:
CH1-N
(X
N-CH2-CH2-X CH2-CfS + HN
C2H5
CH2CH2OH (HD
Im Rahmen dieses bekannten Verfahrens, das im großbetrieblichen Maßstab durchgeführt wird, wurde das nachstehende Gemisch 7 Stunden lang erhitzt:
- 192,5 kg 7-08-Chloräthyl)-8-benzyltheophyllin (578,4 Mol), das wie im belgischen Patent Nr. 6 02 887 beschrieben, gewonnen worden ist;
- 70 Liter N-Äthyläthanolamin (7!8 Mol);
- 45 kg wasserfreies Natriumkarbonat (424,5 Mol).
Nach Isolierung ur.d Reinigung des Reaktionsprodukts erreichte die Ausbeute 57% bis 65%.
Abgesehen von den mechanischen Verlusten führte diese Reaktion zur Bildung einer beträchtlichen Proportion eines inaktiven Nebenprodukts, nämlich von 7-Vinyl-8-benzyltheophyllin mit folgender Strukturformel:
CH3-N > N-CH2=CH2
(IV) -CH2-
CHj
Dieses Nebenprodukt wurde in einem Verhältnis von 25% bis 30% bzw. von 40% bis 45% gewonnen, je nachdem, ob ein in 7-Stellung chlor- oder bromäthyliertes 8-BromtheophylHn verwendet wurde.
Es hat sich nun herausgestellt, daß man Bamifyllin in einer einzigen Stufe bei hervorragender Ausbeute, d. h. ohne gleichzeitige Bildung von 7-Vinyl-8-benzyltheophyllin erhalten kann.
Gemäß der Erfindung wird Bamifyllin in einer einzigen Stufe gewonnen, indem man ein Reaktionsgemisch, bestehend aus 8-Benzyltheophyllin, N-Äthyläthanolamin, Natriumkarbonat und 1,2-DichIoräthan unter Rückflußkühlung erhitzt.
Die Reaktions?usbeute liegt über 90%. Nach Abschluß der Reaktion kann man etwa 6% 7-jS-Chloräthyl-8-benzyltheophylls™ zurückgewinnen.
Der Fachmann konnte nicht damit rechnen, daß sich Bamifyllin in einer einzigen Reaktionsstufe erhalten läßt, wenn man direkt von 8-Benzyltheophyllin ausgeht, und keine Zwischenstufe einschaltet, in welcher die Verbindung gemäß Formel H, d. h. 7-(ß-Ch\or- oder -Bromäthyl)-8-benzyltheophyllin gebildet wird.
Das folgende Beispiel zeigt die Gewinnung von Bamifyllin im großbetrieblichen Maßstab nach dem Verfahren gemäß der Erfindung.
Beispiel
Das folgende Gemisch wird 52 Stunden lang unter Rückflußkiihlung erhitzt:
100 kg 8-Benzyltheophyllin (370 Mol);
36 Liter N-Äthyläthanfriamin /ungefähr 350 Mol);
300 Liter 1,2-Dichloräthtii (ungefähr 738 Mol);
71 kg Natriumkarbonat (ungefät .667,5 Mol).
Nach 24siündigem Erhitzen unter Rückfluß werden weitere 36 Liter N-Äthyläthanolamin zugegeben.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt, um die Mineralsalze aufzulösen.
Anschließend wird die organische Phase (1,2-Dichloräthan) mit Salzsäure extrahiert. Diese organische Phase enthält ungefähr 5% bis 6% 7-CS-Chloräthyl)-8-benzyltheophyllin.
Die saure Phase wird mit Natriumkarbonat neutralisiert, die Base 7-(N-Äthyl-N-j8-hydroxyäthylamino-äthyI)-8-benzyltheophyllin wird daraus mit einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Dichlormethan ausgezogen.
Nach Evaporation des Dichlormethans zur Trockne wird die Base in einem Alkanol wie z. B. Methanol gelöst, und anschließend unter üblichen Bedingungen in das Hydrochlorid verwandelt.
Das gewonnene Hydrochlorid wird durch Auskristallisieren in Methanol gereinigt. Das gewünschte Bamifyllin-Hydrochlorid, das bei ungefähr 185°C- 186°C schmilzt, bildet sich mit einer industriellen Ausbeute von 81%, und diese Ausbeute erreicht 91%, wenn man das rückgewinnbare Produkt nach Formel II verwendet.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-^8-hydroxyäthyl[aminoäthyl)-8-benzyltheophyIlin und seines Hydrochloride, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch von 8-Benzyltheophyllin, N-Äthyläthanolamin und 1,2-Dichloräthan in Anwesenheit einer mineralischen Base unier Rückfluß erhitzt und das erhaltene 7-(N-Äthyl-N-^-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin in üblicher Weise isoliert und in sein Hydrochloric! umgewandelt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als mineralische Base Natriumkarbonat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und gegebenenfalls Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene organische Phase mittels Salzsäure ausgezogen, die erhaltene saure Phase mit Natriumkarbonat neutralisiert, 7-{N-Äthyl-N^8-hydroxyäthyIaminoäthyl)-8-benzyItheophyllin vermittels Dichlormethan aus der neutralisierten Phase extrahiert und letztere Verbindung in ihr Hydrochloric! umgewandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und gegebenenfalls Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch, das auf etwa 100 Gewichtsteile 8-Benzyltheophyllin etwa 300 Volumenteile 1,2-Dichloräthan, etwa 72 Volumenteile N-Äthyläthanolamin und etwa 71 Gewichtsteile Natriumkarbonat enthält, unter Rückfluß erhitzt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Teil des N-Äthyläthanolamins dem Reaktionsgemisch während der Reaktion zugesetzt wird.
DE19813120909 1980-06-05 1981-05-26 Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin) Expired DE3120909C2 (de)

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