DE3120909A1 - Verfahren zur gewinnung von bamifyllin und nach diesem verfahren hergestelltes bamifyllin - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von bamifyllin und nach diesem verfahren hergestelltes bamifyllinInfo
- Publication number
- DE3120909A1 DE3120909A1 DE19813120909 DE3120909A DE3120909A1 DE 3120909 A1 DE3120909 A1 DE 3120909A1 DE 19813120909 DE19813120909 DE 19813120909 DE 3120909 A DE3120909 A DE 3120909A DE 3120909 A1 DE3120909 A1 DE 3120909A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bamifylline
- benzyltheophylline
- sodium carbonate
- parts
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
312QGÜ3
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren :zur Gewinnung von 7-(N-äthyl-N-ß-hydroxyäthylaminoäthyl )-8-benzyltheophyllin
oder Bamifyllin als eines bekannten Produkts mit der Strukturformel:
CH 3-N
C2H5
CH2CH2-CH2OH-HCl
(D
j welches pharmazeutische Eigenschaften besitzt, die vor
j allem für die Behandlung verschiedener Krankheiten wie
[zum Beispiel Kollaps des Atmungs-Systems, Angina pectoris, !Atmungsdepression, Asthma und verschiedene Lungenerkran-1
kurigun, von Bedeutuni) üirit),
j Wie bekannt (siehe belgisches Patent Nr. 602 888), kann
j man Bamifyllin industriell gewinnen, indem man 7-(ß-Chlori oder Bromäthyl) -8-benzyltheophyllin (Formel II) mit
j N-Äthyläthanolamin (Formel III) in Anwesenheit von wasserfreiem
Natriumkarbonat nach folgender Reaktion reagieren läßt:
N- CH2- CH2- X
(X = Cl od.Br) (II)
+ HN
^CH2CH2OH
(ΠΙ)
Im Rahmen dieses bekannten Verfahrens, das im großbetrieblichen
Maßstab durchgeführt wird, wurde das nachstehende Gemisch 7 Stunden lang erhitzt:
- 192,5 kg 7- (ß-Chloräthyl) -8-benzyltheophyllin (578,4
Mol), dan wie im belgischen Patent Nr. 602 887 beschrieben,
gewonnen worden ist;
- 70 Liter N-Sthyläthanolamin (718 Mol);
- 45 kg wasserfreies Natriumkarbonat (424,5 Mol).
Nach Isolierung und Reinigung des Reaktionsprodukts erreichte die Ausbeute 57?ό bis 65%.
Abgesehen von den mechanischen Verlusten führte diese Reaktion zur Bildung einer beträchtlichen Proportion
eines inaktiven Nebenprodukts, nämlich von 7-Vinyl-8-benzyltheophyllin mit folgender Strukturformel:
N - CH2 = CH2
CH,
(IV)
ι Dieses Nebenprodukt wurde in einem Verhältnis von 25%
ibis 30!ό bzw. von 4070'bis 45% gewonnen, je nachdem, ob
I ein in 7-Stellung chlor- oder bromäthyliertes 8-Bromtheophyllin
verwendet wurde.
Es hat sich nun herausgestellt, daß man Bamifyllin in !einem einzigen Stadium bei hervorragender Ausbeute, d.
h. ohne gleichzeitige Bildung von 7-Vinyl~8-benzyltheo-
'· phyllin erhalten kann.
Gemäß der Erfindung wird Bamifyllin in einem einzigen • Stadium gewonnen, indem man ein Reaktionsgemisch, bestehend
jaus 8-B.en.zyltheophyllin und aus N-Äthyläthanolamin, Natriumkarbonat
und 1,2-Diehloräthan unter Rückflußkühlung erhitzt.
j Die Reaktionsausbeute liegt über 90 %. Nach Abschluß
j der Reaktion erhält man zurückgewinnbares 7-ß-Chloräthyl-8-beni zyltheophyllin in einer niedrigen Proportion (etwa 6 ?ί)·
I Der Fachmann konnte nicht damit rechnen, daß sich Bamij fyllin in einem einzigen Reaktions-Stadium erhalten läßt,
wenn man direkt von 8-Benzyltheophyllin ausgeht, und
j keine Zwischenphase einschaltet, in welcher, die Verbindung gemäß Formel II, d. h. 7- (ß-Chlor- oder Bromäthyl)-8-benzyltheophyllin gebildet wird.
j keine Zwischenphase einschaltet, in welcher, die Verbindung gemäß Formel II, d. h. 7- (ß-Chlor- oder Bromäthyl)-8-benzyltheophyllin gebildet wird.
Das folgende Beispiel zeigt die Gewinnung von Bamifyllin im großbetrieblichen Maßstab nach dem Verfahren gemäß
der Erfindung.
Das folgende Gemisch wird 52 Stunden lang unter Rückflußkühlung
erhitzt:
100 kg 8-Benzyltheophyllin (370 Mol); 36 Liter N-Sthyläthanolamin (ungefähr 350 Mol);
300 Liter 1,2-Dichloräthan (ungefähr 738 Mol); 71 kg Natriumkarbonat (ungefähr 667,5 Mol).
Nach 24-stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung werden
weitere 36 Liter N-Äthyläthanolamin zugegeben.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt, um die Mineralsalze
aufzulösen.
Anschließend wird die organische Phase (1,2-Dichloräthan)
mit Salzsäure extrahiert und verworfen. Diese organische Phase enthält ungefähr 5% bis 6% 7-(ß-Chloräthyl)-8-benzyltheophyllin.
Die saure Phase wird mit Natriumkarbonat neutralisiert, die Base oder 7-(N-Äthyl-N-ß-hydroxyäthylamino-äthyl)-8-benzyltheophyllin
wird daraus mit einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan
ausgezogen.
-X-
I Nach Evaporation des Dichlormethans zur Trockne wird
die Base in einem Alkanol wie z. B. Methanol gelöst,
j und anschließend unter den üblichen Bedingungen für die
,Transformation einer organischen Stickstoff-Verbindung
in ein Additions-Salz vermittels einer Säure in das Hy-
;drochlorid verwandelt.
!Das gewonnene Hydrochlorid wird durch Auskristallisieren
j in Methanol gereinigt. Das gewünschte Hydrochlorid oder ! Bamifyllin, das bei ungefähr 1850C - 186°C schmilzt,
bildet sich mit einer industriellen Ausbeute von 81%,
■ und diese Ausbeute erreicht 91?ό, wenn man das rückgewinnbare
Produkt nach Formel II verwendet.
Claims (7)
1. Verfahren zur Gewinnung von Bamifyllin, dadurch
gekennzeichnet:, daß ein Gemisch von 8-Benzyltheophyllin,
N-Äthyläthanolamin und 1,2-Dichloräthan
in Anwesenheit einer mineralischen Base unter Rückflußkühlung erhitzt und das sich bildende 7-(N-Äthyl-N-ß-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin
in sein Hydrochlorid umgewandelt wird.
;
2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekeimnj zeiclnnet:,
daß als mineralische Base Natriumkarbonat verwendet wird.
j
3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorher'gendenden
! Ansprüche, daifaiccihi gelkeimtmzeiclhiimet, daß die gewonnene organische Phase mittels Salzsäure ausgej
zogen, die gewonnene saure Phase mit Natriumkarbonat
neutralisiert, 7-(N-Äthyl-N-ß-hydroxyäthylamino-
! äthyl)-8-benzyltheophyllin vermittels Dichlormethan .
aus der neutralisierten Phase extrahiert, und letztere Verbindung in ihr Hydrochlorid verwandelt wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekeirnnzeiclhiniet, daß ein Gemisch, \
ι ;
ι das auf etwa 100 Gewichtsteile 8-Benzyltheophyllin ;
ι etwa 300 Volumenteile 1,2-Dichloräthan, etwa 72 ;
Volumenteile N-Äthyläthanolamin und ungefähr 71 ■
Gewichtsteile Natriumkarbonat enthält, unter Fiück- j
flußkühlung erhitzt wird. i
312.0000
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadutrch gekeinpzeichnet,
daß ein Teil des N-Äthyläthanolamins dem Reaktionsgemisch während der Reaktion zugesetzt wird.
6. Herstellungsverfahren von Bamifyllin, das im wesentlichen dem oben, vor allem in dem Beispiel beschriebenen
Verfahren entspricht.
7. Bamifyllin, das nach einem Verfahren gemäß einem
oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche gewonnen worden ist.
oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche gewonnen worden ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE883654 | 1980-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3120909A1 true DE3120909A1 (de) | 1982-04-08 |
| DE3120909C2 DE3120909C2 (de) | 1986-01-02 |
Family
ID=3861854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813120909 Expired DE3120909C2 (de) | 1980-06-05 | 1981-05-26 | Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3120909C2 (de) |
| FR (1) | FR2483922A1 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| CA2516250A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| US7247639B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-07-24 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE602888A (fr) * | 1960-04-22 | 1961-10-23 | Manuf Prod Pharma | Nouveaux dérivés de 8-benzylxanthines et leur préparation. |
-
1981
- 1981-05-26 DE DE19813120909 patent/DE3120909C2/de not_active Expired
- 1981-05-27 FR FR8110558A patent/FR2483922A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE602888A (fr) * | 1960-04-22 | 1961-10-23 | Manuf Prod Pharma | Nouveaux dérivés de 8-benzylxanthines et leur préparation. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2483922A1 (fr) | 1981-12-11 |
| DE3120909C2 (de) | 1986-01-02 |
| FR2483922B1 (de) | 1983-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60312701T2 (de) | Darstellung von 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-aminen über neue 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-cyano- und 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-carboxamid intermediate | |
| DE2337289A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-phosphonomethylglycin | |
| EP0092814A1 (de) | Neue Zwischenprodukte zur Herstellung N-Alkylnorscopine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1445181A1 (de) | Basisch substituierte 10,11-Dihyrro-5 H-dibenzo [auf b,e] zu [auf 1,4] zu diazepine | |
| DE1593579B1 (de) | Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2609015C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benz (f)-2,5-oxazocinen | |
| DE3634717A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-methyltetrazol | |
| DE3531912A1 (de) | Hydroxyoxaalkylmelamine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
| DE2365302C3 (de) | Verfahren zur herstellung von 2- amino-nicotino-nitrilen | |
| DE3120909C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin) | |
| DE3039997A1 (de) | Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln | |
| DE60014330T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan | |
| DE1468138B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 10,11- dihydro-dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cycloheptenen | |
| DE2433176C3 (de) | N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten | |
| DE1097995B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| EP0128437B1 (de) | Neues Nortropinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| DE1568104B2 (de) | Tricyclische n-alkylierte derivate des acetamids und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE955419C (de) | Verfahren zur Herstellung von kernalkylierten Phloracylophenonen | |
| DE2328758C2 (de) | 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen | |
| DE2137553C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetrachlorphthalid | |
| DE902848C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª-Oxybutyrolacton | |
| AT367394B (de) | Verfahren zur herstellung neuer indanderivate | |
| DE2311637C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzylaminen | |
| DE3348300C2 (de) | Verwendung von alpha-Bromdiethylcarbonat | |
| DE925717C (de) | Verfahren zur Herstellung eines basischen Dibenzofuranderivates und dessen Salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KNAUF, R., DIPL.-ING. WERNER, D., DIPL.-ING. DR.-ING. SCHIPPAN, R., DIPL.-ING. DR.-ING. THIELMANN, A., DIPL.-ING., 40472 DUESSELDORF MINDEROP, R., DR.RER.NAT., 30655 HANNOVER SIMONS, J., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 40472 DUESSELDORF |