DE2365302C3 - Verfahren zur herstellung von 2- amino-nicotino-nitrilen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2- amino-nicotino-nitrilenInfo
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Description
IO
in der X entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Alkoxy-^-dicyano-l,3-butadien der allgemeinen
Formel II
Alkoxy — CH=C-CH=C
CN
(H)
20
CN
in der X die obige Bedeutung aufweist und Alkoxy eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxygruppe
bedeutet, mit Ammoniak bei 25 bis 1500C
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit überschüssigem
Ammoniak erfolgt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung »on 2-Amino-nicotino-nitrilen der allgemeinen Formel I
(D
in der X entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein l-Alkoxy-4,4-(dicyano-1.3-butadien
der allgemeinen Formel Il
CN
Alkoxy — CH = C-CH=^C
I \
X CN
(ID
in der X die obige Bedeutung aufweist und Alkoxy eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxygruppe
bedeutet, mit Ammoniak bei 25 bis 150° C umsetzt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von
herbizid wirksamen 2-substituierten Pyrido[2,3-d]-,
Pyrido[3,4-d]- und Pyrido[4,3-d]-pyrimidin-4(3 H)-onen.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen zu verwendenden l-Alkoxy-4,4-dicyano-l,3-butadiene
werden dadurch hergestellt, daß man eine äquimolare Menge eines 1,1,3,3-TetraaIkoxypropans, dessen Alk- fo
oxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit Malonsäuredinitril in Gegenwart von mindestens 3
Mnlnouivalcnten eines Alkansäureanhydrids, dessen
Alkansäurerest 2 bis 4 Kc hlenstoffatome enthalt, bei 30 bis 200° C in Kontakt bringt Das sich so gebildete
l-Alkoxy-4,4-dicyano-1.3-butadien wird dann mit der mindestens äquimolaren Menge Ammoniak bei 25 bis
1000C umgesetzt.
Bei der zur Herstellung der Ausgangsverbindungen beschriebenen Reaktion ist es häufig angebracht,
obgleich kein Lösungsmittel erforderlich ist, einen Überschuß des Anhydrids für diesen Zweck zu
verwenden.
Die Reaktionstemperaturen sind nicht k-itisch,
jedoch wird vorzugsweise die Kondensation bei erhöhten Temperaturen, wie beispielsweise zwischen 50
und 150° C, durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist eine Funktion aus Temperatur, Konzentration und Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer und schwankt im allgemeinen zwischen 12
und 72 Stunden Die Verwendung eines Katalysators, wie einer Lewis-Säure und insbesondere von Zinkchlorid,
kann die Reaktionszeit beispielsweise auf 2 bis 4 Stunden herabsetzen.
Mit katalytischen Mengen der vorstehend genannten Lewis-Säuren sind solche Mengen gemeint, die weniger
als äquivalente Mengen und sogar nur 2,5 Mol-% betragen können. Ein bevorzugter Bereich von 2,5 bis
10 Mol-% solcher Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verursacht eine
bemerkenswerte katalytische Wirkung bei der vorstehend beschriebenen Kondensation.
Die Isolierung des l-Alkoxy^-dicyano-l^-butadiens
kann nach Entfernung vom größten Teil des überschüssigen Anhydrids entweder durch Verdünnen
mit Wasser und anschließendem Abfiltrieren der Feststoffe oder durch Destillation erfolgen.
Das vorstehend genannte Butadien wird dann erfindungsgemäß vorzugsweise mit Ammoniak in einem
Lösungsmittel, wie Methanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, umgesetzt oder aber es
kann Ammoniak, das in einer wäßrigen Lösung gelöst ist, direkt dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden,
nachdem dasselbe volumenmäßig eingeengt worden ist. Bei dieser letzteren Variante des erfindungsgemäßen
Verfahrens erübrigt sich die Isolierung und Reinigung des 1 Alkoxy^-dicyano-l^-butadiens.
Wenn ein nichtwäßriges Lösungsmittel als Kontaktphase
für die Reaktion des l-Alkoxy^^-dicyano-LS-butadiens
mit Ammoniak verwendet wird, kann das Ammoniak in die Reaktionslösung eingeblasen oder
wäßriges Ammoniumhydroxid zugesetzt werden.
Obgleich die theoretisch erforderliche Ammoniakmenge
1 Moläquivalent beträgt, wird vorzugsweise ein 5- bis 50facher Überschuß verwendet.
Im allgemeinen wird außerdem vorzugsweise die Reaktion auf 30 bis etwa 75'C erhitzt, wobei diese
Reaktionstemperaturen eine 2- bis 12stündige Reaktionszeit erfordern.
Das Verfahrensprodukt wird dadurch isoliert, daß man das Reaktionsgemisch einengt und anschließend in
einem geeigneten Lösungsmittel zerreibt und filtriert.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man
l-Melhoxy^-dicyano-l.S-butadien, das durch Kondensation
von 1,1,3,3-Tetramethoxypropan mit Malonsäuredinitril in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und
einer katalytischen Menge Zinkchlorid bei 50 bis 150°C hergestellt wurde, als Ausgangsverbindung und setzt
letztere anschließend mit Ammoniak bei etwa 30 bis etwa 75° C um.
ifi
65 302
Die Verbindungen zur Herstellung der vorstehend genannten Ausgangsverbindungen sind entweder handelsübliche
Reagentien oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Bei einer weiteren Variante zur Herstellung der 2-Amino-nicotino-nitrile werden die durch Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel III Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des
Verfahrens zur Synthese von 2-Amino-5-alkyl-nicotinonitrilen
besteht darin, daß man ein darch Kondensation eines 1,1-Dicyanopropylens der allgemeinen Formel IV
XCH2CH=C(CN)2
(IV)
XCH7CH-C
CN
(1II)
CN in der X einen Methylrest oder einen i-Propylrest
bedeutet, mit Triäthylorthoformiat in Gegenwart von
Essigsäureanhydrid bei etwa 100 bis etwa 1500C hergestelltes 1 -Äthoxy^-alkyl-^-dicyano-13-butadien
der allgemeinen Formel V
in der X einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit äquimolaren Mengen eines Trialkylorthoformiats.
dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart von mindestens 2 äquimolaren
Mengen eines Alkansäureanhydrids, dessen Alkansäurerest 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bei 75 bis 175° C
hergestellten 1 - Alkoxy-2-alky 1-4,4-dicyano-1,3-butadiene
mit äquimolaren Mengen Ammoniak bei 25 bis 150° C umgesetzt.
Theoretisch werden zur Herstellung der Ausgangsverbindungen in vorstehender Reaktion äquimolare
Mengen von 1,1-Dicyanoalkylen und Trialkylorthoformiat
verwendet, jedoch kann ein Überschuß von 100% des letzteren Reagens verwendet werden.
Die Reaktion kann zwar ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise ein
Lösungsmittel verwendet, üblicherweise ein Oberschuß
des Alkansäureanhydrids.
Die Reaktion wird am besten bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, häufig bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei 100 bis 150° C
Es können jedoch auch Temperatu-en oberhalb und unterhalb dieses Bereiches mit Erfolg angewandt
werden. Bei den vorstehend genannten Temperaturen schwankt die Reaktionszeit zwischen 12 und 24 Stunden.
Die Verwendung von Lewis-Säuren, insbesondere Zinkchlorid, in katalylischen Mengen kann die Reaktionszeit
auf etwa 4 bis 8 Stunden herabsetzen.
Bevorzugte katalytische Mengen solcher Lewis-Säuren,
wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid.
betragen 2,5 bis 20 Mol-%.
Zwar wird insbesondere aus wirtschaftlichen Erwägungen die Ausgangsverbindung nicht isoliert und
gereinigt, jedoch gehl der anschließenden Kondensation der Ausgangsverbindung mit Ammoniak die
Entfernung von jeglichem überschüssigen Alkansäureanhydrid unter vermindertem Druck voraus.
Das den Rückstand bildende l-Alkoxy-2-alkyl-4,4-dicyano-1,3-butadien
wird mit Ammoniak, vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril,
Tetrahydrofuran, Chloroform oder einem niederen Alkanol, umgesetzt Es werden zwar nur äquimolare
Mengen Ammoniak gebraucht, jedoch wird in der Praxis im allgemeinen ein Überschuß an Ammoniak
durch eine Lösung der Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel so lange durchgeblasen, bis
die Lösung gesättigt isL Das Reaktionsgemisch wird außerdem vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels erhitzt, um die Reaktion in einer
angemessenen Zeit zu beenden.
Die Isolierung des Verfahrensprodukts wird dadurch erleichtert, daß man das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt, den Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel zerreibt und anschließend filtriert.
QH5OCH=C(X)-CH=C(CN)2
(V)
in der X einen Methyliest oder einen i-Propylrest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt Vorzugsweise wird
die Kondensation unter Verwendung von Triäthylorthoformiat in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie
Zinkchlorid, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe für das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel V sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich durch in der Literatur
beschriebene Verfahren herstellen. Beispielsweise werden die Alkjlidenmalonsäuredinitrile der allgemeinen
Formel VI
XCH2CH = C(CN)2
(VI)
in der X einen Methyl- oder i-Propylrest bedeutet, nach dem von Cope et al., vgl. J. Am. Chem. Soc, 63, 733
(1941), beschriebenen Verfahren synthetisiert, während die Trialkylorthoformiate nach der Methode von
M ο c h e 1 el al, vgl. ]. Am. Chem. Soo, 70, 2268 (1948),
hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt, dienen die erfindungsgemäß hergestellten Produkte als Zwischenprodukte zur
Herstellung von herbizid wirksamen Pyridopyrimidin-4(3 H)-one;i.
Das Syntheseschema, das zu den herbizid wirkenden Pyridopyrimidin-4(3 H)-onen führt, ist folgendes:
(RCO)2O
oder RCOCl
oder RCOCl
NH,
CN
NHCOR
Das entsprechende Aminocyanopyridin, dessen Rest X vorstehende Bedeutung hat, wird mit einem
geeigneten Säureanhydrid oder -halogenid acyliert. Eine molare Menge eines geeigneten tertiären Amins wird
als Spülmittel verwendet, wenn ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird.
Die Reaktion wird am zweckmäßigsten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran
oder Chloroform, unter Verwendung von äquimolarsn Mengen an Amin und Acylierungsmittel
durchgeführt, wobei letzteres in einem Überschuß von 100 bis 200% verwendet werden kann. Die Reaktions-
zeit ist nicht kritisch, und die Reaktion kann in mehreren Stunden bei Umgebungstemperatur beendet oder fast
beendet sein. Das als Zwischenprodukt sich bildende Acylaminocyanopyridin wird am einfachsten durch
Entfernung des Lösungsmittels und Zerreiben des Rückstandes mit Wasser isoliert
Bei der Oberführung der erfindungsgemäß hergestellten
Zwischenprodukte in die Endprodukte erfolgt partielle Hydrolyse des Cyanorests in einen Carboxamidrest
und spontane Cyclisierung zu den gewünschten Produkten. Um diese Umwandlung zu bewirken,
genügt die Verwendung von verdünntem wäßrigen Wasserstoffperoxid in verdünnter Natronlauge bei
Temperaturen von 50 bis 70° C während einiger Minuten bis zu mehreren Stunden. Das Produkt wird
durch Ansäuern des Reaktionsgemischs und anschließendem Abfiltrieren der Feststoffe isoliert.
Die mit Hilfe der erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen erhältlichen Pyridopyrimidin-4(3 H)-one
erwiesen sich als hochwirksame Vorauflauf- und Nachauflaufherbizide.
Nachstehende Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
2-Amino-nicotino-nitril
A. 1 -Methoxy^^-dicyano-1,3-butadien
A. 1 -Methoxy^^-dicyano-1,3-butadien
Eine Lösung von 2,0 g (31 mMol) Malonsäuredinitril und 5 g (31 mMol) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan in 12 ml
Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde destilliert,
wobei die Nebenprodukte von niedrigerem Siedepunkt und das Lösungsmittel von dem Produkt
getrennt wurden. Die Fraktion, welche das Reaktionsprodukt enthielt, wurde mit Wasser verdünnt und der
erhaltene Niederschlag wurde filtriert und aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei
1,0 g vom Schmelzpunkt 74 bis 76°C erhalten wurde.
B. 2-Amino-nicotino-nitril
In eine Lösung von 500 mg (3,7 mMoi) 1-Methoxy-4,4-dicyano-l,3-butadien
in 10 ml Methanol ließ man langsam Ammoniakgas einperlen, bis die Lösung
gesättigt war. Die Gaszuführung wurde abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der
feste Rückstand wurde mit einer geringen Menge Isopropanol verrieben, filtriert und getrocknet, wobei
100 mg vom Schmelzpunkt 130 bis 133°C erhalten wurden. Eine kleine Probe wurde durch Sublimation
gereinigt und zeigte einen Schmelzpunkt von 133 bis 134° C.
Beispiel 2
2-Amino-nicotino-nitril (ZnCh-Katalysator)
2-Amino-nicotino-nitril (ZnCh-Katalysator)
Eine Lösung von 41 g (0,25 Mol) 1,1,3,3-Telramethoxypropan
in 51 ml Essigsäureanhydrid wurde portionsweise mit 1,5 g (0,01MoI) wasserfreiem Zinkchlorid
versetzt, wobei die Temperatur der Lösung auf etwa 90"1C anstieg. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde
die Temperatur gesteigert, und es wurden Rückflußtemperaturen aufrechterhalten, während 9,2 g (0,14 Mol)
Malonsäuredinitril in 10 ml Essigsäureanhydrid während eines Zeitraums von 1 Stunde zugegeben wurden,
rw Rückfluß wurde 2,5 Stunden aufrechterhalten, wonach die Lösung gekühlt und das Volumen des
Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck auf 50% eingeengt wurde. Die Restmenge wurde in eine
Destillationsapparatur gebracht, und die bei 122 bis 'i32cC/0,2mm destillierende Fraktion wurde abgetrennt,
wobei 7,0 g des gewünschten Ausgangsproduktes erhalten wurden.
Eine Lösung von 2,68 g (0,02 Moi) dieses Produktes in
120 ml Methanol wurde mit 105 ml einer 30%igen wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung versetzt und das
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum abgezogen und der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit Entfärbungskohle
behandelt Nach Entfernung des Lösungsmittels von der Filtrierten Lösung und Verreiben des Rückstandes in
einem Gemisch von Petroläther und Hexan wurden 1,64 g 2-Amino-nicotino-niiril mit einem Schmelzpunkt
von 131 bis 133°C erhalten, welches mit dem in
Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch war.
Das Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 9,6 kg 1,1,3,3-Tetramethoxypropan. 702 g
Zinkch'.orid, 2.2 kg Malonsäuredinitril und 12,91 Essigsäureanhydrid
mit der Ausnahme wiederholt daß am Ende des Rückflußzeitraumes das Reaktionsgemisch
filtriert und das Filtrat bei Wasserstrahlpumpendruck und 50c C eingeengt wurde, bis eine sehr geringe Menge
an flüchtigen Bestandteilen sich angesammelt hatte. Der Rückstand wurde sodann mit insgesamt 20 kg einer
30%igen wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung behandelt ohne Isolierung oder Bestimmung des als
eigentliches Ausgangsprodukt anfallenden Butadien-Derivates.
Nach Zugabe der wäßrigen Ammoniumhydroxidlö· sung wurde der Rückfluß 30 Minuten lang aufrechterhalten
und das Reaktionsgemisch in einer dem Beispiel 2 gleichen Weise aufgearbeitet, wobei insgesamt
1,55 kg 2-Amino-nicotino-nitril erhalten wurden.
Beispiel 4
2-Amino-5-methyl-nicotino-nitril
2-Amino-5-methyl-nicotino-nitril
Propylidenmalonsäuredinitril, welches nach dem Verfahren gemäß J. Am. Chem. Soc 63,733 (1941) durch
Kondensation von 29,0 g (0,5 MoI) Propionaldehyd mit 39,6 g (0,5 Mol) Malonsäuredinitril erhalten worden war,
wurde mit 250 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Triäthylorthoformiat versetzt und die erhaltene Lösung
18 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der ölige
Rückstand des Produktes in 250 ml Acetonitril aufgenommen. Man ließ durch die Lösung 1,5 Stunden lang
Ammoniakgas perlen, wonach das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wurde. Das
Lösungsmittel wurde von der filtrierten Lösung unter vermindertem Druck abgezogen und der teilweise
erstarrte Rückstand in Diäthyläther verrieben. Das Rohprodukt wurde filtriert und aus einer geringen
Menge isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 165 bis167°C.
Beispiel 5
2-Amino-5-isopropyl-nicotino-nitril
2-Amino-5-isopropyl-nicotino-nitril
50 g Isovalerylaldehyd und 35 g Malonsäuredinitril wurden in 200 ml Benzol vereinigt und bei Raumtempc-
35
40
50
ratur gerührt. Man setzte 1 g Ammoniumacetat zu und ließ das Reaktionsgemisch über Nacht stehen; Die
Feststoffe wurden abfiltriert, die Benzolschicht abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach '
Entfernen des Lösungsmittels ini Vakuum blieb die gewünschte Ausgangsverbindung als helibrangefarbiges
öl zurück.
71g des Öls, 250 ml Essigsäureanhydrid, 80 ml
Äthylorthoformiat und 1 g Zinkchlorid wurden vereinigt und unter einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden
lang auf 1200C erhitzt.
Das Gemisch wurde gekühlt und tropfenweise zu 300 ml Ammoniumhydroxid zugesetzt. Während der
Zugabe, die 45 Minuten dauerte, mußte gekühlt werden um die Temperatur auf 30 bis 4O0C zu halten. Nachdem
die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 1 Stunde lang auf Dampfbadtemperatur erhitzt und anschließen
auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurdi nacheinander mit 5 χ 200 ml Chloroform und Äthylace
tat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und da; Produkt mi. 4 χ 200 ml In Salzsäure extrahiert. Dis
sauren Extrakte wurden vereinigt, mit 200 ml Äthylace tat gewaschen und mit 50%iger Natronlauge auf einet
pH-Wert von 7,5 neutralisiert Das dabei entstehende Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute
25 g; Schmelzpunkt 113 bis U5°C.
Claims (1)
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