DE2348111A1 - 2-substituierte pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -, pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu - und pyrido eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu pyrimidin-4(3h)-one und dieselben enthaltende herbizide mittel - Google Patents

Description

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D!-. j .·Γ{. 0ΙΡΙ.-:.:ί-ίΓ^?,^νΛ. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANi CHR. BciL

623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHST

ADEIONSTRASSE 59

Unsere Nr. 18 897

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

2-substituierte Pyrido/2,3-0.7-, Pyrido/3~,4-d7- und Pyrido_J/¥,3~d7pyrimidin-ⁱi(3H)-one und dieselben enthaltende herbizide Mittel.

Die Erfindung betrifft 2-substituierte Pyrido/2,3.-d7-, PyridOj^5j^-d7- und Pyrido/?,3-d7pyrirnidin-ⁱl(3H)-one und dieselben enthaltende herbizide Mittel.

Unkräuter, die im breitesten Sinne als jegliche unerwünschte Pflanzen definiert werden können, verursachen jährlich beachtliche wirtschaftliche Verluste und sind außer dem aus ästhetischen Gründen zu beanstanden. Es werden jährlich beachtliche Anstrengungen unternommen_s um Unkräuter entlang von Autobahnen, Eisenbahnschienen, in Parks und Garten zu entfernen und zu vernichten. Von größter Bedeutung ist jedoch ihr störender Einfluß auf landwirtschaft-

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liehe Nutzpflanzen, wodurch sich die Kosten des Anbaus dieser Nutzpflanzen erhöhen. Unkräuter werden im allgemeinen mechanisch oder mit Hilfe von Chemikalien entfernt. Anfänglich waren die zur Vernichtung von Unkräutern verwendeten Chemikalien anorganische Verbindungen, insbesondere die Chlorate, Chloride und Arsenite. Diese Verbindungen sind im allgemeinen keine selektiven Herbizide und töten alle lebenden Pflanzen ab. In den 40er Jahren wurde die Aufmerksamkeit auf mehr selektive Herbizide gerichtet, die nur unerwünschte Pflanzen zerstören und nur geringen Schaden an landwirtschaftlichen Nutzpflanzen anrichten. Die meisten dieser neuen Herbizide waren organische Verbindungen und die erste entwickelte Verbindung, nämlich 2,4-D(2_s4-Dichlorphenoxyessigsäure) und deren Derivate, wird immernoch weitestgehend heutzutage zur Unkrautvernichtung verwendet.

Im Hinblick auf Wirtschaftlichkeit und Selektivität wurden viele andere organische Strukturprototypen auf ihre herbizide Wirkung untersucht. Eine begrenzte Reihe von Chinazolinen einschließlich 4-Äthylamino-, 4-Diäthylamino-, 2-Chlor-4-äthylamino- und 2~Chlor-4-diäthylaminochinazolin werden als Regulatoren für Pflanzenwachstum in der GB-PS 822 069 beschrieben. 1964 bis I965 beschrieben Deysson et al., Compt.Rend., 259 (2), 479 (1964), Ann. Pharm.Franc. 23, l63_s 229 (1965) die antimitotischen Eigenschaften von l~Methyl-l,4-dihydro-, l-Propyl-l,4-dihydro-, 3-Methyl-3,4-dihydro-, 3-A'thyl-3,4-dihydro-, 3-Propyl-3,4-dihydro- und 3"Iso-propyl-3,4-dihydro-4-chinazolonen. Die US-PS 3 244 503 beschreibt eine Reihe von 3-älkyl- und cycloalkylsubstituierten 2,4(lH,3H)-chinazolindionen als geeignete Herbizide.

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Die Synthese von 2-Mercaptopyrido/^2,3-d/pyriinidin-ⁱl(3H)-on-Derivaten als diuretische und saluretische Mittel wird in der GB-PS 1 272 060 und der DT-AS 2 O36 073 beschrieben,und die entsprechenden 2-Hydroxypyrido/_2,3-d/-pyrimidin-4(3H)-one werden außerdem in der . FR-PS 2 O85 75O als diuretische Mittel beschrieben.

Antiphlogistisehe und antipyretische Wirksamkeit wird für 2,3-disubstituierte Derivate von Pyrido/2,3-d7pyrimidin-M3H)-onefiin der DL-PS 49 6IO beschrieben, während herbizide Wirkung und Wirkung als Regulator für Pflanzenwachstum für die 1,3-disubstituierten Pyrido/3_s2-d7-pyrimidin-2,4(lH,3H)-dione in der DT-Patentanmeldung 1 932 ΙβΟ beschrieben wird.

Ried et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 707, 250 (1967) haben über die Herstellung von 2-Methylpyrido_/5j4-d7-pyrimidin-*J(3H)-on berichtet und Dornow et al, Chem. Ber. 98, 1505 (1965) haben die Synthese einer Reihe von Pyrido^2,3~d7pyrimidin-4(3K)-onen beschrieben. Keine dieser Studien offenbart eine Verwendung für die so hergestellten Verbindungen.

Es wurde nun gefunden, daß neue Pyridopyrimidin-4(3H)-one der folgenden allgemeinen Formeln:

7. 0

II

- und

III

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und deren Alkalimetall- und Alkylaminsalze, worin R einen Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen oder den Rest ~^CPp^Ri bedeutet, worin R₁ F, Cl,

, H oder -CLMN"darstellt, wobei L, M und N jeweils H, P " oder Cl bedeuten;

X H, Cl₃ Br oder .einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,

v, , X^und X jeweils H, Cl oder Br und Y und Z H oder CH, bedeuten,
unerwartete Eigenschaften als herbizide Mittel aufweisen.

' ' Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin X Cl und Y und Z H oder CH, bedeuten.

Eine zweite Klasse von bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin X einen Alkylrest mit 3 bis 4 C-Atomen und Y und Z ein V/asserstoffatom bedeuten.

In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen außerdem Verbindungen der vorstehenden Formeln, worin R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, die jeweils bis zu 7 C-Atome enthalten.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminonikotinonitrilen, ein Zwischenprodukt, das sich zur Synthese der Endprodukte eignet, das darin besteht, daß man (1) äquimolare Mengen eines 1,1,3,3-Tetraalkoxypropans, worin die Alkoxyreste 1 bis 4 C-Atome enthalten, mit Malononitril in Gegenwart von mindestens 3 Moläquivalenten eines Alkansäureanhydrids, worin der Säurerest 1 bis 4 C-Atome enthält, bei 30° bis 200 C umsetzt und (2) anschließend das Zwischenprodukt

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l-Alkoxy-4,^-dicyano-l,3-butadien mit äquimolaren Mengen Ammoniak bei 25 bis 100⁰C in Kontakt bringt.

Vorzugsweise wird die Anfangskondensation mit dem Malononitril bei 50 bis 150°C in Gegenwart von ZnCl₂ durchgeführt und die Kondensation des Zwischenprodukts¹¹¹^ Ammoniak bei etwa 25 bis 100⁰C.

Ein zweites erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der 2-Amino-5-alkylnikotinonitrile der Formel

besteht darin, daß man (1) eine Verbindung der Formel

CN.

CN

worin X einen Alkylrest mit Ibis 4 C-Atomen bedeutet, mit äquimolaren Mengen eines Trialkylorthoformiats, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome aufweist, in Gegenwart von mindestens 2 Moläquivalenten eines Alkansäureanhydrids, worin der Säurerest 2 bis 4 C-Atome enthält, bei 75 bis 175°C in Kontakt bringt und (2) anschließend das Zwischenprodukt l~Alkoxy-2-alky1-4,4-dicyano-l,3-butadien mit äquimolaren Mengen Ammoniak bei 25 bis 150 C in Kontakt bringt.

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Vorzugsweise wird die Anfangskondensation des Trialkylorthoformiats mit der Verbindung XCHpCH=C(CN)p in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure bei 100 bis 150⁰C durchgeführt.

Wie vorstehend erwähnt, erwiesen sich die obengenannten Pyrxdopyrxniidin-¹I(3H)-one wirksam bei der Vernichtung von Unkräutern.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

und deren Alkalimetall- und Mono-, Di- und TrialkylaminBalze, worin jede Alkylgruppe 1 bis 12 C-Atome aufweist, worin A

oder

R einen Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, ein&jCycloalkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen oder -CFpR. bedeuten, worin R₁ P, Cl, H oder -CLMN bedeutet, worin L, M und N jeweils H, P oder Cl sind;

X H, Cl, Br oder einen Alkylrest mit 1 bis X. und X„ jeweils H, Cl oder Br und ¥. und Z jewils H oder CH, bedeuten,

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C-Atomen,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formeln

^.CONH₂ . '■· ^CN-

: und

IVa

mit einer Verbindung der Formel

R-C-W

It

worin W -Cl oder -O-C-R bedeutet und R vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und

a) im Falle der Formel IVa das Produkt mit Ammoniak und dann gegebenenfalls mit einer wäßrigen Base behandelt,

b) im Falle der Formel IVb das Produkt mit einer wäßrigen Base behandelt und

c) im Falle der Formel IVc das Produkt mit Wasserstoffperoxid in einer wäßrigen Base behandelt.

Für die Synthese der erfindungsgemäßen Pyridopyrimidin-4-(3H)-one sind 3 präparative Wege anwendbar. Der erste kann wie folgt dargestellt werden:

409820/im

oder RCOCl

ζ ο

	->	Z	O
		JL	Jl
	r ir	-^\ NH
	k 1I
	I	■ ·■
X \

(RCO)

KCOCl

• 2

mi.

.Θ

CO „Η

(RCO)

oder-RCOCl

NH,

In der Praxis wird die Aminopyridincarbonsäure, worin X, Y, Z, X₁ und X_ vorstehende Bedeutung haben, mit einem Säureanhydrid (RCO)„0 oder einem Säurehalogenid, vorzugsweise dem Säurechlorid, RCOCl, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht.

Ein solches reaktionsxnertes Lösungsmittel, das die flüssige Phase der Reaktion darstellt, sollte eines sein, das mit sowohl den Reaktxonsteilnehmern als auch den Reaktionsprodukten nicht merklich reagiert. Die bevorzugten Lösungsmittel sind wasserfreie aprotische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Benzol oder tertiöre Amine, die als Lösungsmittel und als Protonen-

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— Q —

akzeptor wirken, beispielsweise Pyridin. Wenn das Acylierungsmittel eine Anhydrid ist, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden, ohne den Reaktionsablauf merklich zu beeinträchtigen.

Es sollten mindestens 2 Mol Acylierungsmittel je Mol der Amxnopyridincarbonsaure verwendet werden. Geringere Mengen haben meistens eine geringere Produktausbeute und ein Produkt zur Folge, das mit Ausgangsstoff verunreinigt ist. Wenn das Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet v/ird und das Lösungsmittel der Reaktion kein tertiäres Amin ist, wird ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin oder Pyridin, in einer molaren Menge mit Bezug auf das Säurehalogenid zugesetzt, um als Spülmittel für den sich bildendei Halogenwasserstoff zu wirken.

Obgleich das anfängliche Inkontaktbringen der Reaktionsteilnehmer auf einem Eisbad bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, um das Auftreten von Nebenprodukten herabzusetzen, ist es wünschenswert, nach einigen Minuten des Vermischens das Reaktionsgemisch auf 50 bis 100 C zu erwärmen bis die Reaktion beendet oder fast beendet ist. Die Reaktionszeit hängt von Temperatur, Konzentration und Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagentien ab und beträgt gewöhnlich 1 bis 72 Stunden.

Gelegentlich ist es zweckmäßig, das Säureadditionssalz der Aminopyridincarbonsäure oder ein basisches Salz derselben als Ausgangsstoff zu verwenden. Wenn das Säureadditionssalz oder das basische Salz verwendet wird, ist es wünschenswert, zuerst mit einer äquivalenten Menge einer Base bzw. einer Säure zu neutralisieren, bevor die anderen Reaktionsteilnehmer zugesetzt werden.

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Das bei vorstehend beschriebener Reaktion sich bildende Zwischenprodukt ist das entsprechende 2-substituierte Pyridooxazin-M3H)-on. Vorzugsweise wird dieses Zwischenprodukt ohne Isolierung oder Charakterisierung durch Behandlung mit Ammoniak in das Endprodukt überführt.

In das Reakt ions gemisch kann Ammoniak eingeblasen v/erden oder, wenn das Acylanhydrid als Lösungsmittel verwendet wird, wird überschüssiges Anhydrid entfernt und ein ge-

eignetes Lösungsmittel'zugesetzt, und anschließend setzt man Ammoniak zu. Die Umsetzung des Zwischenproduktes mit Ammoniak ist im allgemeinen innerhalb einiger Stunden bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels beendet. Die Basizität des Ammoniaks ist häufig ausreichend, um das in situ sich bildende Acylamidopyridincarboxamid in das erfindungsgemäße Endprodukt überzuführen, jedoch wird, um die Vollständigkeit dieser Umwandlung sicherzustellen, das Lösungsmittel der Reaktion entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt. Das gewünschte Produkt wird durch Ansäuern der wäßrigen Base mit einer geeigneten Säure und anschließendem Abnutschen des ausgefallenen Peststoffs erhalten.

Es können auch andere Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder selbst Hitze allein, verwendet werden, um die Cyclisierung der als Zwischenprodukt sich bildenden Acylaminopyridincarboxamide zu den Endprodukten zu bewirken.

Der erste alternative Weg, der zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, wird nachstehend anhand der Herstellung von 2-substituierten Pyrido/2_J3-d7pyrimidin-4(3H)-onen der Formel I erläutert, obgleich er genauso für die Synthese der Verbindungen der Formeln II und IUangewandt werden kann.

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CONIl.

oder- y PvCOCl

CONH,

.,0

OH HHCOR. *" "Υ

Z 0

In der Praxis wird das Aminopyridincarboxamid, worin X, Y und Z vorstehende Bedeutung haben, mit einem Säureanhydrid oder Halogenid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Chloroform, in Kontakt gebracht. Wenn ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, sollte eine äquivalente Menge eines tertiären Amins zugesetzt werden, das als Spülmittel für den sich während der Reaktion bildenden Halogenwasserstoff dient. Wahlweise können 2 Mol Aminopyridincarboxamid verwendet werden, wobei das eine als Substrat für die Acylierung und das andere zum Reagieren mit der sich bildenden Säure dient.

Nachdem die Acylierung beendet ist, was normalerweise einige Stunden, bei 75 bis 100°C erfordert, wird das Gemisch von jeglichen unlöslichen Stoffen abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingeengt. Das rückständige Zwischenprodukt wird mit verdünnter wäßriger Base behandelt und nach vorstehend beschriebenem Verfahren aufgearbeitet.

Das zweite alternative Syntheseschema, das zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, wird wiedpr anhand der Bildung der Verbindungen der Formel I erläutert, ist jedoch ebenfalls zur Herstellung der Verbindungen der Formeln II und III anwendbar.

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oder 2 RCOCl

Y/^ ^ HHCQR

KaOII

Das entsprechende Amxnocyanopyrxdxn, worin X, Y und Z vorstehende Bedeutung haben, wird mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Halogenid acyliert. Wie in den vorstehenden Scheinen wird eine molare Menge eines geeigneten tertiären Amins als Spülmittel verwendet, wenn das Säureanhydrid das Acylierungsmxttel ist.

Die Reaktion wird am zweckmäßigsten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Chloroform, unter Verwendung von äquimolaren Mengen an Amin und Acylierungsmxttel durchgeführt, wobei letzteres in einem Überschuß von 100 bis 200 % verwendet werden kann. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und die Reaktion kann beendet oder fast beendet sein in mehreren Stunden bei Umgebungstemperatur. Das als Zwischenprodukt sich bildende Acylaminocyanopyrxdin wird am einfachsten durch Entfernung des Lösungsmittels und Triturierung des Rückstandes mit Wasser isoliert.

Bei der überführung der Zwischenprodukte in die erfindungsgemäßen Endprodukte erfolgt partielle Hydrolyse des Cyanorests in ein Carboxamid und spontane Cyclisierung der gewünschten Produkte. Um diese Umwandlung zu bewirken, genügt die Verwendung von verdünntem wäßrigen Wasserstoffperoxid in verdünntem Natriumhydroxid bei Temperaturen von 50 bis 70°C während einiger Minuten bis zu mehreren Stunden. Das Produkt wird durch Ansäuern

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des Reaktionsgemischs und anschließendem Abfiltrieren der Feststoffe isoliert. Die zu den erfindungsgemäßen Produkten führenden Ausgangsstoffe sind entweder In der Literatur bekannt, werden durch Modifikation der In der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt oder werden durch Verfahren, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, synthetisiert.

Beispielsweise werden die halogenierten Säuren, Anhydride und Säürechloride durch Methoden, wie sie von Henne et al, J. Am.Chem.Soc. 69, 281 (1947), England, et al., J. Am. Chem. Soc, 80, 6442 (1958) und Viagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1953, Kapitel 18, Seite 558 und Kapitel 17, Seite 546 beschrieben werden, hergestellt. 2-Aminonikotinsäure und deren Derivate werden nach dem Verfahren von Taylor et al., J. Org. Chem., I9, I633 (1954), Dornow et al., Chem. Ber., 84, 296 (195D, Chem. Ber. 73, 542 (1940) und Arch. Pharm., 290, 20

(1951) und Webb et al. , J. Am.Chem. Soc, 66, 1456 (1944) synthetisiert. 4-AminonikotInsäure und deren Derivate Vierdennach dem Verfahren von Pox, J. Org. Chem., 17,

(1952) und Wang et al., Tetrahedron, 27, 258I (197D hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als hochwirksame Herbizide und können in den Boden eingebracht werden, bevor die Unkräuter aufgehen, d.h. als Vorauflaufherbizide, können jedoch ebenfalls als Nachauflaufherbizide auf Unkräuter, die bereits im Boden gewachsen sind, aufgebracht werden. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind 2-Trifluorme'thyl-6-chlorpyrido-/2,3-d7-pyrimidin-4(3H)-on, 2-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-6-chlorpyrido/2,3~d7-pyrimidin-4(3H)-on_:> 2-t-Butyl-6-chlorpyrido/2,3-d7pyrimidin-4(3H)-on und 2-t-Butyl-6-i-propylpyrido/2,3-d7pyrImidin-4(3H)-on.

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Außer den Salzen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nur schwach wasserlöslich. Bei der Nachauflaufamvendung ist es erforderlich j daß die Herbizide die wachsartige Haut, die die Oberfläche Von Unkräutern bedeckt, durchdringen. Deshalb v/erden vorzugsweise für Nachauf lauf anwendung nicht die wasserlöslichen Salze verwendet, da diese Verbindungen leicht von der Oberfläche der Unkräuter abgewaschen v/erden. Die wasserunlöslichen organischen Verbindungen oder deren Alkylarainsalze andererseits durchdringen die wachsartige Haut viel leichter und werden deshalb für die Machauflaufbehandlung bevorzugt. Mit dem Ausdruck Alkylamin, wie er in vorliegender Anmeldung Verwendet wird, sind Mono-, Di- und Trialkylamine gemeint, worin der Alkylrest 1 bis 12 C-Atome enthält. Zu den bevorzugten Alky!aminsalzen gehören diejenigen, die sich aus Dodecylamin und N,N-Dimethyldodecylamxn bilden.

Wegen der Notwendigkeit, die wachsartige Pflanzenhaut zu durchdringen, wird es im allgemeinen bevorzugt, die wasserunlöslichen Verbindungen oder deren Alkylaminsalze der Erfindung in Form einer lipophilen Phase anzuwenden. Das kann leicht dadurch erreicht werden, daß man diese Verbindungen oder deren Alkylaminaalze in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Xylol, Kerosin oder schwer^ en aromatischen Naphthas, löst und die dabei entstehenden Lösungen direkt auf die Unkräuter aufbringt. Es ist häufig angebracht, Isophoron oder Isopropanol als Co-Lösungsmittel zu verwenden. V/ahlweise kann es unter gewissen Umständen angebracht sein, wäßrige Emulsionen oder Dispersionen dieser mit Wasser nicht mischbaren Lösungen zu verwenden.

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Für die Vorauflaufanwendung ist es erforderlich, daß die Herbizide eine bestimmte Zeit im Boden verbleiben. Aus diesem Grunde wurden einfache wasserlösliche Verbindungen nicht sehr wirksam sein. Es wurde jedoch gefunden, daß wesentliche Mengen der wasserlöslichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einer gewissen Zeit beim Kontakt mit dem Boden zur wasserunlöslichen freien Säureform hydrolysieren. Demgemäß können wäßrige Lösungen der erfindungsgemäßen Salze ohne weiteres für die Vorauflaufanwendung verwendet werden. Zu den bevorzugten Salzen für die vorstehend beschriebene Anwendung gehören die Alkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.

Für die Vor- als auch für die Machauflaufanviendungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren vorstehend genannten Salze direkt oder in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, netzbaren Pulvern (plus öl), rieselfähigen Pulvern, Stäuben, Sprays oder Aerosols verwendet werden. Lösungen der wasserlöslichen Verbindungen oder deren Salze lassen sich aus den vorstehend genannten Kohlenwasserstofflösungsmitteln und Colösungsmitteln, wie Alkanolen und Ketonen, herstellen. Suspensionen oder Dispersionen der Verbindungen lassen sich leicht durch Suspendieren der Verbindungen in Wasser mit Hilfe eines Netz- oder Dispergiermittels, wie Tween (Polyoxyalkyienderivate von Sorbitanmonolaurat),herstellen oder als weitere Möglichkeit durch Lösen derselben in einem geeigneten Lösungsmittel, das dann in Wasser dispergiert werden kann.

Die Verbindungen lassen sich außerdem als Pulver oder Stäube anwenden, indem man sie mit inerten Trägern, wie

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Talg, Diatomeenerde, Pullererde, Kaolin oder verschiedenen anderen Tonen, mischt oder vermahlt. Es können außerdem Aerosole, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, hergestellt werden.

Für Vorauflaufherbizide schwankt die Dosis zwischen 0,28 bis 11,2 kg/ha, wobei die genaue Menge von der Verbindung unter Berücksichtigung des jeweiligen Unkrauts abhängt. Für Nachauflaufherbizide reichen im allgemeinen Mengen zwischen 0,14 bis 5»6 kg/ha.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Aminonikotinonitrils der allgemeinen Formel

worin X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet·, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dicyanobutadienverbindung der allgemeinen Formel

.CN

Alkoxy - CH = C - HC = C

X ^CN

worin X vorstehende Bedeutung hat und Alkoxy I bis 4 C-Atome enthält, mit Ammoniak umsetzt.

Genauer gesagt führt das vorstehend genannte Verfahren zur Herstellung von 2-Aminonikotinonitril,einer Verbindung die sich als Zwischenprodukt für die Synthese der erfindungsgemäßen Herbizide eignet. Das Verfahren zur Her-

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stellung von 2-Aminonikotinonitril besteht darin, daß man (1) äquimolare Mengen von 1,1,3,3-Tetraalkoxypropan, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 C-Atome enthält, mit Malononitril in Gegenwart von mindestens 3 Moläquivalenten eines Alkansäureanhydrids, vrorin die Alkansäure 2 bis 4 C-Atome enthält, bei 30 bis 200°C in Kontakt bringt und (2) anschließend das sich als Zwischenprodukt bildende l-Alkoxy—iijit-dicyano-l,3-butadien mit äquimolaren Mengen Ammoniak bei 25 bis 100⁰C in Kontakt bringt.

In der Anfangsstufe der vorstehend beschriebenen Reaktion ist es häufig angebracht, obgleich kein Lösungsmittel erforderlich ist, ein Überschuß des Anhydrids für diesen Zweck zu verwenden.

Die Reaktionstemperaturen sind nicht kritisch, jedoch wird vorzugsweise die Kondensation bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Temperaturbereiche zwischen 50 bis 150°C werden zwar bevorzugt, jedoch findet auch eine Reaktion unter 50⁰C statt, allerdings mit viel langsamerer Geschwindigkeit, während eine Reaktion über 150⁰C zu einer größeren Menge unerwünschter Nebenprodukte führt und keine besonderen Vorteile bietet.

Die Reaktionszeit ist eine Punktion aus Temperatur, Konzentration und den Reaktionsteilnehmern innewohnenden Reaktionsfähigkeit und schwankt im allgemeinen zwischen 12 und 72 Stunden. Es wurde außerdem gefunden, daß die Vervrendung eines Katalysators, wie eine Lewis-Säure und insbesondere von Zinkchlorid, ebenfalls die Reaktionszeit, die erforderlich ist, um die Reaktion zu beendeten oder fast zu beenden, merklich herabsetzen kann. Wenn ein solcher Katalysator verwendet wird, läuft die Reaktion mit einer Geschwindigkeit ab , die es gestattet, in 2 bis 4

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Stunden fertig zu sein.

Mit katalytIschen Mengen der vorstehend genannten Lewis-Säuren sind solche Mengen gemeint, die weniger als äquivalente Mengen und sogar nur 2,5 MoI-? betragen können. Ein bevorzugter Bereich von 2,5 bis 10 Mol-£ solcher Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, Alurainiumchlorid oder Bortriflüorid, verursacht eine bemerkenswerte katalytische Wirkung in der vorstehend beschriebenen Kondensation.

Die Isd-ierung des sich als Zwischenprodukt bildenden l-Alkoxy-tyj^-dicyano-l^-butadiens kann nach Entfernung vom größten Teil des überschüssigen Anhydrids entweder durch Verdünnen mit V/asser und anschließendem Abfiltrieren der Peststoffe oder durch Destillation erfolgen.

Das vorstehend genannte Butadien wird vorzugsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, in Kontakt gebracht oder aber es kann Ammoniak, das in einer wäßrigen Lösung gelöst ist, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, nachdem dasselbe volumenmäßig eingeengt worden ist. Bei dieser letzteren Variante des verstehenden Verfahrens erübrigt sich die Isolierung und Reinigung des Butadien-Zwischenproduktes» Wenn ein nichtvräßriges Lösungsmittel als Kontaktphase für die Reaktion von Butadien und Ammoniak verwendet wird, kann das Ammoniak In die Reaktionslösung eingeh las en v/erden, oder wäßriges Ammoniumhydroxid, Ammoniak, das in einer wäßrigen Lösung gelöst ist, kann zugesetzt werden.

Obgleich die theoretisch erforderliche Ammoniakmenge 1 Moläquivalent beträgt, wird vorzugsweise ein 5~ bis 50-facher Überschuß verwendet.

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Im allgemeinen wird außerdem vorzugsweise die Reaktion auf 30 bis etwa 75°C erhitzt, wobei diese Reaktionstempera turen eine 2- bis 12stündige Reaktionszeit erfordern.

Das Verfahrensprodukt, nämlich 2~Aminonikotinonitril, wird dadurch isoliert, daß man das Reaktionsgemisch einengt und anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel trituriert und filtriert.

Die besonders bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zur Herstellung von 2-Aminonikotinonitril besteht darin, daß man 1,1,3,3-Tetramethoxypropan mit Malononitrxl in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge Zinkchlorid bei 50 bis 15O⁰C kondensiert und anschließend das sich bildende Zwischenprodukt

o-l,3-butadien mit Ammoniak bei etwa

30 bis etwa 75°C umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend genannte Umsetzung zur Herstellung von 2-Aminonikotinonitril sind entweder handelsübliche Reagentien oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.

Das zweite erfindungsgemäße Verfahren dient der Herstellung von 2-Aminonikotinonitril der allgemeinen Formel

^CN

und besteht darin, daß man (1) eine Verbindung der Formel . '

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XCH₂CH=C

CN

worin X einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit äquirnolaren Mengen eines Trialkylorthoforraiats, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome enthält, in Gegenwart von mindestens .2 äquimolaren Mengen eine» Alkansäureanhydrids, worin der Alkansäurerest 2 bis 4 C-Atome enthält, bei 75 bis 175°C umsetzt und (2) anschließend das sich dabei bildende Zwischenprodukt l-Alkoxy-2-alky1-4,4-dicyano-1,3-butadien mit äquimolaren Mengen Ammoniak bei 2 5 bis 150⁰C in Kontakt bringt.

Theoretisch werden bei der Anfangsreaktion des vorstehenden Verfahrens äquimolare Kengen von 1,1-Dicyanoalkylen und Trxalkylorthoformxat verwendet, jedoch kann ein Überschuß von 100 % des letzteren Reagens verwendet v/erden.

Die Reaktion kann zwar ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, üblicherweise ein Überschuß des Alkansäureanhydrids.

Aus praktischen Erwägungen wird die Reaktion am besten bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, häufig bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei 100 bis 150°C. Es können jedoch auch Temperaturen oberhalb und unterhalb dieses Bereichs mit Erfolg angex^andt werden. Bei den vorstehend genannten Temperaturen schwankt die Reaktionszeit zwischen 12 und 24 Stunden. Es wurde außerdem unerwarteterweise gefunden, daß Lewis-Säuren, insbesondere Zinkchlorid, diese Kondensation erleichtern, wenn sie in katalytischen Mengen angewandt werden und dadurch eine Reduktion in Reaktionszeiten zwischen etwa 4 und 8 Stunden gestatten.

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Hit katalytischen Mengen sind Mengen gemeint, die weniger als äquimolare Mengen,eft sogar nur 2,5 Mol-%, betragen. Ein bevorzugter Bereich von 2,5 bis 20 Mol-# solcher Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, Aluniiniumchlorid oder Bortrifluorid, liefern eine unerwartete katalytische Wirkung,;, bei der vorstehend genannten Kondensation.

Zwar wird vorzugsweise aus wirt schaft lieh en Erwägungen das Zwischenprodukt nicht isoliert und gereinigt, jedoch geht der anschließenden Kondensation des Zwischenprodukts mit Ammoniak die Entfernung von jeglichem überschüssigen Alkansäureanhydrid unter vermindertem Druck voraus.

Das rückständige l-Alkoxy-2-alky1-4,4-dicyano-l,3-butadien wird mit Ammoniak,vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform oder einem niederen Alkanol, in Kontakt gebracht. Es· werden zwar nur äquimolare Mengen Ammoniak gebraucht, jedoch wird in der Praxis im allgemeinen ein Überschuß an Ammoniak durch eine Lösung des Zwischenprodukts in einem geeigneten Lösungsmittel so lange durchgeblasen, bis die Lösung gesättigt ist. Das Reaktionsgemisch wird außerdem vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Reaktion in einer angemessenen Zeit zu beenden.

Die Isolierung des Produkts wird dadurch erleichtert, daß man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel trituriert und anschließend filtriert.

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Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform des vorstehend genannten Verfahrens zur Synthese von 2-Amino-5-alkylnxkotinonitrilen besteht darin, daß man ein 1,1-Bicyanopropylen der Formel

• XCH₂CH=C(CN)

worin X den Methylrest oder den i-Propylrest bedeutet, mit Triäthylorthoformiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei etwa 100 bis etwa 150°C kondensiert und anschließend das sich dabei bildende Zwischenprodukt, nämlich l-Äthoxy-2-alky1-4,4-dicyano-l,3-butadien der Formel

C₂H₅OCH=C(X)-CH=C(CxM)₂

worin X den Methylrest oder den i-Propylrest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt. Vorzugsweise wird außerdem diese Anfangskondensierung unter Verwendung von Triäthylorthoformiat in Gegenwart von Lewis-Säure und Zinkchlorid durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe für das vorstehend beschriebene Verfahren sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich durch in der Literatur beschriebene Verfahren herstellen. Beispielsvreise werden die Alkylxdenmalononitrxle der Formel

XCH₂CH=C(CN)₂

nach dem von Cope et al., J. Am.Chem.Soc., 63, 733 (19¹Jl) beschriebenen Verfahren synthetisiert-'-., während die Trialkylorthoformiate nach der Methode von Mochel et al. J.Am.Chem.Soc., 70, 2268 (1948) hergestellt werden.

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Die Erfindung sieht außerdem die Kondensation von 1,1-Dicyanopropylenen der Formel XCH₂C(X)=C(CN)₂, in der X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis A C-Atomen bedeutet, mit Trialkylorthoalkanoaten der Formel XCH(O-Alkyl) , in der X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis M C-Atomen bedeutet, in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids vor, die in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird, und wonach das Zwischenprodukt der Formel (A0-kyl-O)-C(X)eC(X)-C(X)=C(CN)₂ mit Ammoniak in Kontakt gebracht wird, wobei 2-Amino-4,5,6-trialkylnikotinonitrile entstehen.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2-Trif luormethyl-6-chlorpyrido/2,3-d7pyrimidin-*t(3H)-on

(I; R = CF,, X = Cl, Y und Z = H)

500 ml Trifluoressigsäureanhydrid, das in einem Eisbad gekühlt war, wurde portionsweise über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten mit 50 g (0,29 Mol) 2-Amino-5~chlornikotinsäure versetzt ₍ und die Lösung wurde in der Kälte weitere 20 Minuten gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch bei 55°C unter einer Stickstoffatmosphäre 65 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anhydrid · wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die ver- , bleibenden Spuren von Wasser und Anhydrid durch Codestillation mit Benzol (60 ml) und dann mit Diäthylather (50 ml) entfernt wurden und der feste Rückstand 30 Minuten

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- 2k -

lang unter Yakuum gehalten wurde.

Der Rückstand wurde in 1,6 1 Diäthylather gelöst^und in die dabei . entstehende Lösung wurde 30 Minuten lang Ammoni-akgas eingeblasen. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet (8Öj2 g) und 300 ml einer kalten (15°C) In wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die Peststoffe lösten sich nach und nach auf,und anschließend bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Bei Zugabe von 300 ml In Natriumhydroxidlösung zu dem Filtrat bildeten sich weitere Peststoffe, die abfiltriert und mit der ersten Charge vereint wurden. Die vereinten Feststoffe wurden in 1,5 1 Methanol gelöst und die dabei entstehende trübe Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure so lange behandelt, bis ' · ein pH-Wert von 1,1 erreicht worden war (ungefähr 15 bis 20 ml 12n HCl). Der Niederschlag wurde abfiltriert, teilweise in Vakuum getrocknet und in ■warmem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt,und der feste Rückstand wurde mit Hexan trituriert und filtriert. Ausbeute 23,4 g, Schmelzpunkt 239-239,5°C. Weiteres Material wurde durch partielle Verdampfung des angesäuerten Methanolfiltrats erhalten und mit der ersten Ausbeute vereinigt. Nach Umkristallxsation erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 24O°C. Analyse: Berechnet für CgH₃ON

C 38,49; H 1,21; N 16,83 Gefunden: C 38,81; H 1,57; N l6,79-

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Beispiel 2

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 und unter Verwendung der entsprechenden Reagentie.n wurden folgende Produkte synthetisiert:

Produkt

NH

ei

CF,

_p. ,⁰C. Formel

248-250 CJJUON-BrF

270-272 CJI. ON-F-220-222

241*·242 208-209

H-OlI₀Cl^F-ο L 5 Λ Λ

C₀IUON-ClF₀

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Beispiel 3
2-Pefttafluoräthyl~6-brompyrido£2~₃3~d7pyrimidin-4(3H)-on

(I; R = -CF₂CF , X = Br, Y und Z = H)

Eine Aufschlämmung aus 2,69 g (12,4 mMol) 2-Amino-5-bromnikotinsäure in 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Acetonitril, das 3,74 g (37,1 mMol) Triäthylamin enthielt, wurde bei Raumtemperatur gerührt, während 6,7 g (37_al mMol) Perfluorpropionylchlorid in das Reaktionsgemisch eingeblasen wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Ammoniakgas 1,5 Stunden lang durch das Gemisch geblasen. Es wurde weitere 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen ^alze wurden vom abgekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert. und das rückständige öl, das beim Eindampfen des Filtrates zurückblieb, wurde mit 100 ml Diäthyläther behandelt. Es wurden v/eitere anorganische Salze abfiltriert und das Filtrat anschließend zu einem Öl eingeengt. Es wurden 15 ml Wasser zu dem rückständigen Öl zugesetzt_fund das Gemisch wurde gerührt, während soviel 6n Salzsäure langsam zugesetzt wurde, daß ein pH-Wert von 1,0 erzielt wurde. Der dabei entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 534 mg» Schmelzpunkt 200 bis 2O2°C.
Massenspektrum: Berechnet M 344, gefunden 344.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden folgende Analoge hergestellt:

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2-Pentaf luoräthyl-ö-chlorpyrido/l", 3-d7pyrimidin-(I;'R = -CF₂CF₃, X = Cl₁ Y und Z = H), Schmelzpunkt 19.8 - 20O⁰Cj

2-Pentafluoräthylpyrido/2_i3-d7pyrimidin-4(3H)-on

(I; R = -CF₂CF , X, Y und Z = H), Schmelzpunkt I96 bis

2-t-Butylpyrido/2',3-d7pyrimidin-4(3H)-on (I; R = X, Y und Z = H), Schmelzpunkt 218 bis 22O°C.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde nochmals wiederholt unter Verwendung der entsprechenden Zwischenprodukte, wobei nachstehende Verbindungen erhalten wurden:

H
H

H^L
H-

H-H-
H-

X.

H-H- ". Cl-ClBr-

Br-

CH₃:

Z R

H-HH-

H-H-

H-H- H-

-CF₂CH₃

-CF₂CCl₃ -CF₂CH₃ -CF₂CF₃

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H-' CII3-	H-	-CF2Cl
IT Γ· Il _ 9 s XJ C IT _ IX— ^0Il1-	H- H-	-CF0CF0H -CF CFClK
H- Ü-C3H 7-	H- H-'	-CF2CF3 -CF2Cl
H- A-C3H7-	H-	-CF2CF2H
TT- -J—Γ 1Ϊ —	H-	-CF2CII3
Η— t—C P —	H-	-CF2CF2Cl
H- s-C H -	- H-	-CF2Cl
H- n-C H - K- n-C,H -	H- H-	-CF2CF3 -CHF · ·

Beispiel 6

2-Chlordifluormethylpyrido/J,3-d7pyrimidin-4(3H)-on (I; R = CP₂Cl, X, y und Z = H)

Eine Aufschlämmung von 2,7*1 g (0,02 Mol) 2-Aminonikotinamid in 100 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffätr mosphäre und auf 5°C in einem Eisbad gekühlt, wurde tropfenweise mit 3⁽*3 g (22,5 mMol) Chlordifluoracetylchlorid in 20 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Das Reaktionsgemxsch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und die Peststoffe, die überwiegend aus

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2-Aminonikotinamidhydrochlorid bestanden,wurden abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhielt man das rohe Zwischenprodukt, das mit Diäthylather trituriert und filtriert wurde.
Ausbeute: 1,02 g, Schmelzpunkt I87 - 189⁰C.

1 g des Zwischenproduktes wurde in 7 ml kaltem In Natriumhydroxid 5 Minuten lang aufgeschlammt,und die trübe Suspension wurde anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit 6n Salzsäure angesäuert und der dabei entstehende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 379 mg, Schmelzpunkt 219 - 221°C. Analyse: Berechnet für CpH^O-N-ClF₀:

C 4l,49; H 1,7¹U N 18,14 Gefunden C 41,79; H 2,05; N 18,75.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 6 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden nachstehende Verbindungen hergestellt:

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Y X Z . R ■ * ,p.,^PC.

H-	H-	H-	-CF CHFCl	149-151
H- '	Cl-	H-	-CF2Cl	219-220
H-	Cl-	H-	-CF2OIFCl	176-178
H-	Cl-	H- .	-CF2CF2H	203-204
H-	-Br-	H-	-CF2Cl -	229-230
H-	Br-	H- '	-CF2CFClH	182-183
H-	Br-	H-	-CF2CF2H	214-215
CH3-	CII3-	H---	-CF2CFClH	201-204
CH3-	Cl-	H-	-CF CFClH	216-218
H- .	H-	H-	-CF2CF2H	165-163
H-	Cl-	H-	-CH(CII3)CH2CtI3	222-224
H-	Cl-	H-	-CH2CH2CH2CH3	204-206
H-	Cl-	H-	-CH(CH3)2	254-256
H-	Cl-	H-	-CiI2CII(CiI3) 2	216-217
H-	-H-	H-	-C(CH3)	219-220

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde nochmals wiederholt unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, Wobei nachstehende Produkte entstanden:

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Z O

H-	H-	H-	-CH CH CH •f— £* J
H-	H-	H-	-cyclo C^H
H-	Er-	H-	-CH(CH3)CH2CH3
H-	Br-	H-	-C(CH3)3
H-	Br-	H-	-cyclo C3H5
Tl	Cl-	H-	-CCH2)4CH3
H-	Cl-	H-	-cyclo C5II9
CH3-	H-	CH3--	-CF3
CH3-	H-	CH3-	-CF2CF2H .
CV	H-	CH3-	-CF2CF2Cl
ClI3-	H-	CH3-	-CK(CH3)2
CH3-	H-	CH3- ·	-cyclo C3H5
CH3-	CK3-	H-	-CF2CH^
CH3-	CH3-	H-	-CF3CF3
H-	CH3-	CH3-	-CF2Cl
H-	cv	CH3-	-CF2CF3
CH3-	Ci-	H-	-CF2Cl
CH3-	Cl-	H-	-CF CFClK
H-	Cl-	CH3-	-CF2CF3
H-	Cl-	CH3-	-CF2CH3
CH3-	Br-	H-	-CF2CF2Cl
CI13-	Br-	H-	-cyclo C4H7
CH-"-	Br-	H-	-CCH2) 3CH3
H-	Br-	•aI3~	-CF3
H-	Br-	CH3-	-CF2Cl
H-	Br-	CH3-	-CF2CCl3
	409	820/·	118 4 '

Beispiel 9

2-Trifluormethy1-5,7-dimethyl-6-ehlorpyrido/2,3-d7-pyrimidin-4(3H)-on

(I; R = CP₃, X = Cl₁ Y und Z = CH₃)

Eine Lösung von 1,2 g (5»1 mMol) 2-Amino-4,6--dimethyl-5*- chlor-nikotinsäurehydrochlorid in 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde 22 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das überschüssige Anhydrid wurde anschließend im Vakuum abgedampft. Das rückständige Zwischenprodukt wurde in 200 ml Diäthylather aufgenommen, filtriert, und das Piltrat wurde 20 Minuten lang mit Ammoniak behandelt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet. Ausbeute 1,8 g.

1,7 g des vorstehenden Zwischenproduktes wurde/?unter Rühren und Kühlen ■ Ί ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, und man ließ es 10 bis 15 Minuten lang stehen. Danach wurden 20 ml einer 3n Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und der dabei entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit kleinen Mengen Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 888 mg, Schmelzpunkt 226 bis 228°C. Massenspektrum: Berechnet M : 277· Gefunden 277.

Beispiel 10

Nach einem ähnlichen Verfahren wie das des Beispiels 9 lieferten 2-Amino-4,6-dimethyl-nikotinsäurehydrochlorid und Trifluoressigsäureanhydrid 2-Trifluormethy1-5 i7~dimethy1-pyrido_/2",3-d7pyrimidin-i{(3H)-on (I; R = CP₃, X = H, X und Z = CH ), Schmelzpunkt 278 bis 28O°C.

Analyse: Berechnet für C_1nH₀ONJF-.:

IU OJJ-

C 49,63; H 3,32; N 17,29 Gefunden: C 48,90; H 3,^3; N 17,45.

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Beispiel 11

Das Verfahren des Beispiels 9 wurde wiederholt unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen₃ wobei folgende Verbindungen erhalten wurden:

Y XZ Il

C3-	Cl-	CH3-	-CF2CF3
CB3-	Cl-	CH3-	-CF2H
CH3-	Cl-	CH3-	-CF2Cl
CH3-	Cl-	CH3-	-CH(CH3)2
CH3-	Cl-	CH3~	—ph cv fft; \ λ 3 2
'cn	Cl-	CH3-	-cyclo C3H5
CH3-	Br-	CH3-	-CF3
CH3-	Br-	CH3-	. -CF2Cl
CH3-	Br-		-CF CF H
	Br-	CR-	• -rCF CFCl
CH3-	Br-	CH3-	-CF2CF9Cl
CH3-	Br-	CH3-	-CH(CK3)CH0Ch3
	Br-	CH-	-CH2C(CH )

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- 3*1 -

QL

CH0- .	CH3-	-CF3	2CH3
GI0-	:CH3-	-CF2Cl
CU3-	GI3-	-CE2CF2H	S
CH3-	CH3-	-CH(CH )CH	h
CH3-	CH3-	-CF CHFUl
CH3-	QI3-	-Gl2QI2QI,
CU3-	CH3-	-cj'clo C.i

Beispiel 12
2-t-Butyl-6-chlorpyrido/^2,3-d7pyrimidin-4(3H)-on

(Ij R = C(CH )₃, X = Cl, Y und Z = H)

Eine Suspension von 25 g (0,12 Mol) 2-Amino-5-chlornikotinsäur ehydro Chlorid in 300 ml trockenem Pyridin, die in einem Eiswasserbad gekühlt war, wurde tropfenweise über einen Zeitabschnitt von 35 Minuten mit 30 g (0,25 Mol) Pivaloylchlorid versetzt. Als die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt,und das Reaktionsgemisch wurde ^O Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 22 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Pyridin unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 500 ml Diäthylather gerührt. Nach Filtration des Pyridinhydrochlorids wurde Ammoniakgas I5 Minuten lang durch das Ätherfiltrat geblasen. Der ausfallende Peststoff wurde abfiltriert und verworfen,und der Rückstand, der nach dem Einengen des Filtrats verblieb, wurde in

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600 ml Chloroform gelöst. Durch die Lösung wurde 1,25 Stunden lang Ammoniakgas geblasen und der weiße Niederschlag auf einem Filter gesammelt. Ausbeute: 27,7 g·

Eine weitere Ausbeute des Zwischenproduktes wurde durch Einengen des Filtrates und Triturieren des Rückstandes mit 200 ml Äther erhalten. Ausbeute: 7,5 g.

Eine Aufschlämmung von 35»2 g des vorstehenden Zwischenproduktes in 175 nil einer 5n Natriumhydroxidlösung wurde 2,25 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und das Natriumsalz abfiltriert, in 300 ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 12n Salzsäure von 11,5 auf 2,5 eingestellt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (2 χ 200 ml) und getrocknet. Ausbeute: 18,2 g, Schmelzpunkt 275 - 276°C. Eine kleine Probe wurde aus Methanol für Analysenzwecke umkristallisiert.

Analyse: Berechnet für . (E₁₁H₁₃ON CL:

C 55,75; H 6,10; N 17,73 Gefunden: C 55,44; H 6,6l; N 17,47.

Beispiel 13

Das Verfahren des Beispiels 12 wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsreagentien wiederholt, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden: 2-t-Butyl-6-brompyrido/2,3-d7pyrimidin-M3H)-on; 2-t-Buty 1-5,7-dimethy lpyrido/2,3-d7pyrimidin-i| (3H)-on; 2-t-Butyl-5,7-dimethyl-6-chlorpyrido/2,3-d7pyrimidin-4(3H)-on; 2-t-Butyl^5-methyl-6-chlorpyrido/2,3-d7pyrimidin-4(3H)-on; 2-t-Butyl-5-methyl-6-brompyrido/2,3-d7pyrimidin-4(3H)-on und 2-t.Butyl-6-chlor-7-methylpyrido/2,3-d7-pyrimidin-¹! (3H)-on.

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Beispiel 14

2-t-Butyl-6-methylpyrido_i/2,3-d7pyrimidin-4 (3H)-on

(I; R = C(CH₃),, X = CH₃, Y und Z = H)

Eine Aufschlämmung aus 2-Amino-5-methylnikotinonitril (1,5 g) und 2 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform wurde mit 2 ml Pivaloylchlorid und 10 ml Acetonitril behandelt ,und die dabei entstehende Lösung wurde 4 Stunden lang auf unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit In Salzsäure gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die ausfallenden Feststoffe, nämlich 2-Pivaloylamino-5-methylnikotinonitril wurden in zwei Ausbeuten gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 600 mg und 700 mg.

Das sich als Zwischenprodukt bildende Nitril (1,3 g) wurde in 20 ml 5n Natriumhydroxid aufgeschlammt,und anschließend wurden 5 nil 3#iges Wasserstoffperoxid und etwa ImI Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Dampfbadtemperaturen 4 Stunden lang erhitzt und 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Natriumsalz des gewünschten Produktes wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und in 20 ml V/asser suspendiert. Es wurde soviel 12n Salzsäure zugesetzt, daß die Suspension einen pH-Wert von 3 aufwies, und das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 550 mg, Schmelzpunkt 272 bis 274°C.

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Beispiel 15

2-Trifluormethyl-6-methylpyridQ^_J3-d.7pyrimidin-ⁱK3H)-on (Ij R = CF₃, X = CH₃₃ Y und Z = H)

Nach dem Verfahren des Beispiels 1*1 und unter Verwendung von 1,5 S 2-Araino-5~methylnikotin^:nitril und 1,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde das gewünschte Produkt als kristalliner Peststoff isoliert. Ausbeute 600 mg, Schmelzpunkt 27O bis 272⁰C.

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Beispiel l6

Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials und unter Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 14 wurden die folgenden Pyrido-[2_>3~d3-pyrimidin-4(3H)-*one synthetisiert:

y X Z Il

H- C^i	ii- H-	-CF3 - ■-.
H- C2Il	- ' ΙΙ-	-CH(CH3)2
CH3- C?H H- n-C		'-CH0CiI(CH )_ -CF2CIiFCl " -
H- ji-C		,-CF2Cl
H- Tl7C	I3H7- H-	-CyClO-C5H9
CH3- p-C	„H - ' CH-	-CH0CU(CH-),
CB3- U7C	XT r*v* — 3H7- CK3	-CF2Cl
Μ— ά — f* rl— ι ί*	3H7~ B~	-C(CiL)3
	3H7- H-	-CR(Gi3)
ptl _ ->_p CH3 X C	3H7- CV	-CF3

■■'Mi j

Y X Z R

H- Jl-C₄H₉- .H- -CF₂CF₂H

CH_- ii-C.H_n- CH₀- -cyclo C_H_C

3 — ti 9 3 . 35

H- ^-C₄Ii₉- 11- -CF₃

CH₃- 5.-C₄II₉- CII₃- -CF₂CF₃

H-" .JL-C₄H₉- H- -CF₃

H- Jt-CH- H- -Cl^

™" *-_r M- CH- -CvGH

Beispiel 17

2-Tri fluormethylpyrido-[4,3-d3-pyrimidin-4-(3H)-on (III; R = CP₃, X₁, Y und Z = H)

Eine Suspension von 2,39 g (15,5 mMol)Ammonium-4-aminonicotinat in 40 ml Tetrahydrofuran, welches 2,44 g (31 m Mol) trockenes Pyridin enthielt, und die auf 5°C gekühlt wurde, wurde unter Rühren mit 9,75 g (46,5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 5 ml des gleichen Lösungsmittels während 10 Minuten versetzt. JMachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt wurde, wurde es 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Eiswasserbades auf 2°C gekühlt, und es wurde durch die Lösung mit einer mäßigen Geschwindigkeit während 5 Minuten Ammoniakgas hindurchgeleitet. Das Gemisch wurde wieder während 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt; und danach wurde eine geringe Menge von Peststoffen abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Sodann wurde eine gesättigte Natriumchlorxdlösung/zugegeben, die ausgefällten Peststoffe wurden abfiltriert, 3 mal mit je 20 ml Wasser ge-

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ORIGINAL INSPECTED

waschen und getrocknet, wobei 1,4 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 263 ~ 265°C anfielen. Eine geringe Probenmenge wurde aus Acetonitril umkristallisiert, sie zeigte einen Schmelzpunkt von 276 - 278⁰C. Massenspektrum: M berechnet: 215; gefunden: 215·

Beispiel 18

Unter Verwendung der entsprechenden Reagentien und unter Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 17 wurden folgende Pyrido-[4,3-d 3-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate erhalten: 2-Difluorchlormethyl-8-brompyrido-[4,3~d J-pyrimidin-4-(3H)-on; 2-Pentafluoräthyl-5-methyl-8-chlorpyj?ido-L4,3-d> pyrimidin-4(3H)-on; 2-i-Propy1-5,7-dimethylpyrido-£4,3-d l· pyrimidin-4(3H)-on; 2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthy1)-7-methyl-8-brompyrido-[4,3-d ]-pyrimidin-4(3H)-ons 2-Cyclopentyl-8-chlorpyrido-[4,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on; 2-s-Butyl-8-brompyrido-[4,3-d>pyrimidin-4(3H)-on; 2-(1,1-Difluor-2,2,2-trichloräthyl)-5,7-dimethylpyrido-£4,3-d 3-pyrimidin-4(3H)-on; 2-Trifluormethyl-5,7-dimethy1-8-chlorpyrido- £4,3-d 3-pyrimidin-4(3H)-on; 2-t-Butylpyrido-£4,3-d ]-pyrimidin-4(3H)-on; 2-Cyclopropyl-8-brompyrido-£4,3-d l· pyrimidin-4(3H)-on; 2-n-Pentyl-7-methyl-8-brompyrido- £4,3-d>pyrimidin-4(3H)-on; 2-Difluormethyl-7-inethylpyrido-£4,3-d3-pyrimidin-4(3H)-on und 2-(l,l-Difluor-2-chloräthy1)-8-chlorpyrido-£4,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on.

Beispiel 19

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 folgende Analoge des Pyrido-£3,4-d3-pyrimidin-4(3H)-ons erhalten:

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h ^X2 · _E

H-	H-	20	-CF3
H-	H-
H-	H-	-ClUCH(CH,) _ JL 3 1
Cl-.	II-	-CF3
Cl-	H-	-CF7CF7H
Cl-	H-	'33
H-	Cl-	-CF2QI2Cl
.H-	Cl-	-CF2Cl
Cl-	Cl-	-cyclo C5II9
Cl-	Cl-	-(CH2)^CII
Br-	H-	-CH(CIi3)CH2CH3
Br-	' H- .	-CF3
H- ■	Br- ·	-CF3
H- - '	• Br-	-CIlT2CH (CH3)2
Br-	Br-	-CF?CF3
j*-.	Br-	-CF2CHFCl ·
Beispiel

2-Trif luormethyl^6-chlorpyrido-[2,3""d]-pyriraidin-¹} (3H)-on, Ammoniumsalz

In eine Lösung yon 3OQ mg S-Trifluormethyl-ö-chlorpyrido-

οη in *JQ ml Methanol, das auf

5°C gekühlt war, ließ man langsam Ammoniakgas einperlen. Nach 10 Minuten wurde die Gaseinleitung entfernt, und das Methanol wurde sorgfältig im Vakuum entfernt, wobei obert-

409820/1184

genannte Verbindung als weißer Feststoff in einer Menge von 311 mg mit
erhalten wurde.

von 311 mg mit einem Schmelzpunkt von 212 - 225°C (Zers.)

Beispiel 21

2-Trif luormethyl-6-ehlorpyrido- [2,3~d ]-pyrimidin-ⁱl (3H)-on NjN-Dimethyldodecylamin-Salz

257 mg (1,2 mMol) Ν,Ν-Dimethyldodecylamin wurden zu einer Lösung von 3OO mg (1,2 mMol) 2-Trifluormethy1-6-chlorpyrido-C2,3-d3-pyrimidin-^fl(3H)-on in 10 ml Chloroform zugegeben, und die Lösung wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen/ und das Produkt wurde als klares öl in einer Menge von 5^6 mg isoliert.

Ausgehend von dem geeigneten Pyrido-[2,3~d 3-, Pyrido- £4,3-»dl· oder Pyrido-¹ £3,^-3 3~pyrimidin-4(3H)-on und dem entsprechenden Mono-, Di- oder Trialkylamin wurde nach einem analogen Verfahren die Aminsalze dieser Verbindungen in geeigneter Weise hergestellt»

Beispiel 22

2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthyl)-6-cftlorpyrido-[2,3~d 3-iidi^OHjon, Natriumsalz

Eine Lösung von ^00 mg (10 mMol) Natriumhydroxid in 30 ml Methanol wurde portionsweise mit 2,8 g (10 mMol) 2-(1,I_Ä2,2-Tetrafluoräthyl)-6-chlorpyrido-[2,3-d > pyrimidin-JiOEU-an versetzt, und die erhaltene Lösung wurde einige Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der feste Rückstand wurde mit Äther verrieben, filtriert und getrocknet

409820/1114

In analoger Weise wurden, ausgehend von dem entsprechenden Pyrido-pyrimidin-4(3)-on und dem entsprechenden Alkalimetallhydroxid, die Alkalimetallsalze vorgenannter Verbindungen hergestellt.

Beispiel 23 2-Aminonicotinonitril

A. l-Methoxy-4,4-dicyano-l,3-butadien

Eine Lösung von 2,0 g (31 mMol) Malonsäurenitril und 5 g (31 mMol) I,l,3j3-Tetramethoxypropan in 12 ml Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde destilliert, wobei die Nebenprodukte von niedrigerem Siedepunkt und das Lösungsmittel von dem Produkt getrennt wurden. Die Fraktion, welche das Produkt enthielt, wurde mit Wasser verdünnt, und der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei 1,0 g Produkt vom Schmelzpunkt 74 - 76⁰C erhalten wurde.

B. 2-Aminoni cotinonit ri1

In eine Lösung von 500 mg (3,7 mMol) l-Methoxy-4,4-dicyano-1,3-butadien in 10 ml Methanol wurde langsam Ammoniakgas einperlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Die Gaszuführung wurde abgebrochen, und das Reaktionsgemiech wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der feste Rückstand wurde mit einer geringen' Menge Isopropanol verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 100 mg Produkt vom Schmelzpunkt I30 - 133°C erhalten wurden. Eine kleine Probe wurde durch Sublimation gereinigt und zeigte einen Schmelzpunkt von 133 - 134°C.

409820/1184

Beispiel 24

2-Aminonicotinonitril (ZnCl„-Katalysator)

Eine Lösung von 4l g (0,25 Mol) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan in 51 ml Essigsäureanhydrid wurde portionsweise mit 1,5 g (0,01 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, wobei die Temperatur der Lösung auf ca. 90⁰C anstieg. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Temperatur gesteigert, und es wurden Rückflußtemperaturen aufrechterhalten, während 9,2 g (0,14 Mol) Malonsäurenitril in 10 ml Essigsäureanhydrid während eines Zeitraums von 1 Stunde zugegeben wurden.· Der Rückfluß wurde 2,5 Stunden fortgesetzt, wonach die Lösung gekühlt wurde, und das Volumen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck auf 50 % eingeengt wurde. Die Restmenge wurde in eine Destillationsapparatur gebracht, und die bei 122 - 132°C/ 0,2 mm destillierende Fraktion wurde abgetrennt, wobei 7,0 g des gewünschten Zwischenproduktes erhalten wurden.

Eine Lösung von 2,68 g (0,02 Mol) obigen Zwischenproduktes in 120 ml Methanol wurde mit 105 ml einer 30 jS-igen wässrigen Ammoniumhydroxidlösung versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit Entfärbungskohle behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels von der filtrierten Lösung, und Verreiben des Rückstandes mit einem Gemisch von Petroläther und Hexan wurden 1,64 g 2-Aminonicotinonitril mit einem Schmelzpunkt von 131 - 133 C erhalten, welches mit dem in Beispiel 23 erhaltenen Produkt identisch war.

40 9820/118.4

Beispiel 25

Das Verfahren des Beispiels 2h wurde unter Vervrendung von 9,6 kg 1,1,3,3-Tetramethoxypropan, 702 g Zinkchlorid, 2,2 kg Malonsäurenitril und 12,9 1 Essigsäureanhydrid mit der Ausnahme wiederholt, daß am Ende des Rückflußzeitraumes das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat bei Wasserstrahlpumpendu^ck und 50 ⁰C eingeengt wurde, bis eine sehr geringe Menge an flüchtigen Bestandteilen sich angesammelt hatte. Der Rückstand wurde sodann mit insgesamt 20 kg einer 30 #-igen wässrigen Ammoniumhydroxidlösung behandelt,ohne Isolierung oder Bestimmung des als Zwischenprodukt anfallenden Butadien-Derivates.

Nach Zugabe der wässrigen Ammoniumhydroxidlösung wurde der Rückfluß 30 Minuten lang fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch in einer dem Beispiel 2¹J gleichen Weise aufgearbeitet, wobei insgesamt 1,55 kg 2-Aminonicotino^ nitril erhalten wurden.

Beispiel 26 -

Nach dem Verfahren des Beispiels 23 wurde 2-Aminonicotinonitril hergestellt, wobei anstelle von 1,1,3,3-

/folgende Tetramethoxypropan gemäß Bexspxel 23 A^/l,173,3-Tetraalkoxypropane verwendet wurden.*

'(C₂H O)₂CKCR₂CU(OC₂K₅) ₂ . .

Cn-C₃H₇O) ₂CHCH_? CH (0-11-C₃H₇) ₂

(1-C₃H₇O)₂CHCH₂CH(0-X-C₃H₇)

409820/1184

Beispiel 27

Nach dem Verfahren des Beispiels 23 wurde 2-Aminonicqtinonitril hergestellt, wobei jedoch die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, nämlich anstelle von Essigsäureanhydrid und 1,1,3,3~Tetramethoxypropan folgende Kombinationen von Alkansäureanhydriden und 1,1,-3,3-Tetraalkoxypropanen:

^₂U₅O)₂CLUl₂Ui ^L₂H₅; ₂

₂CHCH₂C

(n-C₄H₉O) ₂CH CiI
Cn-C₄II₉O) ₂CK ClI

₂aicn₂cH(o-s-c₄n_g) ₂

und und

(X-C₃H₇O) 2CiICH₂CH(O-I-C₃K₇) ₂ und (1-C₃Ii₇O) ₂chch₂ch (0-J-C₃H₇) ₂ und

und und

(S-C₄H₉O) _oCHCH₂CH (0-S-C₄H₉) ₂ und

.(Gi Q

(CU₃CH₂CH₂CO)₂O (CH₀CKCO)₀O

³I ² ■

(CH CHCO) 0 CH₃

(QI₀CHCO)₀O

³I ² -

cn₃
(CH₃CH₂CO)₂O

(CH₃CK₂CH₂CO)₂O

Beispiel 28 2-Amino-5~inethylnicotinonitril

Propylidenmalonsäurenitril, welches nach dem Verfahren gemäß J.Am.Chem. Soc, Bd. 63, Seite 733 (19¹H) durch Kondensation von 29,0 g (0,5 Mol) Propionaldehyd mit 39,6 g (0,5 Mol) Malonsäurenitril erhalten worden war, wurde mit 250 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Triäthyl-

409820/1184

23Λ8111

orthoformiat versetzt, und die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der ölige Rückstand des Zwischenproduktes wurde in 250 ml Acetonitril aufgenommen. Man ließ durch die Lösung 1,5 Stunden lang Ammoniakgas " .perlen, und das Reaktionsgemisch wurde danach während 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde von der filtrierten Lösung unter vermindertem Druck abgezogen, und der teilweise erstarrte Rückstand wurde mit Diäthylather verrieben. Das Rohprodukt wurde filtriert und aus einer geringen Menge Isopropanol umkristallisiert.

Beispiel 29

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 28 wurde wiederholt, wobei 2,0 g Propylidenmalonsaurenxtril, 5 ml Triäthylorthoformiat und 50° mg Zinkchlorid zu 21 ml Essigsäureanhydrid zugegeben wurden, und die erhaltene Lösung wurde auf einem Dampfbad während 45 Minuten, und sodann bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum abgestreift, wobei ein schweres öl erhalten wurde, das in 15 ml"Chloroform gelöst wurde, in welches trockener Ammoniak 30 Minuten lang eingeleitet wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt, filtriert und zu einem teilweise kristallisierten öl eingeengt. Das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 166 - 168°C wurde durch Verreiben mit einer kleinen Menge Äthanol und anschließende Filtration erhalten.

Beispiel 30

Das Verfahren des Beispiels 29 wurde wiederholt, wobei das entsprechende Trialkylorthoformiat, Alkylidenmalonsäurenitril, Alkansäureanhydrid und der entsprechende

409820/T18 4

Katalysator verwendet wurden, und die nachfolgenden Verbindungen erhalten wurden:

C(CN)

It ²

CHCIUX

Katalysator" (Q-O) CH — - ·—*■

Anhydrid

^CN

KH,

Katalysat-or

Anhydrid

CH₃-SV

CH₃- .

SV

s-C H 9

11-C₃Il₇

ZnCl, BF₃'

AlCl₃

ZnCl₂ AlCl.,

BF

(CH₃CO)₂O (CH₃CO)₂0

(QI₃CO)₂O (CH₃CO)₂0 CCH₃CO)₂O CaI₃CHCO)₂O

CH₃-SV

SV

C₂H₅-

i-C₄H₉.

CH₃-

SV

C₂H₅-

S^H5-X-C₃H₇-

^ai3

η-C₃II₇-

ZnCl.

BF₃^

- AlCl,

ZnCl₂ AlCl₃ ZnCl^

AlCl. BF₃
ZnCl, BF^

CCH₃CO)₂O (CH₃CO)₂O .

(CH₃CH₂CO)₂O

(CH₃CO)₂O (CH₃CO)₂0 (CH₃CO)₂O (CH₃CH₂CO)₂O (CH₃CO)₂O

(CH₃CO)₂O (CH₃CHCO)₂O

X-C₃H₇-X-C₃H₇-

A09820/118A

Beispiel 31

Nachfolgend sind die herbizide Wirksamkeit von typischen Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vorauflauf- und Nachauflauf-Verfahren sowie die entsprechenden Testverfahren dargelegt.

Testverfahren Vorauflauf

In einzelne ca. 10,2 cm große quadratische Behälter wurden geeignete Umkrautarten ausgesät und lediglich soweit bewässert, um den Boden anzufeuchten. Die Proben wurden 2k Stunden vor der Behandlung gelagert.

Nachauflauf

Nach einem Schema gemäß dem Wachstums-Zeiterfordernis wurden die Unkrautarten in 10,2 cm große quadratische Behälter zum einmaligen Gebrauch ausgesät, nach Bedarf gewässert, und unter Gewächshausbedingungen gehalten. Zum Zeitpunkt, wo alle Unkräuter eine geeignete Wachstumsentwicklung erreicht hatten, im allgemeinen beim ersten richtigen Blattstadium, wurden diejenigen, welche für. die jeweiligen Testerfordernisse geeignet waren, unter dem Gesichtpunkt eines einheitlichen Wachstums und einer einheitlichen Entwicklung ausgewählt. Einer der 10,2 cm Behälter eines jeden Unkrauts,durchschnittlich bis zu 50 (Bluthirse) oder mehrere Unkräuter pro einzelnem Behälter,wurde dann in einen Trasporttrog zur Behandlung gestellt. In der Regel wurden für jede Auswertung 8 Unkrautbehälter verwendet.

409820/1184

Formulierung und Behandlung

Die einzelnen zu testenden Verbindungen wurden in Aceton oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst und, wo es geeignet war, in Wasser, welches Benetzungs- und Emulgiermittel enthielt, verdünnt.

Jeweils 1 Transporttrog der Vorauflauf- und Nachauflauf-Behälter war auf einem mit einer linearen Geschwindigkeit von 1,5 m/Std. sich bewegenden Förderband montiert und löste einen Mikroschalter aus, der seinerseits ein Magnetventil betätigte und die Behandlung freigab. Die zu testenden Verbindungen wurden als Sprays mit einer

-ζ ρ

Geschwindigkeit von 37,4*1 cm'Vm (40 gallons per acre) und mit einem Druck von 2,11 kg/cm (30 pounds), jeweils .einstellbar, ausströmen gelassen. Die nach dem Vorauflauf- und Nachauflauf-Verfahren behandelten Pflanzen wurden ins Gewächshaus gebracht und dort zur Beobachtung gehalten Als Vergleichssubstanz wurde 2,4-D (2,4-Dichlorphenoxyessigsäure) verwendet.

Beobachtungen

Die nach dem Nachauflauf-Verfahren behandelten Pflanzen wurden auf eine Zwischenreaktion hin täglich beobachtet; Endbeobachtungen wurden 14 Tage nach der Behandlung gemacht, während die Vorauflauf-Beobachtungen bis zu 21 Tage nach der Behandlung gemacht wurden. Alle Behandlungen welche eine fragliche Reaktion hervorriefen, wurden über den Zeitraum von lh bzw. 21 Tagen hinaus beobachtet, bis eine derartige Reaktion· bestätigt werden konnte.

Die Beobachtungen urafaßten alle abnormen physiologischen Reaktionen der Stengelbiegung,Blattstielkrümmung, Epinastie, Hyponastie, Retardierung, Stimulierung, Wurzelentwicklung, Necrose und verwandte Waehstumsregu-

409820/1 184

lierende Eigenschaften.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere wirksam gegenüber tief- oder flachkeimenden, breitblätterigenJahresunkrautpflanzen,wie Acker- oder Uferwinde (MNG). Dieses letztere Unkraut ist insbesondere schädlich bei der Kultivierung von Sojabohnenpflanzen.

¹¹ Herbizide Vorauflauf-Tests

X

-

Cl

Z

R

-CF3

2

g/cm

BKG

Pflanz*»

*

HST

Ji-IW

Y

Cl

H

0,224.

9: Ne

MKG

10:RKe

10:EKe

H

0,112

9:Ne

10:RNe

10:RNe

10:RMe

H

-CF2CF3

0,056

8'1Te

' 9:RNe

10:RNe

5: me.

-

Br

H

0,224

7: RKe

5:R

10:RNe

9: RNe

H

0,112

5:R

Q · "PT*! c%

9: RiTe

5: RNs

-CF2CF3

0,056

3:R

8: PNe

8: RNe

Br

H

-CF2CF3'

0,560

o-.p

7:RNe

9: RNe

0:0

H

H

0,224

0:0

8:Ne

-9:Ne

0:0

H

0,112

0:0

6: RKe

8: RNe

0:0

H

'-CF3

0,056

0:0

4: RKe

3: Re

0:0 '

H

H

0,224

8:Ke

0:0

9: RNe

.10:Kg

H

Cl

0,112

5:R

9:Ne

9:RNe

10:Ne

-CF?C1

0,056

4:R

5: RNe

9:RNe

8:Ne

H

-CF CFClK

0,560

0:0

■: 3: Ne

4: Rile

0:0

H

H

-CF2Cl

0,560

0:0

2: RCl

3:RIie

0:0

H

II

0,560

l:Ke

0:0. ·

10 :Ne

10:KSc

H

0,224

0:0

10:Ne

6:R

3: RNe

0,112

0:0

3:R

2:R

2:R

0:0

A09820/1184

H

X

■

Cl

Z

H

31

■

-CF2Cl

•

-(CH2)3CH3

ρ

g/cm

Bi.'G

2348111

MST

JMW

Cl

-CF2CFCUI

-CF CFClII ti·

0,560

3-JLMe

Planze'

10:RNe

10:RNe

Y

0,224

0:0

Hi-j C

10 :RNo

7:Nft

H

Cl

II

-CH(CH3)C2H5

0,112

0:0

10:Ne

9: RNe

3:Ne

Cl

-CF CF H

-CF2CF2H

0,560

10: He

5: RCl

10:RNe

10:RKe

0,224

0:0

-5: RCl

10 :Ne

10: RNc

Cl

0,112

0:0

10: Ne.

10: Ne

5: RNe

H

.11

0,056

0:0

8: RNe

5:He

2: RNe

II.

Br

H

-CF2CFClH

0,560

0:0

7:11

8: RNe

0:0

Br

-CF3

0,560

7: Ne

0:0

10:RNe

10: Ne

:CF3

0,224

0:0

4: RNe

8:R

2: RNe

H

H

0,112

0:0

9:R

5:R

0:0

Br

0,560

8: lie

9: Rile

10:Ne

10:He

-C(CH ) ■J «J

0,224

3: R

8: RNe

9: RNe

8: RNe

0,112

2:R

9:R

7:R

'5:£Ne

fcH3

H .

0,056

.0:0

10:TJle

7:R

4:R

CH3

CH3

CH3

-C(Ql ) '

0,560

0:0

9: RNe

2:R

0:0

CH

Cl

CH3

1,12

2:11

5:11

8:R

5: RNe

II

-CH CH(CH )

0,560

7 :Ne

0:0

10 :Sc

10: Ne

%

0,224

0:0

0:0

9: RNe

8: RNe

H

H

-CII (CH3) 2

0,112

0:0

10:Nc

5:R

6: RN ε

Cl

0,224

6:RNe

2:Ke

9:Ne

5: RCl

0,112

4: RNe

0:0

SzTSa

7: RNe

H

H

0,056

3: Ne

9: Nc

8:Ne

4 sKNe

ν

• h"

0,560

5: RKe

10: K α

10: Ne

10 :Ne

H

K

0,224

l:Ne

9 :Ke

7: Rf ie

4: RCl

Cl

0,560

8: RNe

10: Ne

10: IMe

10:RNe

H

H

0,224

0:0

5: Kit

0:0

0:0

0,448

9: RNe

9: Ne

10: Ne

10 :Ne

0,224

5: RfJe

0:0

10 :Me

10:Ne

H .

H

0,112

2:R

9: Ne

9:RI>Ie

5: RNe

0,560

7:R

6:Ne

5:R

5: RNe

0,224

2:R

2:C1

7: RNe

0:0

H

H

0,112

1:R

2:Ne

0:0

0:0

0,560

7: RNe

. 0:0

10:KNe

10: RN* κ

0,112

2:R

0:0

5:R

3: RX 0

9: Ne

2: Cl

409820/1184

2 R

II -CF,
Cl -CF,
Br -CF,

■g/cm*

1,12 1,12 1,12

BNG

5:R

l:Ne

Pflanze

IIMG

MST

JMW

8:R	9:R	9:R
2:RC1	. 9: ENe	8: RMe
2: RlIy	2: RCl	0:0

	Z	1 * xi	ρ g/cm	Hührierhirse	Ufer-	BNG MHG	MST JTW
Y	Xl Z	. . R	1:	Senf		3:K8e ■ 9:R	10:R 10:KH
II	Cl H	-CF3"	o.		3:Ne 8:R	7:RNe 8:R
				Acker- oder winde	2:Ne 5:R	5:R 0:0
			,12		Pflanzenschädigung	und Reaktion
		,896		R - Verzögert oder	vermindert
		,224 ■	Ne - Necrose
	Jahresunkrautρflanzen	D - deformiert
	BNd -
MST -
MNG -

JMW - gemeiner Stechapfel C - ätzend

Ro - Wurzel Herbizide Schädigung P - Phytotoxizität

Bewertung Ep - Epinastie

0 (keine Schädigung) bis A - Albinismus

10 (alle Pflanzen abge- Cl - Chlorose storben)

409820/1184

Herbizide -Nachauflauf-Tests

	X .	Z	R	-CF3	g/cm	BKG	Pflanze	MST	JKW
	Cl	H		0,112	10: Ke	• MNG	10:Ne	10:Ne;
H			-CF2CF3	0,028	10: Ne	10: Ne	iO:Ne	9: Ne
	Cl	H		0,112	10:Ne	10 :Ne	10: Na	10 :Ne
H			-CF2CF3	0,028	10: Ke	10: Ne	10: Na	9:Ne
	H	II	-	0,224	0:0	. 7:Ne	10: He	5:Ne
H				0,112	0:0	l:Ne	10:Ne	6: HNe
			-CF2CF3	0,056	0:0	l:Ne	9 :Nö	A: KNe
	Br	H		0,224	10: Ne	0:0	10:Ne '	10 :Ke
II				,0,112	10: Ne	10 :Ne '	10:Ito	10: Ke
			' ' -CF3	0,056	7: Ne	10:Ne	10: Ne	10 :Ke
	Br	H		0,224	10:Ne ."	7: Ne	10:Ne	10: Ke
H				0,112	10:Ne	9:Ne	10: Ke	10: Ne
			-CF?C1	0,056	.10 :Ne	S:tle	10: Ne	3.0: Ne
	II	H	-CF CHFCl	0,224	2: R	9:Ne	10:Ne	10: Ne
ϊΓ	H	H '	-CF2Cl	0,224	0:0	5: BNe	10:Ne	'8: BNe
H	Cl	H		0,224	9:Ne	5: ENe	10: Ne	10: Ne
H				0,112	8:Ne	10 :Ne	10: Ne	10:Ne
			-CF2CHFCl	0,056	7:Ne	10: Ne	10: Ne	10:Ne
	Cl	H	•	0,112	10: Ne	4: He	10: Ne	10 :Ne
H				0,056	10: ITe	10 :Ne	10: Ne	10: Ne
			-CF2CF2H	0,028	10: Ne	10 :Ne	10: Ne	• 10 :Se
	Cl	H		0,112	10: Ne	10: Ne	10: Ne	10: Ne
H			-CF2Cl	0,056	10: Ne	10: Ne	10: Ne	10: Ne
	Br	H		0,112	4: ENe	10:Ne	10: Ne	10: Ne
H "			-CF2CHFCl	0,028	2:PJSre	5:Ne	8:Ne	8'.Ue.
	Br	H		0,224	10: Ne	3: Ne	10: N ti	10 :Ne
H			-CF2CF2H	0,112	9: Ne	10: Ne	10: Ne	10: Nc
	Br	K		0,112	10:Ne	10: Ne	10: Me	10:Nc
K				0,028	-. 10: Ne	10: Ne	10 :Ke	10:-Me
				8: Ke

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SAD ORIGINAL

Y	X	7,	H	R
CH3	C3	CU,	-CF2CHFCl
CH,	Cl	CH3	-CF3
	Ή	-CF3

g/cm -0,224

CH₃ Cl H' -CF₂CHFCl

H Cl H -C (CH₃)

H H II

Cl H -CH₂CH(CU₃) ₂

H Cl II -CH(CH )₂

H Cl . H

H Cl H. -CH(CH₃)C₂H₅

0,560 0,224 0,056 0,028 0,224 0,112 0,056 0,112 0,056 0,028

0,112 0,056 0,028 0,224 0,224 0,056 0,112 0,056 0,112 0,056 3: RSe
0:0
2:Ne
5:RNe
2: EKc
2:R .
:lic
l:Ke
l:Ne
5:KeCl
A:HeCl
2: Ke

l:Ne
l:lTe
2: KeCl
4: RNe
0:0
0:0
0:0
2:R

Pflanze

IiUG'""

7: ENe

0:0

0:0

2: RNe
l:Ne
2: We
2: δίϊ ε
l:Ne
10: He
8-:Ne
7:He
4: RCl
2: Cl
1:C1
3:Ke
4:Ne
9: Ne
4: ENe
2:R

:Ne 5: IiNe :ϊϊε :Ne 10:Ne 9:Ne 2TNe 9: Ke :Ne 10: Ke 10:Ne 9:Ne 4: PJJe 2:Ne 1:C1 2:Ne 10: Ne 7: Ne 10: Ne 2: RNe 5:R 5:R

10 illa 9: PvNe 10: Ke 10: Ke 0:0 0:0 9:He , 0:0 0:0 10: Ne 10:Ke 9:Ne 3: RCi 2: RCl 1: Cl 3:NeCl 10 :tie 10: Ke. 9: Ne 7: Ne 10 :Ne 9:Ne

X.

-v·

KH

Cl	Cl
Br	Br
H	II

-CF,
-CF,
-CF,

g/	cm	BMG	1-ING	MST	JMW
0,	56Ο	l:Ne	4: ENe	10 :Ne	10:Ne
0,	56Ο	1:C1	l:NeCl	10 :Ne	9: Ne
0,	560	10: Ne	10:Na	10 :Ne	10: Ne

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	γ	χι	Hühnerhirse Senf	ρ	g/cm	BNG	Pflanze *	verzögert - Necrose	oder	MST	JMW
Y	χι	Z -R	0,560	3:Ne	MMG	10:Ne	10:Ke'
H	Cl	H CF3		3:RNe	und Reaktion
	Jahresunkrautpflanzen	Pflanzenschädigung	vermindert
	BNG - MST -	R - Ne

MNG - Acker oder Ufer
^winde

D - deformiert

C - ätzend gemeiner Stechapfel_Ro _ _Wurzel

Herbizide Schädigung P - Phytotoxizität

Ep - Epinastie

0 (keine Schädigung) bis \k - Albinismus

10 (alle Pflanzen ab- Cl - Chlorose gestorben)

Präparat A Halogensäuren

a) 2,2-Difluor-3-chlorpropionsäure

2,2-Difluorpropionsäure, hergestellt nach dem Verfahren gemäß J.Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 281 (19^7), wurde nach dem Verfahren gemäß J.Am.Chem. Soc, B._jL 80, S. 64^2 (1958) chloriert, wobei in die, in einem Quarzkolben, der mit einer Quecksilberdampflampe Typ GE H85-C3 ver-

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sehen war, befindliche Ausgangssäure durch ein Dispersionsrohr aus Sinterglas Chlorgas einperlen gelassen wurde. Nach Bestrahlung über Nacht wurde das Produkt unter vermindertem Druck destilliert.

Unter Anwendung der Verfahren in den zuvor genannten Literaturstellen wurden folgende, im Handel nicht erhältliche Halogensäuren als Zwischenprodukte herge- . stellt, die zu den Produkten vorliegender Erfindung führen.

	M	.LMK C-CIv CO	2R :
L	H		Literatur- stellen
H	F	* H	et
• H	Cl	F	b
H	Cl	Cl	b .
Cl '	F	Cl	b
H .	Cl	Cl	b
F	Cl '	b

jet ^l.j JL Am, Chero. Soc,, 69 _s 281 (1947) "j England, jet-al., J_. ^fon. Chow. Soc. „ 80, 6442 (1958) Präparat B ·

Halo$ensäure_ran.hydride und Halogensäurechloride a) Fluoralkansäureanhydride

Di© folgenden Fluoralkansäureanhydride, die nicht im Handel erhältlich sind, wurden aus den entsprechenden Fluoralkansäuren und Phosphorpentoxid nach dem Verfahren gemäß J»Am. Chem. Soc, Bd. 80, S. 6^2 (1958) hergestellt, wobei aus einem Gemisch der entsprechenden Säure und Phosphorpentoxid das Anhydrid durch eine lang-

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same Destillation gewonnen wurde:

H-Cl-

F₃C-CH₃

F₂HC-FClHC-

b) Fluoralkansäurechloride

Die folgenden Säurechloride wurden aus der Säure und Benzotrichlorid hergestellt, im wesentlichen nach der zuvor angegebenen Literaturstelle:

R CF COCl	F3C-	R
CH3- '	Cl2IIC-
F2HC-	C13C~
Cl-	. ClF2C-
H- ■ ' - -	FClHC-
FCl C-

Präparat C

Alkansäure- und Cycloalkansäureanhydride und — säurechloride

a) Die Alkansäure- und Cycloalkansäureanhydride, welche als Ausgangsmaterialien für die Synthese der vorliegenden Verbindungen benutzt wurden, sind entweder im Handel

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erhältlich oder können leicht nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden (vgl. die Zusammenfassung in Wagner und Zook "Synthetic Organic Chemistry" John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1953, Kapitel

18, S. 558.

b) Auf ähnliche Weise sind die Alkan- und Cycloalkansäurechloride im Handel erhältlich, oder ihre Herstellung in der Fachliteratur beschrieben ( vgl. z.B. die Zusammenfassung in Wagner & Zook "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1953, Kap. 17, S. 546.

Präparat D

2-Aminonicotinsäure und ihre Derivate

a) 2-Aminonicotinsäure ist im Handel erhältlich oder
kann leicht nach dem Verfahren gemäß J. Org. Chem., Bd.

19, S. I633 (195¹») hergestellt werden.

b) 2-Amino-5-alkylnicotinsäuren

Die folgenden 2-Aminonicotinsäuren werden aus den entsprechenden 2-Aminonicotinsäurenitrilen des Beispiels über eine Säurehydrolyse unter Anwendung des Verfahrens gemäß J.Org. Chem., Bd. 19, S. I633 (195¹O hergestellt:

CH₃

C₂H₅

11-C₃Il₇

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c) 2-Amino-4,6-dimethylnicotinsäureamid wurde nach dem Verfahren gemäß Chem. Ber., Bd. 84, S. 296 (1951) synthetisiert.

d) 2-Amino-4, ö-dimethylnicotinsäurehydrochlorid wurde nach einer Modifizierung des Verfahrens gemäß Chem. Ber., Bd. 73, S. 5^2 (19^0) hergestellt, wobei die freie Säure nicht durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid freigesetzt, sondern als das Hydrochloridsalz durch Eixüampfung des Reaktionsgemisches isoliert wurde.

e) 2-Amino-4,5»6-trimethylnicotinsäure wurde nach dem Verfahren in Arch. Pharm., Bd. 290, S. 20 (1951) hergestellt.

f) 2-Amino-5,6-dimethylnicotinsäureamid wurde unter Anwendung des Verfahrens gemäß Chem. Ber., Bd. 84, S. 296 (195D synthetisiert.

g) 2-Amino-5-chlornicotinsäure und deren Hydrochlorid

In eine Suspension von 40,0 g 2-Aminonicotinsäure in 2 1 Essigsäure, welche gerührt wurde, wurde während 11/4 Stunden mit mäßiger Geschwindigkeit Chlorgas eingeleitet. Die erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperaturen weitere 20 Stunden gerührt und sodann mit einem gleichen Volumen Diäthylather behandelt. Der erhaltene Niederschlag von 2-Amino-5-chlornicotinsäurehydrochlorid wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 80°C mehrere Stunden getrocknet, wobei 51,0 g des Produkts vom Schmelzpunkt 251°c (Zers.) erhalten wurden.

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Die freie Säure wurde durch Behandlung einer kalten wässrigen Lösung des Hydrochlorids mit genügend Ammoniumhydroxid ;zur Einstellung eines pH-Wertes von 5 erhalten. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.

h) 2-Amino-5-bromnicotinsäure und deren Hydrobromid

In einer dem Präparat D, Abs. g), ähnlichen Weise wurden 3,6 g 2-Aminonicotinsäure in 450 ml Essigsäure während 10 bis 15 Minuten tropfenweise mit 4 ml Brom in 50 ml des dort angegebenen Lösungsmittels behandelt. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 11/2 bis 2 Stunden unter Rühren stehenj es wurde sodann mit 2 1 Diäthyläther verdünnt. Der gebildete Niederschlag, 2-Amino-5-bromnicotinsäurehydrobromid, wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 5,6 g vom Schmelzpunkt 280 ⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Durch Zugabe von Ammoniumhydroxid in einer solchen Menge, daß ein pH-Wert von 5 erhalten wurde, zu einer wässrigen Lösung des Hydrobromids,wurde die freie Säure freigesetzt. Die erhaltene freie Säure wurde von dem gekühlten Gemisch abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

i) 2-Amino-5-chlor-6-methylnicotinsäurehydrochlorid

In einer dem Präparat D, Abs. g), ähnlichen Weise, wurde 2-Amino-6-methy!nicotinsäure nach dem Verfahren gemäß Chem. Ber., Bd. 73, S. 542 (19¹JQ) synthetisiert und in Essigsäure chloriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

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j) 2-Amino-4-methyl~5-chlornicotinsäurehydrochlorid

3~Cyano-A-methylpyridin /Vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 66, S. 1*156 (1944)] wurde nach den Reaktionsfolgen gemäß J. Org. Chem., Bd. 19, S. 1633 (1954) in 2-Amino-4-methy!nicotinsäure übergeführt, welche unter den Bedingungen des Präparats D, Abs. g) in der 5-Stellung chloriert wurde, wobei das gewünschte Zwischenprodukt 2-Amino-4-methyl-5-chlornicotinsäurehydrochlorid anfiel.

k) 2-Amino-4-methyl-5~bromnicotinsäurehydrobromid

In einer dem Präparat D, Abs. h) analogen Weise wurde 2-Amino-4-methyl-nicotinsäure in Essigsäure als Lösungsmittel bromiert, wobei die, gewünschten Verbindungen in guten Ausbeuten anfielen.

X) 2-AmJnO-S-ChIQr-O- und -4-methylnicotinsäureamid

50 g 2-Amino-5-chlornicotinsäurehydrochlorid wurden in kleinen Mengen zu 185 ml kaltem (3°C) Acetylchlorid, ; welches 80 g Phosphorpentachlorid enthielt, zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen und teilweise in 1,2 1 Acetonitril gelöst. Während die Lösung des 2-AmXnO-S-ChIOmIcOtXnSaUrBChIOrXdS bei Umgebungstemperaturen gerührt wurde, wurde durch den Schlamm während 40 Minuten mit mäßiger Geschwindigkeit Ammoniakgas eingeleitet. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und der Rückstand, welcher nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne anfiel, wur de !.teilweise in Aceton gelöst. Die Aeetonsuspension wurde filtriert, und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei 13,9 g des gewünschten

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Nicotinsäureamids vom Schmelzpunkt 227 - 229°C erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurden, ausgehend von 2-Amino-5-chlor-^-methylnicotinsäurehydrochlorid und unter Wiederholung des vorgenannten Verfahrens, das entsprechende 2-Amino-5-chlor-4-methylnicotinsäureamid hergestellt,

m) 2-AminQ-5-brom-*l- und -S-methylnicotinsäureamid

Ausgehend von 2-Amino~5-brom-4-methylnicotinsäurehydrobromid und 2-Amino-5-brom-6-methylnicotinsäurehydrobromid und unter Wiederholung des Verfahrens gemäß Präparat D, Abs. 1),wurden die entsprechenden Nicotinsäureamide hergestellt.

n) 2~Amino-¹}_>6-dimethyl-5-chlornicotinsäure-hydrochlorid

Durch eine Lösung von 1,89 g 2-AmInO-¹1,6-dimethylnic'otinsäurehydrochlorid in 150 ml Essigsäure wurde 20 bis Minuten läng bei 36⁰C Chlorgas . .perlen gelassen. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und getrocknet, wobei. 1,29 g vom Schmelzpunkt 232 - 23¹J⁰C (Zers.) erhalten wurden.

o) 2-Amino-4,6-dimethyl-5-bromnicotinsäure wurde nach dem Verfahren gemäß Arch. Pharm., Bd. 290, S. 20 (195D hergestellt.

p) 2-Amino-5-alkylnicotinonitril

1. 2-Amino-^-methyl-5-äthylnicotinonitril

Eine Lösung von 67,0 g {0,5 Mol) 1-Methylbutylidenmalonsäurenitril (vgl. J.Am. Chem. Soc., Bd. 63, S. 733 (19²Jl) wurde mit 260 ml Essigsäureanhydrid

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und mit 50 ml Triäthylorthoformiat versetzt, und die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in.300 ml Acetonitril gelöst. Durch das REaktionsgemisch wurde während 2 Stunden mit mäßiger Geschwindigkeit Ammoniakgas einperlen gelassen, und das Gemisch wurde sodann ¹J Stunden lang unter Rückfluß.erwärmt. Das Lösungsmittel wurde von dem filtrierten Gemisch unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben. Nach Filtration und Trocknung wurde das erwünschte Rohprodukt erhalten.

Bei Wiederholung des Verfahrens unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Malonsaurenitrile und Orthoester als Ausgangsmaterialien wurden die entsprechenden substituierten 2-AminonicotinO-nitrile erhalten:

X JL ,CN

Y '^N

Ausgangsstoffe	Orthoester	3	Produkt	Z
Malonsaurenitrile	CH3C(OC2Ii5)	3	Y X	CH3-
CH3CH2CH2C(CH3)=C(CN)2	CH3C(OC2H5)	3	CH3- C2II5-	H-
CJi ( cvi *\ cvi = c C c*\z ^	CH3C(OC2H5)	3	CH3- 11-C3H7-	CH3-
CH (CH ) C (CH3) =C (CN)	CH3C(OC2H5)	3	OT-T — τλ Γ* V w#ri_ . ti \^—fi-y— .3 -^ j	CH3-
(CHj -CHCH0C(CHJ=C(CN)„ ο Z Z j λ	CH3C(OC2Ii5)	3	PT-7 -?~P TT Uiri _ — 1~U ^U _ —	H-
CH-(CH0).CH=C(CN)_	CH3C(OC2II5)		r»Tj * τι Γ* IT 3~ 4 9~	CH3-
	HC(OC2H5)3	3	PIT — τ»_Γ* TT CH3 η C4H9	CH3-
CH CII(C H) CH C (CH0) =C (CN)	CH3C(OC2H5)	Η— s—C II —	CH3-
(CIl3) CCH2C(OI )=C(CN)2		*jtl„— L—U,rl„— 3 4 9

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Präparat E

4-Aminonicotinsäure und deren Derivate

a) ^-Aminonicotinsäure wurde auf herkömmlichem Weg nach dem Verfahren gemäß J. Org. Chem., Bd. 17, S. 5^7 (1952) oder J. Org. Chem., Bd. 14, S. 97 (19^9) synthetisiert.

b) 4-Amino-5-bromnicotinsäure

Eine Lösung von 13»8 g 4-Aminonicotinsäure in 250 ml

Essigsäure wurde tropfenweise mit 31 g Brom in 75 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Nach Vervollständigung der Zugabe,wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt und sodann mit Diäthylather verdünnt. Der Niederschlag wurde teilweise in Wasser suspendiert, und es wurde Ammoniumhydroxid in einer solchen Menge zugegeben, daß der pH-Wert 5 betrug. Das Gemisch wurde danach in einem Eisbad gekühlt und abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Auf ähnliche Weise wurde, ausgehend von 4-Amino-6-methylnicotinsäure, die entsprechende it-Amino-S-brom-o-methylnicotinsäure hergestellt.

c) 4-Amino-2,6-dimethy!nicotinsäure wurde gemäß dem Verfahren in Tetrahedron, Bd. 27, S. 2581 (197D synthetisiert.

d) 4-Amino-5~chlornicotinsäure

In eine Lösung von 20,7 g 4-Aminonieotinsäüre in 225 ml Essigsäure wurde langsam Chlorgas einperlen gelassen. Nach 45 Minuten wurde die Gasein_leitung entfernt, und ^;; das Gemisch über Nacht gerührt. 1,5 1 Diäthyläther wurde

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zugegeben, und der Niederschlag abfiltriert. Eine Suspension des Produkts in Wasser wurde mit soviel Ammoniumhydroxid behandelt, daß der pH-Wert 5 betrug. Die freie Säure wurde sodann filtriert und getrocknet.

Präparat F

3-Aminoisonicotinsäure und deren Derivate

a) 3-Amino-2,6-dibromisonicotinsäure

Eine Aufschlämmung von 1,38 g 3-Aminoisonicotinsäure in 25 ml Essigsäure, welche in einem Eiswasserbad auf 15°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise mit 3,2 g Brom in 6 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Nach Vervollständigung der Reaktion, wurde das Reaktionsgemisch bei 10 - 15°C weitere 30 Minuten, und bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden sodann 300 ml Dläthylather gegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wies einen Schmelzpunkt von 251 - 253°C auf.

Die freie Säure wird aus dem Hydrobromid in üblicher V/eise unter Verwendung von Ammoniumhydroxid freigesetzt.

b) In einer dem Präparat P, Abs. a),ähnlichen Weise wurden 5,0 g 3-Aminoisonicotinsäure mit 5,2 g Chlor in 250 ml Essigsäure bei einer Reaktionstemperatur von 15 - 20⁰C chloriert. Die Verdünnung des Reaktionsgemisches mit 700 ml Diäthylather ergab einen Niederschlag, der sich als Ausgangsmaterial erwies. Das Piltrat enthielt nach Einengung zur Trockne das gewünschte Produkt, welches mehrere Male in Äther aufgeschlämmt wurde, wobei es in einer Menge von 2,0 g anfiel und einen Schmelzpunkt von 235 - 239°C zeigte.

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Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren kann die freie Säure aus dem Hydrochlorid durch Behandeln einer wässrigen Lösung desselben mit Ammoniumhydroxid und Einstellung eines pH-Wertes von 5 erhalten werden.

c) 2- und 6-Chlor-3-aminoisonicotinsäure

Eine Lösung von 1,38 g 3-Aminoisonicotinsäure in 15 ml Methanol , welche auf-45 °C in einem Aceton/Troekeneisbad gekühlt wurde, wurde mit 800 mg Chlor behandelt, das mit geringer Geschwindigkeit durch das Reaktionsgemisch geleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in der Kälte solange gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt war. Das Gemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen, und es wurde Ammoniumhydroxid zugegeben, bis ein pH-Wert von 5 erreicht war. Das Rohprodukt wurde einer präparativen DickschichtChromatographie unterworfen, um die beiden Monochlorprodukte, von denen das 6-Isomere das vorherrschende Produkt war, abzutrennen. Das Material, welches die getrennten Isomeren enthielt, wurde von der Dickschichtplatte abgeschabt, und die Produkte wurden mit Acetonitril eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum wurden die beiden Monochlor-Zwischenprodukte erhalten.

d) 2- und 6-Brom-3~aroinoisonicotinsäure

Das Verfahren des Präparats P, Abs. c), wurde wiederholt, wobei 3"Aminoisonicotinsäure und 1 Äquivalent Brom verwendet wurden, um ein Gemisch der beiden Monobromisomeren, in dem das 6-Bromisomer vorherrschte, zu erhalten. Die beiden Isomeren wurden auf zweckmäßige Weise unter Verwendung der präparativen Dickschicht-

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- 68 -

Chromatographie getrennt.

Präparat G

1,1,3,3-Tetraalkoxypropane

a) Die l,l,3,3~Tetraalkoxypropane, welche in der Synthese von 2-Aminonicotinonitril benutzt wurden, sind entweder im Handel erhältliche Reagentien oder können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden /vgl. z.B. diejenigen gemäß Protopapova, u.a., Zhur. Obshchei. Khim., Bd. 27, S. 57 (1957) (vgl. Chem. Abstracts, Bd. 51, S. 1199Oa), US-PSs 2 823 226 und 2 786 08I oder JA-PS 5327 (vgl. Chem. Abstracts, Bd. 51, S.. 15557)7·

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Claims (1)

1. RECHTSANWÄLTE

   DR. JUR. CiFL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED POEPPENER

   DR. 1'J¹X. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

   623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

   ADELONSTRASSE M

   15. Januar Pr/br

   Betr.: Patentanmeldung P 23" 48 111.0 Pfizer Inc. - unsere Nr. 18 897 -

   Patentansprüche: ., - .

   2-substituierte Pyrido/2,3-d7-, Pyrido/J,ii-d7- und Pyrido/7,3-d7pyrImidin-ⁱi(3K)-one der allgemeinen Formeln

   und

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   und deren Alkalimetall- und Mono-, Di- und Trialkylaminsalze, worin jeder Alkylrest 1 bis 12 C-Atome aufweist, in der R einen Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen oder den Rest -CF₂R₁ bedeutet,worin R₁ P, Cl, H oder -CLMN darstellt, worin L, M und N jeweils H, P oder Cl sind, ■ X H, Cl, Br oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, X₁ und X₂ jeweils H, Cl oder Br und Y und Z jeweils H oder CH, bedeuten.

   2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I₃ in der X Cl und Y und Z jeweils H oder CH, bedeuten.

   3. Verbindung nach Anspruch 2, in der Y und Z jeweils H und R den Rest -CF, bedeuten.

   ^. Verbindung nach Anspruch 2, in der Y und Z jeweils H und R den Rest -CF₂CF₂H bedeuten.

   5. Verbindung nach Anspruch 2, in der Y und Z jeweils H und R den ReSt-C(CH,), bedeuten.

   6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I₉ in der X einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und -Y und Z jeweils

   H bedeuten. '

   7. Verbindung nach Anspruch 6, in der X den i-Propylrest und R den t-Propylrest bedeuten.

   8. Herbizid, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff.

   Für
   Pfizer ilnc.

   (Dr. H. (j. Wolff) Rechtsanwalt

   4098 20/1184