AT391700B - Verfahren zur herstellung neuer 6-substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate - Google Patents
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Description
Nr. 391 700
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 6-(l-Hydroxy-2-dimethyl-amino-methyl-allyl)-furo-(3,4-c)-pyridinderivaie.
Die Erfindung liefert l,3-Dihydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I
worin sowohl Aj als A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte
Hydrocarbongruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, einer carbomonocyclischen Gruppe, einer Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch A j oder A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chloroder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist oder ß-Alkoxy-N-pyirolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist substituiert sein kann; und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind, speziell als antidepressive Mittel wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit von Interesse.
Die Erfindung liefert ein Verfahren für die Herstellung der genannten Verbindungen, wobei das Verfahren die Reaktion eines 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivates der allgemeinen Formel Π
wobei Aj und A2 die obengenannte Bedeutung haben, mit 1-Dimethyl-aminomethyl-vinylmagnesiumbromid beim Kochpunkt in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran beinhaltet, sowie der Hydrolyse der 7-Benzyloxygruppe des erhaltenen Zwischenproduktes durch Behandlung mit einer Säure.
Um das 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel II zu erhalten, geht man von der Verbindung ΙΠ aus:
-2-
Nr. 391 700
Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren aus der AT-PS 377 522 und unterwirft sie der folgenden Reaktionsfolge:
l o
Die Erfindung liefert weiterhin therapeutische Verbindungen, die ein l,3-Dihydro-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-amino-methyl-aIly)-fmo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel I, wie oben definiert oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung in Mischung mit einem therapeutisch annehmbaren Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1 l,3-Dihydro-3-methyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pymdin a) Herstellung der magnesiumorganischen Verbindung:
In einem 2 1-Reaktor, der mit Heiz-, Kühl- und Rührvorrichtungen versehen war, wurden unter Stickstoffbegasung 19,4 g (0,8 Mol) Magnesium und 100 ml Tetrahydrofuran, vorzugsweise über Lithiumaluminiumhydrid destilliert, eingebracht. Die Mischung wurde am Rückfluß gehalten.
Anschließend wurden langsam 132 g (0,8 Mol) 3-Dimethylamino-2-bromo-l-propylen hinzugefugt. Es wurde keine Energie von außen zugeführt. Der Rückfluß wurde aufrecht erhalten und durch Zugabe dieser Verbindung kontrolliert Am Ende der Zugabe wurde 11 destilliertes Tetrahydrofuran zugefügt Die Mischung wurde während zwei Stunden am Rückfluß gehalten und dann auf 10 °C abgekühlt b) Reaktion:
Zur Reaktionsmischung des vorangegangenen Schrittes wurden unter Umrühren langsam 107,6 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-methyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin hinzugefügt Die Temperatur erreichte etwa 25 °C am Ende der Zugabe. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde sie -3-
Nr. 391 700 auf 0 °C abgekühlt und mit 250 ml Wasser, welches mit Ammoniumchlorid gesättigt war und 250 ml Diäthyläther versetzt
Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Zwei-Phasen-Mischung mit einer aufschwimmenden Ölphase erhalten.
Die Mischung wurde getrennt, und die wäßrige Phase zweimal mit 250 ml Diäthyläther, aliquot, extrahiert. Die Extrakte wurden der öligen Phase zugesetzt, die dreimal mit Wasser gewaschen worden war. Die ölige Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivohle behandelt zur Trockne konzentriert und zweimal mit 250 ml Diisopropyläther extrahiert Die Extrakte wurden gefiltert, konzentriert (Reduktion auf ein Viertel des Ausgangsvolumens) und über Nacht gekühlt, was zu einem Niederschlag führte, der abgetrennt und mit Diisopropyläther gewaschen wurde. Ausbeute 104 g (73 %). c) Debenzylierung:
In den oben genannten Reaktor wurden das Produkt der vorangegangenen Schritte und 700 ml Salzsäure eingebracht. Die Mischung wurde gerührt, auf 55 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für drei Stunden gehalten. Dann auf 0 °C abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser Neutralisierung mit Natriumhydroxyd und Sättigung mit Natriumchlorid wurde die Mischung dreimal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne gedampft Der Rückstand wurde aus Methanol rekristallisiert. Man erhielt 90,5 g (92 %) Ausbeute eines Produktes, welches gemessenen nach Tottoli bei 200 bis 205 °C unter Zersetzung schmolz und dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^I^q^Oj, 2HC1 zeigte. Die Gesamtausbeute betrug 67 %.
Die Herstellung der anderen erfindungsgemäßen erhältlichen Verbindungen erfolgte nach demselben Verfahren mit der Ausnahme, daß im Schritt b) das Ausgangsmaterial unterschiedlich ist Die folgenden Beispiele beziehen sich auf Beispiel 1 und erwähnen nur das jeweilige Ausgangsmaterial, die Gesamtausbeute und die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung.
Beispiel 2 l,3-Dihydro-3-propyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyi-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt wobei das Ausgangsmaterial 119 g (0,4 mol) des 1,3-Dihydro-3-propyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 89 g (61 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 187-194 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C16H24N2°3’2HCI·
Beispiele 1.3- Dihydro-3-cyclohexyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methyl-äßyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 119 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 92 g (57 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 180-184 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel 2HC1.
Beispiel 4 1.3- Dihydro-3-phenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-aUyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 135 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 77 g (48 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 210-215 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H22N2O3,2HC1.
Beispiel 5 l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 146 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 95 g (55 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 195-200 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H21CIN2O3,2HC1.
Beispiel 6 13-Dihydro-3-(2,3-dichlorophenyl)-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 160 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorophenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 82 g (44 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 180-184 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H20C12N2°3’2HC1· -4-
Nr. 391 700
Beispiel 7 13-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 140 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 85 g (51 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 198 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel 2HC1.
Beispiel 8 1.3- Dihydrü-3-p-tohiyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-aüyl-7-hydroxy-fiiro-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 138 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 81 g (49 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 203-207 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20H24N2°3’2HCI·
Beispiel 9 1.3- Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 145 g (0,4 Mol) des 1,3-
Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 86 g (50 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 169-170 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20H24N2O4,2HC1.
Beispiel 10 1.3- Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 161 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6-formyl-7-benzyIoxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 102 g (54 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 217-223 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel ¢20^21^3^2^3-2HC1.
Beispiel 11 1.3- Dihydro-3-p-diäthylaminoethoxy-phenyl)-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 178 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoethoxy-phenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 76 g (37 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 158-160 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C25H35N3O4,2HC1.
Beispiel 12 1.3- Dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxy-phenyl)-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 178 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-(pyrrolidinylethoxy-phenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 70 g (34 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 173 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C25H33N3O4,2HC1.
Beispiel 13 1.3- Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 136 g (0,4 mol) des 1,3-
Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 94 g (58 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 187-191 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H30N2O3,2HC1.
Beispiel 14 1.3- Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylammomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 138 g (0,4 Mol) des 1,3-
Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 104 g (63 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 178-179 °C schmolz. Gute Übereinstimmung der Analyse mit der Formel C2QH24N2O3,2HC1. -5-
Nr. 391700
Beispiel 15 1.3- Dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 140 g (0,4 Mol) des 1,3-
Dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 77 g (46 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 169-175 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C^gH^S^C^, 2HC1.
Beispiel 16 1.3- Dihydro-3-äthyl-3-m-trifhioromethylphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 172 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluoromethylphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridm war. Ausbeute 117 g (59 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 185 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel ¢22^25^3¾¾12HC1.
Beispiel 17 1.3- Dihydro-3-äthyl-3-a-fuiyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 140 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-a-furyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 68 g (41 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 164-169 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H24N2O4,2HC1.
Beispiel 18 1.3- Dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 180 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 99 g (48 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 148-149 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C27H3QN2O4,2HC1.
Beispiel 19 1.3- Dihydro-33-di-p-fluorophenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridm
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 178 g (0,4 Mol) des 1,3-
Dihydro-3,3-di-p-fhiorophenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 115 g (56 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 175 °C schmolz. Gute Übereinstimmung der Analyse mit der Formel C25H24F2N2°3’2HC1·
Beispiel 20 1.3- Dihydro-3-a-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial 177 g (0,4 Mol) des 1,3-Dihydro-3-a-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 82 g (40 %) eines Produkts, welches, gemessen nach Tottoli bei 143-151 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C24H26SN204,2HC1.
Giftigkeit
Keine der hergestellten Verbindungen zeigte eine wichtige per os Giftigkeit: Die LD^-Werte lagen zwischen 0,8 und 12 g/kg Ratte und zwischen 0,7 und 1 g/kg Maus.
PHARMAKOLOGIE
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurde bei verschiedenen Tests erwiesen; drei dieser Tests werden im folgenden detailliert beschrieben. -6- 1 - Durch Yohimbine HCl in Mäusen provozierte Letalität.
Dieser Test wurde an Gruppen von zehn männlichen CD-I (Charles River) Mäusen ausgeführt. Jede behandelte Maus erhielt 0,25 ml/20 g einer Suspension, die die angegebene Menge der Verbindung enthielt. Eine Stunde später wurde den Mäusen 30 mg/kg Yohimbine HCl subkutan injiziert. Der Letalprozentsatz (L) wurde 18 Stunden nach dieser Injektion festgestellt. Eine Yohimbine-HCl-Kontrollgruppe wurde für jede Verbindung vorgesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 festgehalten.
Nr. 391 700 II - Antagonismus gegen durch Haloperidole hervorgerufene Catalepsy.
Dieses Experiment wurde im Vergleich zu zwei Referenzverbindungen Imipramin und 5-Hydroxytrytophane mit männlichen Wistar-Ratten mit 140 bis 170 g in Gruppen von jeweils sechs Ratten durchgeführt. 5 IP-Verabreichung von 5 mg/kg Haloperidol bewirkt Catalepsy. Verabreichung der getesteten Verbindungen eine Stunde nach der Haloperidol-Injektion zeigt eine Catlepsy hemmende Wirkung.
Acht erfindungsgemäß erhaltene Verbindungen wurden in verschiedener Dosierung (eine Gruppe für eine Dosierung einer Verbindung) getestet. Die Catalepsy wurde 1,2,3,4 und 5 Stunden nach Verabreichung der getesteten Verbindung durch Platzierung der Hinterpfoten der Ratten auf einen Metallstab, der 10 cm über der 10 Tischhöhe war (in einem geräuschfreien Raum bei 22 °C) festgestellt; wenn die Ratte 20 Sekunden stehen konnte, ergab das einen Punkt; für 40 Sekunden 2 Punkte usw. bis 100 Sekunden 5 Punkte. Durchschnittswerte wurden für jede Gruppe gemeinsam mit dem korrespondierenden Prozentsatz der antagonistischen Wirkung errechnet
Die Resultate sind in Tabelle II angeführt. 15 IH - Desparationstest mit Mäusen
Dieses Experiment wurde mit männlichen CD-I (Charles River) zu Mäusen in Gruppen von jeweils 10 Mäusen und im Vergleich mit Maprotilin als Referenzverbindung durchgeführt. Eine Stunde vor dem Test erhielten die Mäuse in einer Suspension von 0,4 ml/20 g die passende Dosis in mg/kg der getesteten 20 Verbindungen.
Die Mäuse wurden im Plexiglaszylinder (25 cm, Durchmesser 10 cm) die 22 °C warmes Wasser enthielten, plaziert
Die Messung der Unbeweglichkeitsperiode wurde zwischen der zweiten und sechsten Minute ausgeführt. Für jede getestete Verbindung und für jede getestete Dosierung gab es eine Kontrollgruppe. 25 Die Ergebnisse sind in Tabelle ΙΠ festgehalten, wobei A für die durchschnittliche Immobilitätsdauer und B für die prozentuelle Veränderung bezüglich der Kontrollgruppe steht
VERABREICHUNG - DOSIERUNG
In der Humantherapie gebräuchliche Formen der Verabreichung beinhalten Tabletten oder Gelantinekapseln, 30 die 0,1 g der aktiven Substanz als Dosierungseinheit oder Phiolen, die dieselbe Menge in gelöster oder suspendierter Form für IV Injektionen enthalten. Übliche Verabreichungsmengen liegen bei oraler Verabreichung bei bis zu 0,5 g/Tag über zumindest zwei Wochen und bei injizierter Verabreichung bei bis zu 0,2 g/Tag für zumindest eine Woche, wobei nach der Injektionsbehandlung zumindest eine Woche mit oraler Verabreichung folgt 35
Tabelle I 40 45 50 55
Produkte Dosierung L Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 1 30 mg/kg PO 40% 100 mg/kg PO 60% Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 4 30 mg/kg PO 50% 60 mg/kg PO 60% Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 5 10 mg/kg PO 60% 30 mg/kg PO 60% Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 7 3 mg/kg PO 50% 10 mg/kg PO 50% Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 11 30 mg/kg PO 30% 100 mg/kg PO 90% -7- 60
Nr. 391 700
Yohimbin HCl Ex. 12 30 mg/kg SC 30 mg/kg PO 60 mg/kg PO 20% 40% 50% Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 17 30 mg/kg PO 80% 100 mg/kg PO 90% Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20% Ex. 20 30 mg/kg PO 50% 100 mg/kg PO 60%
Tabelle Π
Dosis Antagonismus in % nach: (Stunden) Beispiel mg/kg per os lh 2h 3h 4h 5h Imipramin 15 100 52.3 42.3 48.2 50 60 68.7 76.1 42.3 31 33.3 5 HTP 30 53.3 42.8 20.6 13.8 16.6 100 33.3 46.4 31 13.8 16.6 Ex. 1 30 60 63.6 44 35.7 25 100 100 50 54.5 46.4 40 Ex. 4 1 58.3 70 50 33.7 16.6 3 100 75 80 56.6 50 Ex. 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47 Ex. 7 3 0 58.3 60.7 41.4 48.2 10 28.5 79.1 78.6 79.3 72.4 Ex. 11 10 50 100 60 53.3 53.3 30 100 80.7 62.9 55.1 41.4 Ex. 12 10 0 30.4 37 43.3 46.6 30 0 30.4 40.7 46.6 40 Ex. 17 3 100 54.5 48.3 24.1 26.6 10 100 59 51.7 24.1 40 Ex. 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 30 100 68 50 54.5 51.7 -8-
Nr. 391 700
Tabelle ΠΙ
Beispiele Dosis A B Kontroll - 204 Maprotilin 10 mg/kg PO 156.3 - 23.4 NS 30 mg/kg PO 143.3 - 29.7 x 100 mg/kg PO 86.5 - 57.6 xxx Kontroll - 203.8 Ex. 1 1 mg/kg PO 157.4 -25 x 3 mg/kg PO 133.1 - 34.7 xx 10 mg/kg PO 82.1 - 59.6 xxx Kontroll - 198.3 Ex. 4 10 mg/kg PO 136.4 - 31.2 x 30 mg/kg PO 135.6 - 31.6 x 100 mg/kg PO 138.3 - 30.3 x Kontroll - 207.1 Ex. 5 10 mg/kg PO 145.4 - 29.8 x 30 mg/kg PO 124.4 - 39.9 xx 100 mg/kg PO 86.7 - 58.1 xxx Kontroll - 189.9 Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27.9 x 10 mg/kg PO 135.2 - 28.8 x 30 mg/kg PO 101.1 - 46.6 xx Kontroll - 200.3 Ex. 11 10 mg/kg PO 144.6 - 27.8 x 30 mg/kg PO 136.6 - 31.8 xx 100 mg/kg PO 118.1 - 41.4 xx Kontroll - 148.5 Ex. 12 30 mg/kg PO 106.1 - 28.6 x 100 mg/kg PO 99.0 - 33.3 x 300 mg/kg PO 77.4 - 47.9 xx Kontroll - 200 Ex. 17 10 mg/kg PO 175.2 -12.4 NS 30 mg/kg PO 142.7 - 28.6 xx 100 mg/kg PO 155.4 - 22.3 NS Kontroll - 213.5 Ex. 20 10 mg/kg PO 183.4 -14.1 NS 30 mg/kg PO 86.3 - 59.6 xx 60 mg/kg PO 97.2 - 54.5 xx -9-
Claims (1)
- Nr. 391 700 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formelworin sowohl Aj als A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbongruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, einer carbomonocyclischen Gruppe, einer Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj oder A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chloroder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist substituiert sein kann; und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)'pyridinderivat der allgemeinen Formel Πwobei Aj und A2 die obengenannte Bedeutung haben, mit 1-Dimethyl-aminomethyl-vinylmagnesiumbromid beim Kochpunkt in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt wird und anschließend die 7-Benzyloxygrappe des erhaltenen Zwischenproduktes durch Behandlung mit einer Säure hydrolysiert wird. -10-
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