DK158951B - 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse - Google Patents
6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158951B DK158951B DK045585A DK45585A DK158951B DK 158951 B DK158951 B DK 158951B DK 045585 A DK045585 A DK 045585A DK 45585 A DK45585 A DK 45585A DK 158951 B DK158951 B DK 158951B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furo
- pyridine
- hydroxy
- dihydro
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
i
DK 158951 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,3-di-hydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl~allyl)-furo-(3,4- c)-pyridinderivater samt terapeutiske midler indeholdende disse.
5 Den foreliggende opfindelse angår 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-din-derivater samt farmaceutisk acceptable salte deraf, som er ejendommelig ved, at derivaterne har den almene formel _0 H.C CH_ Al N n2 ] k «) N— CH0— C-CH—bv ) Δ
/ 2 I
H3C oh 10 hvori A^ og A^ uafhængigt af hinanden betyder et hydrogen atom, en ligekædet mættet eller umættet carbonhydridgruppe med 1-5 carbonatomer, en thienyl-, furyl-, cyclohexyl-eller phenylgruppe, en phenylalkylgruppe eller en phenyl-alkenylgruppe, idet hver af grupperne A-^ og er usub- 15 stituerede eller substituerede med 1 eller flere chlor-. eller fluoratomer, trifluoromethylgrupper, alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-5 carbonatomer, dialkylaminogrupper, hvor hver alkylgruppe har 1-5 carbonatomer, dialkylaminoalkoxygrupper, hvor hver af de to alkylgrup-20 per og alkoxygrupper har 1-5 carbonatomer, eller ot- eller^-alkoxy-N-pyrrolidinylgrupper, i hvilke alkoxygruppen har 1-5 carbonatomer.
De her omhandlede forbindelser er af interesse på grund 25 af deres terapeutiske aktivitet, især som anti-depressive midler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man omsætter 6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat
med den almene formel II
2
DK 15895 1 B
_0 · 5 hvori A^ og A7 har den ovenfor angivne betydning med 1- dimethyl-aminomethyl-vinylmagnesiumbromid ved kogepunktet i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran og hydrolyserer 7-benzyloxygruppen i det herved dannede mellemprodukt ved' ^handling med en syre.
10 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivatet med
formel II fremstilles ud fra en udgangsforbindelse med formel III
__O
HO—&1 111 som fremstilles ifølge følgende reaktionsskema:
' . I
3 ...
DK 158951 B
_o . Jyf1· •-vO1-' h3c/^n/ /),.......\ JL ^_A ni-chlorperoxybenzoesyre 0-"-'Υγΐ1—-—-> h3c/Shn' ......—n
Al (CF2 C0> 7 ° >
HsC I
0 _0 owjb - HO-CH^^N' ; i __0 ο- »Λ11 OHC^^N' . r
DK 158951 B
4
Den foreliggende opfindelse angår endvidere terapeutiske midler indeholdende et 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethyl-amino-methyl-allyl)-furo-(3,4-e)-pyridin-derivat med den almene formel I, hvor og A2 har den ovenfor angivne be-5 tydning, eller et farmaceutisk acceptabelt salt af dette blandet med et terapeutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
I det følgende illustreres opfindelsen nærmere ved en række eksempler.
10 EKSEMPEL 1 l,3-dihydro-3-methyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin a) Fremstilling af orqanomaqnesium-forbindelsen I en 2 liter reaktor forsynet med organer til opvarmning, 15 afkøling og omrøring anbragtes under cirkulerende nitrogen 19,4 g (0,8 mol) magnesium samt 100 ml tetrahydrofuran, som fortrinsvis var destilleret over lithiumaluminiumhy-drid. Blandingen blev tilbagesvalet.
Derpå tilsattes langsomt 132 g (.0,8 mol) 3-dimethylamino-20 2-brom-l-propylen. Uden ydre opvarmning oprethold og regu lerede man tilbagesvalingen ved tilsætning af denne forbindelse. Da tilsætningen var færdig, tilsattes 1 liter destilleret tetrahydrofuran. Derpå blev bland-ingen tilbagesvalet i 2 timer, hvorefter den blev afkølet til 25 10 °C.
b) Reaktion
Til den i det foregående trin fremstillede reaktionsblanding tilsatte man derpå langsomt og under omrøring 107,6 g
DK 158951 B
5 (0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Da tilsætningen var færdig havde temperaturen indstillet sig på ca. 25 °C. Blandingen blev om-rørt natten over ved stuetemperatur og derpå afkølet til 5 0 °C, hvorefter der blev tilsat 250 ml vand mættet med ammoniumchlorid og 250 ml diethylether. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur fremkom der en tofaseblan-ding med en øvre oliefase.
Blandingen blev separeret, og den vandige fase blev ekstra-10 heret to gange med 250 ml diethylether. Ekstrakterne blev tilsat oliefasen, som blev vasket med vand tre gange. Derpå blev oliefasen tørret over magnesiumsulfat, behandlet med aktiv kul, koncentreret til tørhed og ekstraheret to gange med 250 ml diisopropylether. Ekstrakterne blev fil-15 treret, koncentreret (reduktion til 1/4 af begyndelses- voluminet) og afkølet natten over hvorved der fremkom et udfældet materialet, som blev fraskilt og vasket med diisopropylether. Udbytte: 104 g (73¾}.
c) Debenzylerinq 20 Produktet fra det foregående samt 700 ml saltsyre blev anbragt i den ovenfor beskrevne reaktor. Blandingen blev omrørt, opvarmet til 55 °C og holdt ved denne temperatur i 3 timer, hvorefter den afkøledes til 0 °C. Efter tilsætning af vand, neutralisering med natriumhydroxid samt 25 mætning med natriumchlorid, blev blandingen ekstraheret 3 gange, hver gang med 500 ml chloroform. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret af methanol. Udbytte: 90,5 g (92¾) af et produkt, 30 som smeltede under sønderdeling ved 200-205 °C (Tottoli).
Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen cx4^20^2°3’ 2HC1* Totaludbyttet var 67%.
6
DK 15895TB
Der fremstilledes endvidere en række andre forbindelser ifølge opfindelsen under anvendelse af samme proces, idet man dog i trin (b) anvendte et andet udgangsmateriale. I de følgende eksempler vil man således henvise til eksem-5 pel 1 og blot nævne det nye udgangsmateriale, totaludbyt tet samt karakteristiske fysiske størrelser for de fremstillede forbindelser.
EKSEMPEL 2 1.3- dihydro-3-propyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- 10 allyl) - 7-hydroxy— f u-ro- ( 3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 119 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 89 g (61¾) af et produkt, som smeltede under sønder-15 deling ved 187-194 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 2HC1.
EKSEMPEL 3 1.3- dihydro-3-cyclQhexyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 20 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte 92 g (57¾) af et produkt, som smeltede under sønder deling ved 180-184 °C (Tottoli). Analysen af produk-25 tet udviste god overensstemmelse med formlen ^29^23^2^3’ 2HC1.
DK 158951 B
7 EKSEMPEL 4 1.3- dihydro-3-phenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminpmethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 5 idet man dog gik ud fra 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3- phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 77 g (4820 af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 210-215 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^29^22^2^3’ 10 EKSEMPEL 5 1.3- dihydro-3-p-chlorphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 146 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-15 chlorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte 95 g (55/¾) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 195-200 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^29^21^^2^3 * 2HC1.
EKSEMPEL 6 20 l,3-dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-(l-hydroxy-2-dimethyl- aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 160 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-25 pyridin. Udbytte 82 g (44%) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 180-184 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen
DK 158951B
8 C19H20C12N2D3· 2HC1* EKSEMPEL 7 1.3- dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(l-hydroxy-2-dinie thyl aro ino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 5 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)pyridin. Udbytte 85 g (51¾) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 198 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste 10 god overensstemmelse med formlen ^19^21^2^3'2HC1.
EKSEMPEL 8 1.3- dihydro-3-p-toluyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 15 idet man dog gik ud fra 138 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p- toluyl-6.-.formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-e)-pyridin. Udbytte 81 g (49¾) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 203-207 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^20^24^2^3 * 2HC1.
20 EKSEMPEL 9 1.3- dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylami-no-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 145 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-25 methoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte 86 g (50¾) af et produkt som smeltede ved 169-170°C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemme1-
DK 158951 B
9 se med formlen ^20^24^2^4 * ^HCl · EKSEMPEL 10 1.3- dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-(l-hydroxy-2-di-methyl-aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 5 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 161 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)~ pyridin. Udbytte 102 g (54%) af et produkt som smeltede under sønderdeling ved 217-223 °C (Tottoli). Analysen 10 af produktet udviste god overensstemmelse med formlen C20H21F3N2°3*2HC1· EKSEMPEL 11 1.3- dihydro-3-p-(diethylaminoethoxy-phenyl)-6-(l-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-py- 15 ridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-diethylaminoethoxy-phenyl)~6~formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 76 g (37%) af et produkt, som 20 smeltede ved 158-160 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen *-25^35^3^4*2HC1.
EKSEMPEL 12 1.3- dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxy-phenyl)-6-(l-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri- 25 din
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxy-phenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-
DK 158951 B
10 (3,4-c)-pyridin. Udbytte 70 g (34%) af et produkt, som smeltede ved 173 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 33^3Ο4‘^HCl.
EKSEMPEL 13 5 l,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl- amino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 136 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyri-10 din. Udbytte 94 g (58¾) af et produkt som smeltede under sønderdeling ved 187-191 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 3 · 2HC1.
EKSEMPEL 14 15 1, 3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylami- no-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 138 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
20 Udbytte 104 g (63¾) af et produkt, som smeltede ved 178- 179 DC (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^20^24^2^3 * 2HC1.
EKSEMPEL 15 l,3-dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-25 aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3- 11.
DK 158951 B
methyl-3-a-thienyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4~c)-pyri-din. Udbytte 77 g (46 %) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 169-175 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 5 2HC1.
EKSEMPEL 16 1.3- dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-(l-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-din 10 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 172 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethyl-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 117 g (59¾) af et produkt, som smeltede ved 185 °C (Tottoli. Analysen af produktet udvis-15 te god overensstemmelse med formlen ^22^25^3^2^3‘^HCl.
EKSEMPEL 17 1.3- dihydro-3-etbyl‘-5-a-furyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylami-no-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 20 idet man dog gik ud fra 140 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3- ethyl-3-a-furyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 68 g (41¾) af et produkt som smeltede under sønderdeling ved 164-169 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^9^24^2^4·2HC1.
25 EKSEMPEL 18 1.3- dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 12
DK 158951 B
idet man dog gik ud fra 180 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4- c)-pyridin. Udbytte 99 g (48%) af et produkt, som smeltede ved 148-149 °C (Tottoli). Analysen af.produktet udviste god 5 overensstemmelse med formlen ^27^30^2^4 * 2HC1 · EKSEMPEL 19 l,3-dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminornethyl-ally1)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 10 idet man dog gik ud fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyri-din. Udbytte 115 g (56%) af et produkt, som smeltede ved 175 0C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen C25H24F2N2°3.2HC1.
15 TOXICITET
Ingen af de fremstillede forbindelser udviste betydelig toxicitet per os: LD,-q lå mellem 0,8 og 1,2 g/kg på rotter og mellem 0,7 og 1 g/kg for mus.
20 25
DK 158951 B
13
Pharmakoloqi
Aktiviteten af de her omhandlede forbindelser blev undersøgt ved forskellige forsøg. Tre af disse beskrives nærmere i det følgende.
5 I- Lethalitet fremkaldt af Yohimbin HC1 hos mus.
Denne prøve blev gennemført på grupper af 10 hanmus, CD-I (Charles River). Hver af de behandlede mus modtog 0,25 ml/ 20 g af en suspension indeholdende den afprøvede dosis af en forbindelse ifølge opfindelsen. 1 time efter indgiften fik 10 musene en subcutan injektion af 30 mg/kg Yohimbin HCl. Procenten af dødsfald (L) blev bestemt 18 timer efter denne injektion. For hver afprøvet forbindelse anvendtes en Yohimbin HCl-kontrolgruppe. Resultaterne er sammenstillet i tabel I.
II - Antagonisme mod katalepsi induceret med haloperidol.
15 Dette forsøg blev gennemført under sammenligning med to referenceforbindelser, imipramin og 5-hydroxytryptophan, på Wistar hanrotter på 140/170 g i grupper på 6 rotter i hver gruppe.
IP indgift af 5 mg/kg haloperidol medfører catalepsi. Yder-20 ligere oral indgift af de afprøvede forbindelser 1 time efter indsprøjtning med haloperidol modvirker catalepsi.
Man afprøvede 7 af forbindelserne ifølge opfindelsen i forskellige doser (en gruppe for hver dosering med hver forbindelse). Virkningen på catelepsi blev bestemt 1, 2, 25 3, 4 og 5 timer efter indgiften af den afprøvede forbin delse, idet man anbragte rotternes bagpoter på en metalstang anbragt 10 cm over bordniveauet (forsøget blev gennemført i et støjfrit rum ved 22 °C). Hvis rotten var i stand til at blive stående i 20 sekunder, blev der tildelt 30 1 point, for 40 sekunder blev der tildelt 2 point osv. op
DK 158951 B
u til 5 point for 100 sekunder. Gennemsnitsværdierne blev for den tilsvarende antagonisme, målt i procent beregnet for hver enkelt gruppe.
Resultaterne er sammenstillet i tabel II.
5 III - Fortvivlelsesforsøg på mus
Dette forsøg blev gennemført på hanmus, CD-I (Charles River) i grupper med 10 mus i hver gruppe under anvendelse af Maprotiline som sammenligningsforbindelse. 1 time før forsøget fik musene en dosering på 0,4 ml/20 g af en sus-10 pension svarende til en passende dosis i mg/kg af de af prøvede forbindelser.
Musene blev anbragt i plexiglascylindre (højde 25 cm, diameter 10 cm) indeholdende vand ved 22 °C. Immobilitetsperioden blev målt mellem det andet og det sjette minut.
15 Der anvendtes en kontrolgruppe for hver forbindelse og en kontrolgruppe pr. afprøvet dosis.
Resultaterne er sammenstillet i tabel III, hvor A betyder den gennemsnitlige immobilitetsperiode, og B betyder den procentriske variation i forhold til kontrolgruppen.
20 Præparatformer - posoloqi
Mere sædvanligt anvendte former inden for human terapien er f.eks. tabletter eller gelatinekapsler indeholdende 0,1 g aktiv forbindelse pr. doseringsenhed eller ampuller indeholdende samme mængde på opløst eller suspende-25 ret form til IV-injektion.
Sædvanlige doseringer er op til 0,5 g/dag i mindst to uger til orale former eller op til 0,2 g/dag i mindst en uge for injektionspræparater, idet denne behandling opfølges med oral indgift i mindst 1 uge.
15 .
DK 158951 B
TABEL I
Produkter Doser L
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾
Eksempell 30 mg/kg P0 40¾ 100 mg/kg P0 60 %
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾
Eksempel4 30 mg/kg P0 50¾ 60 mg/kg PO 60 %
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾ eksempel 5 10mg/kgP0 60¾ 30 mg/kg PO 60¾
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾ eksempel7 3 mg/kg PO 50¾ 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbin HC1 30 mg/kg SC 20 % eksempelll 30 mg/kg PO 30¾ 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbin HC1 3Q, mg/kg SC 20 % eksempell2 30 mg/kg PO 40¾ 60 mg/kg PO 50 %
Yohimbin HC1 30 mg/kg SC 20 % eksempell7 30 mg/kg PO 80¾ 100 mg/kg PO 90 %
TABEL II
16
DK 15895 1 B
Dosis Antagonisme i % efter:(timer)
Eksempler mg/kg ----- __pr os__1 h__2 h__3 h__4 h__3 h_
Imipramin 15 100 52,3 42,3 48,2 50 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6
Eksempel 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40
Eksempel 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 75 80 56,6 50
Eksempel 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47
Eksempel 73 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Eksempel 11 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4
Eksempel 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40
Eksempel 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40
TABEL III
17
DK 158951 B
Eksempler Doser A B
Kontrol - 204
Maprotilin 10 mg/kg P0 156,3 - 23,4 30 mg/kg P0 143,3 - 29,7 100 mg/kg PO 86,5 - 57,6
Kontrol - 203,8
Eks. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 10 mg/kg PO 82,1 - 59,6
Kontrol - 198,3
Eks. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 30 mg/kg PO 135,6 - 31,6 100 mg/kg PO 138,3 - 30,3
Kontrol - 207,1 10 mg/kg PO 145,4 - 29,8 30 mg/kg PO 124,4 - 39,9 100 mg/kg PO 86,7 - 58,1
Kontrol - 189,9
Eks. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 10 mg/kg PO 135,2 - 28,8 30 mg/kg PO 101,1 - 46,6
Kontrol - 200,3
Eks. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 30 mg/kg PO 136,6 - 31,8 100 mg/kg PO 118,1 - 41,4
Kontrol - 148,5
Eks. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 100 mg/kg PO 99,0 - 33,3 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9
Kontrol - 200
Eks. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 30 mg/kg PO 142,,7 - 28,6 100 mg/kg PO 155,4 - 22,3
Claims (1)
- 2. Terapeutisk præparat, ken.detegnet ved, at 20 det som aktiv bestanddel indeholder mindst en forbindelse ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848402740A GB8402740D0 (en) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740 | 1984-02-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK45585D0 DK45585D0 (da) | 1985-02-01 |
| DK45585A DK45585A (da) | 1985-08-03 |
| DK158951B true DK158951B (da) | 1990-08-06 |
| DK158951C DK158951C (da) | 1990-12-31 |
Family
ID=10555953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045585A DK158951C (da) | 1984-02-02 | 1985-02-01 | 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581362A (da) |
| JP (1) | JPS60181088A (da) |
| AT (1) | AT391700B (da) |
| BE (1) | BE901545A (da) |
| CA (1) | CA1300148C (da) |
| CH (1) | CH663023A5 (da) |
| DE (1) | DE3503435A1 (da) |
| DK (1) | DK158951C (da) |
| DZ (1) | DZ743A1 (da) |
| ES (1) | ES8607308A1 (da) |
| FI (1) | FI82051C (da) |
| FR (2) | FR2559152B1 (da) |
| GB (1) | GB8402740D0 (da) |
| HK (1) | HK92587A (da) |
| IE (1) | IE58229B1 (da) |
| IT (1) | IT1200587B (da) |
| LU (1) | LU85744A1 (da) |
| MA (1) | MA20342A1 (da) |
| NL (1) | NL8500241A (da) |
| NO (1) | NO160369C (da) |
| OA (1) | OA07947A (da) |
| PT (1) | PT79913B (da) |
| SE (2) | SE460903B (da) |
| ZA (1) | ZA85508B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| JPH054664A (ja) * | 1991-06-21 | 1993-01-14 | Yoozuri:Kk | 運搬等用の包装体及び包装方法 |
| WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| HUE035069T2 (en) | 2011-12-28 | 2018-05-02 | Global Blood Therapeutics Inc | Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation |
| CA2903022C (en) | 2013-03-15 | 2021-11-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| KR20150132146A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| PE20161035A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-11-13 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| JP6809681B2 (ja) | 2014-02-07 | 2021-01-06 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形 |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| TW201731509A (zh) | 2015-12-04 | 2017-09-16 | 全球血液治療公司 | 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案 |
| TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| EP3860975B1 (en) | 2018-10-01 | 2023-10-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (da) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-02-02 GB GB848402740A patent/GB8402740D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-22 FI FI850275A patent/FI82051C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-22 BE BE0/214370A patent/BE901545A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-22 ZA ZA85508A patent/ZA85508B/xx unknown
- 1985-01-23 US US06/693,715 patent/US4581362A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-24 CH CH312/85A patent/CH663023A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 LU LU85744A patent/LU85744A1/fr unknown
- 1985-01-26 DZ DZ850024A patent/DZ743A1/fr active
- 1985-01-29 NL NL8500241A patent/NL8500241A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-01-31 AT AT0027585A patent/AT391700B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-31 OA OA58520A patent/OA07947A/xx unknown
- 1985-01-31 CA CA000473302A patent/CA1300148C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-01 SE SE8500460A patent/SE460903B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 FR FR8501401A patent/FR2559152B1/fr not_active Expired
- 1985-02-01 IT IT19327/85A patent/IT1200587B/it active
- 1985-02-01 ES ES540080A patent/ES8607308A1/es not_active Expired
- 1985-02-01 NO NO850399A patent/NO160369C/no unknown
- 1985-02-01 DK DK045585A patent/DK158951C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 PT PT79913A patent/PT79913B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 IE IE24185A patent/IE58229B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 JP JP60016713A patent/JPS60181088A/ja active Granted
- 1985-02-01 DE DE19853503435 patent/DE3503435A1/de active Granted
- 1985-02-01 FR FR8501402A patent/FR2559062B1/fr not_active Expired
- 1985-02-01 MA MA20566A patent/MA20342A1/fr unknown
- 1985-02-01 SE SE8500460D patent/SE8500460L/xx not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-12-03 HK HK925/87A patent/HK92587A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158951B (da) | 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse | |
| AU2017319609B2 (en) | Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators | |
| CA2716230C (en) | Nitrogen-containing bicyclic compounds active on chronic pain conditions | |
| EP1992348A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| RU2637309C2 (ru) | Способ получения соединений тиенопиримидина | |
| EA020885B1 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы и их применение | |
| EA026210B1 (ru) | Производное бензодиоксола, способ его получения и его применение | |
| CN111741946B (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 | |
| SU1287750A3 (ru) | Способ получени производных 2-пиперазинил-4-арилхиназолина или их солей с кислотами | |
| JPWO2008108309A1 (ja) | 縮環ピリジン誘導体 | |
| DK158003B (da) | 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| CN108558833A (zh) | 吡唑醇类化合物、其药物组合物及其在药物中的应用 | |
| US3622567A (en) | Norcamphane derivatives | |
| DK160049B (da) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| EP0080116B1 (en) | Octahydrobenzo(6,7)cyclohept(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
| US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
| JP2023505388A (ja) | 低酸素誘導性因子（ｈｉｆ）阻害剤としての濃縮チオフェン誘導体 | |
| CS204036B2 (en) | Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid | |
| CS273602B2 (en) | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation | |
| RU2801068C2 (ru) | Трициклические соединения, действующие на белки crbn | |
| JPH0313236B2 (da) | ||
| WO2017100819A1 (en) | Modular syntheses of discoipyrrole type alkaloids and analogues | |
| JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類 | |
| DK156395B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et (3-pyrrolidinopropyl)-ketonderivat | |
| JPH02221274A (ja) | 新規な誘導体類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |