DK158951B - 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse - Google Patents

6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK158951B
DK158951B DK045585A DK45585A DK158951B DK 158951 B DK158951 B DK 158951B DK 045585 A DK045585 A DK 045585A DK 45585 A DK45585 A DK 45585A DK 158951 B DK158951 B DK 158951B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
furo
pyridine
hydroxy
dihydro
product
Prior art date
Application number
DK045585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK45585D0 (da
DK45585A (da
DK158951C (da
Inventor
Andre Esanu
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of DK45585D0 publication Critical patent/DK45585D0/da
Publication of DK45585A publication Critical patent/DK45585A/da
Publication of DK158951B publication Critical patent/DK158951B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158951C publication Critical patent/DK158951C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i
DK 158951 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,3-di-hydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl~allyl)-furo-(3,4- c)-pyridinderivater samt terapeutiske midler indeholdende disse.
5 Den foreliggende opfindelse angår 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-din-derivater samt farmaceutisk acceptable salte deraf, som er ejendommelig ved, at derivaterne har den almene formel _0 H.C CH_ Al N n2 ] k «) N— CH0— C-CH—bv ) Δ
/ 2 I
H3C oh 10 hvori A^ og A^ uafhængigt af hinanden betyder et hydrogen atom, en ligekædet mættet eller umættet carbonhydridgruppe med 1-5 carbonatomer, en thienyl-, furyl-, cyclohexyl-eller phenylgruppe, en phenylalkylgruppe eller en phenyl-alkenylgruppe, idet hver af grupperne A-^ og er usub- 15 stituerede eller substituerede med 1 eller flere chlor-. eller fluoratomer, trifluoromethylgrupper, alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-5 carbonatomer, dialkylaminogrupper, hvor hver alkylgruppe har 1-5 carbonatomer, dialkylaminoalkoxygrupper, hvor hver af de to alkylgrup-20 per og alkoxygrupper har 1-5 carbonatomer, eller ot- eller^-alkoxy-N-pyrrolidinylgrupper, i hvilke alkoxygruppen har 1-5 carbonatomer.
De her omhandlede forbindelser er af interesse på grund 25 af deres terapeutiske aktivitet, især som anti-depressive midler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man omsætter 6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat
med den almene formel II
2
DK 15895 1 B
_0 · 5 hvori A^ og A7 har den ovenfor angivne betydning med 1- dimethyl-aminomethyl-vinylmagnesiumbromid ved kogepunktet i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran og hydrolyserer 7-benzyloxygruppen i det herved dannede mellemprodukt ved' ^handling med en syre.
10 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivatet med
formel II fremstilles ud fra en udgangsforbindelse med formel III
__O
HO—&1 111 som fremstilles ifølge følgende reaktionsskema:
' . I
3 ...
DK 158951 B
_o . Jyf1· •-vO1-' h3c/^n/ /),.......\ JL ^_A ni-chlorperoxybenzoesyre 0-"-'Υγΐ1—-—-> h3c/Shn' ......—n
Al (CF2 C0> 7 ° >
HsC I
0 _0 owjb - HO-CH^^N' ; i __0 ο- »Λ11 OHC^^N' . r
DK 158951 B
4
Den foreliggende opfindelse angår endvidere terapeutiske midler indeholdende et 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethyl-amino-methyl-allyl)-furo-(3,4-e)-pyridin-derivat med den almene formel I, hvor og A2 har den ovenfor angivne be-5 tydning, eller et farmaceutisk acceptabelt salt af dette blandet med et terapeutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
I det følgende illustreres opfindelsen nærmere ved en række eksempler.
10 EKSEMPEL 1 l,3-dihydro-3-methyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin a) Fremstilling af orqanomaqnesium-forbindelsen I en 2 liter reaktor forsynet med organer til opvarmning, 15 afkøling og omrøring anbragtes under cirkulerende nitrogen 19,4 g (0,8 mol) magnesium samt 100 ml tetrahydrofuran, som fortrinsvis var destilleret over lithiumaluminiumhy-drid. Blandingen blev tilbagesvalet.
Derpå tilsattes langsomt 132 g (.0,8 mol) 3-dimethylamino-20 2-brom-l-propylen. Uden ydre opvarmning oprethold og regu lerede man tilbagesvalingen ved tilsætning af denne forbindelse. Da tilsætningen var færdig, tilsattes 1 liter destilleret tetrahydrofuran. Derpå blev bland-ingen tilbagesvalet i 2 timer, hvorefter den blev afkølet til 25 10 °C.
b) Reaktion
Til den i det foregående trin fremstillede reaktionsblanding tilsatte man derpå langsomt og under omrøring 107,6 g
DK 158951 B
5 (0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Da tilsætningen var færdig havde temperaturen indstillet sig på ca. 25 °C. Blandingen blev om-rørt natten over ved stuetemperatur og derpå afkølet til 5 0 °C, hvorefter der blev tilsat 250 ml vand mættet med ammoniumchlorid og 250 ml diethylether. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur fremkom der en tofaseblan-ding med en øvre oliefase.
Blandingen blev separeret, og den vandige fase blev ekstra-10 heret to gange med 250 ml diethylether. Ekstrakterne blev tilsat oliefasen, som blev vasket med vand tre gange. Derpå blev oliefasen tørret over magnesiumsulfat, behandlet med aktiv kul, koncentreret til tørhed og ekstraheret to gange med 250 ml diisopropylether. Ekstrakterne blev fil-15 treret, koncentreret (reduktion til 1/4 af begyndelses- voluminet) og afkølet natten over hvorved der fremkom et udfældet materialet, som blev fraskilt og vasket med diisopropylether. Udbytte: 104 g (73¾}.
c) Debenzylerinq 20 Produktet fra det foregående samt 700 ml saltsyre blev anbragt i den ovenfor beskrevne reaktor. Blandingen blev omrørt, opvarmet til 55 °C og holdt ved denne temperatur i 3 timer, hvorefter den afkøledes til 0 °C. Efter tilsætning af vand, neutralisering med natriumhydroxid samt 25 mætning med natriumchlorid, blev blandingen ekstraheret 3 gange, hver gang med 500 ml chloroform. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret af methanol. Udbytte: 90,5 g (92¾) af et produkt, 30 som smeltede under sønderdeling ved 200-205 °C (Tottoli).
Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen cx4^20^2°3’ 2HC1* Totaludbyttet var 67%.
6
DK 15895TB
Der fremstilledes endvidere en række andre forbindelser ifølge opfindelsen under anvendelse af samme proces, idet man dog i trin (b) anvendte et andet udgangsmateriale. I de følgende eksempler vil man således henvise til eksem-5 pel 1 og blot nævne det nye udgangsmateriale, totaludbyt tet samt karakteristiske fysiske størrelser for de fremstillede forbindelser.
EKSEMPEL 2 1.3- dihydro-3-propyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- 10 allyl) - 7-hydroxy— f u-ro- ( 3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 119 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 89 g (61¾) af et produkt, som smeltede under sønder-15 deling ved 187-194 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 2HC1.
EKSEMPEL 3 1.3- dihydro-3-cyclQhexyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 20 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte 92 g (57¾) af et produkt, som smeltede under sønder deling ved 180-184 °C (Tottoli). Analysen af produk-25 tet udviste god overensstemmelse med formlen ^29^23^2^3’ 2HC1.
DK 158951 B
7 EKSEMPEL 4 1.3- dihydro-3-phenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminpmethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 5 idet man dog gik ud fra 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3- phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 77 g (4820 af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 210-215 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^29^22^2^3’ 10 EKSEMPEL 5 1.3- dihydro-3-p-chlorphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 146 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-15 chlorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte 95 g (55/¾) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 195-200 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^29^21^^2^3 * 2HC1.
EKSEMPEL 6 20 l,3-dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-(l-hydroxy-2-dimethyl- aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 160 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-25 pyridin. Udbytte 82 g (44%) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 180-184 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen
DK 158951B
8 C19H20C12N2D3· 2HC1* EKSEMPEL 7 1.3- dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(l-hydroxy-2-dinie thyl aro ino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 5 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)pyridin. Udbytte 85 g (51¾) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 198 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste 10 god overensstemmelse med formlen ^19^21^2^3'2HC1.
EKSEMPEL 8 1.3- dihydro-3-p-toluyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 15 idet man dog gik ud fra 138 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p- toluyl-6.-.formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-e)-pyridin. Udbytte 81 g (49¾) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 203-207 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^20^24^2^3 * 2HC1.
20 EKSEMPEL 9 1.3- dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylami-no-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 145 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-25 methoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte 86 g (50¾) af et produkt som smeltede ved 169-170°C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemme1-
DK 158951 B
9 se med formlen ^20^24^2^4 * ^HCl · EKSEMPEL 10 1.3- dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-(l-hydroxy-2-di-methyl-aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 5 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 161 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)~ pyridin. Udbytte 102 g (54%) af et produkt som smeltede under sønderdeling ved 217-223 °C (Tottoli). Analysen 10 af produktet udviste god overensstemmelse med formlen C20H21F3N2°3*2HC1· EKSEMPEL 11 1.3- dihydro-3-p-(diethylaminoethoxy-phenyl)-6-(l-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-py- 15 ridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-diethylaminoethoxy-phenyl)~6~formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 76 g (37%) af et produkt, som 20 smeltede ved 158-160 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen *-25^35^3^4*2HC1.
EKSEMPEL 12 1.3- dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxy-phenyl)-6-(l-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri- 25 din
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxy-phenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-
DK 158951 B
10 (3,4-c)-pyridin. Udbytte 70 g (34%) af et produkt, som smeltede ved 173 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 33^3Ο4‘^HCl.
EKSEMPEL 13 5 l,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl- amino-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 136 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyri-10 din. Udbytte 94 g (58¾) af et produkt som smeltede under sønderdeling ved 187-191 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 3 · 2HC1.
EKSEMPEL 14 15 1, 3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylami- no-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 138 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
20 Udbytte 104 g (63¾) af et produkt, som smeltede ved 178- 179 DC (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^20^24^2^3 * 2HC1.
EKSEMPEL 15 l,3-dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-25 aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3- 11.
DK 158951 B
methyl-3-a-thienyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4~c)-pyri-din. Udbytte 77 g (46 %) af et produkt, som smeltede under sønderdeling ved 169-175 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen 5 2HC1.
EKSEMPEL 16 1.3- dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-(l-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-din 10 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog gik ud fra 172 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethyl-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 117 g (59¾) af et produkt, som smeltede ved 185 °C (Tottoli. Analysen af produktet udvis-15 te god overensstemmelse med formlen ^22^25^3^2^3‘^HCl.
EKSEMPEL 17 1.3- dihydro-3-etbyl‘-5-a-furyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylami-no-methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 20 idet man dog gik ud fra 140 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3- ethyl-3-a-furyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte 68 g (41¾) af et produkt som smeltede under sønderdeling ved 164-169 °C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen ^9^24^2^4·2HC1.
25 EKSEMPEL 18 1.3- dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 12
DK 158951 B
idet man dog gik ud fra 180 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4- c)-pyridin. Udbytte 99 g (48%) af et produkt, som smeltede ved 148-149 °C (Tottoli). Analysen af.produktet udviste god 5 overensstemmelse med formlen ^27^30^2^4 * 2HC1 · EKSEMPEL 19 l,3-dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminornethyl-ally1)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, 10 idet man dog gik ud fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyri-din. Udbytte 115 g (56%) af et produkt, som smeltede ved 175 0C (Tottoli). Analysen af produktet udviste god overensstemmelse med formlen C25H24F2N2°3.2HC1.
15 TOXICITET
Ingen af de fremstillede forbindelser udviste betydelig toxicitet per os: LD,-q lå mellem 0,8 og 1,2 g/kg på rotter og mellem 0,7 og 1 g/kg for mus.
20 25
DK 158951 B
13
Pharmakoloqi
Aktiviteten af de her omhandlede forbindelser blev undersøgt ved forskellige forsøg. Tre af disse beskrives nærmere i det følgende.
5 I- Lethalitet fremkaldt af Yohimbin HC1 hos mus.
Denne prøve blev gennemført på grupper af 10 hanmus, CD-I (Charles River). Hver af de behandlede mus modtog 0,25 ml/ 20 g af en suspension indeholdende den afprøvede dosis af en forbindelse ifølge opfindelsen. 1 time efter indgiften fik 10 musene en subcutan injektion af 30 mg/kg Yohimbin HCl. Procenten af dødsfald (L) blev bestemt 18 timer efter denne injektion. For hver afprøvet forbindelse anvendtes en Yohimbin HCl-kontrolgruppe. Resultaterne er sammenstillet i tabel I.
II - Antagonisme mod katalepsi induceret med haloperidol.
15 Dette forsøg blev gennemført under sammenligning med to referenceforbindelser, imipramin og 5-hydroxytryptophan, på Wistar hanrotter på 140/170 g i grupper på 6 rotter i hver gruppe.
IP indgift af 5 mg/kg haloperidol medfører catalepsi. Yder-20 ligere oral indgift af de afprøvede forbindelser 1 time efter indsprøjtning med haloperidol modvirker catalepsi.
Man afprøvede 7 af forbindelserne ifølge opfindelsen i forskellige doser (en gruppe for hver dosering med hver forbindelse). Virkningen på catelepsi blev bestemt 1, 2, 25 3, 4 og 5 timer efter indgiften af den afprøvede forbin delse, idet man anbragte rotternes bagpoter på en metalstang anbragt 10 cm over bordniveauet (forsøget blev gennemført i et støjfrit rum ved 22 °C). Hvis rotten var i stand til at blive stående i 20 sekunder, blev der tildelt 30 1 point, for 40 sekunder blev der tildelt 2 point osv. op
DK 158951 B
u til 5 point for 100 sekunder. Gennemsnitsværdierne blev for den tilsvarende antagonisme, målt i procent beregnet for hver enkelt gruppe.
Resultaterne er sammenstillet i tabel II.
5 III - Fortvivlelsesforsøg på mus
Dette forsøg blev gennemført på hanmus, CD-I (Charles River) i grupper med 10 mus i hver gruppe under anvendelse af Maprotiline som sammenligningsforbindelse. 1 time før forsøget fik musene en dosering på 0,4 ml/20 g af en sus-10 pension svarende til en passende dosis i mg/kg af de af prøvede forbindelser.
Musene blev anbragt i plexiglascylindre (højde 25 cm, diameter 10 cm) indeholdende vand ved 22 °C. Immobilitetsperioden blev målt mellem det andet og det sjette minut.
15 Der anvendtes en kontrolgruppe for hver forbindelse og en kontrolgruppe pr. afprøvet dosis.
Resultaterne er sammenstillet i tabel III, hvor A betyder den gennemsnitlige immobilitetsperiode, og B betyder den procentriske variation i forhold til kontrolgruppen.
20 Præparatformer - posoloqi
Mere sædvanligt anvendte former inden for human terapien er f.eks. tabletter eller gelatinekapsler indeholdende 0,1 g aktiv forbindelse pr. doseringsenhed eller ampuller indeholdende samme mængde på opløst eller suspende-25 ret form til IV-injektion.
Sædvanlige doseringer er op til 0,5 g/dag i mindst to uger til orale former eller op til 0,2 g/dag i mindst en uge for injektionspræparater, idet denne behandling opfølges med oral indgift i mindst 1 uge.
15 .
DK 158951 B
TABEL I
Produkter Doser L
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾
Eksempell 30 mg/kg P0 40¾ 100 mg/kg P0 60 %
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾
Eksempel4 30 mg/kg P0 50¾ 60 mg/kg PO 60 %
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾ eksempel 5 10mg/kgP0 60¾ 30 mg/kg PO 60¾
YohimbinHCl 30 mg/kg SC 20¾ eksempel7 3 mg/kg PO 50¾ 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbin HC1 30 mg/kg SC 20 % eksempelll 30 mg/kg PO 30¾ 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbin HC1 3Q, mg/kg SC 20 % eksempell2 30 mg/kg PO 40¾ 60 mg/kg PO 50 %
Yohimbin HC1 30 mg/kg SC 20 % eksempell7 30 mg/kg PO 80¾ 100 mg/kg PO 90 %
TABEL II
16
DK 15895 1 B
Dosis Antagonisme i % efter:(timer)
Eksempler mg/kg ----- __pr os__1 h__2 h__3 h__4 h__3 h_
Imipramin 15 100 52,3 42,3 48,2 50 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6
Eksempel 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40
Eksempel 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 75 80 56,6 50
Eksempel 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47
Eksempel 73 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Eksempel 11 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4
Eksempel 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40
Eksempel 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40
TABEL III
17
DK 158951 B
Eksempler Doser A B
Kontrol - 204
Maprotilin 10 mg/kg P0 156,3 - 23,4 30 mg/kg P0 143,3 - 29,7 100 mg/kg PO 86,5 - 57,6
Kontrol - 203,8
Eks. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 10 mg/kg PO 82,1 - 59,6
Kontrol - 198,3
Eks. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 30 mg/kg PO 135,6 - 31,6 100 mg/kg PO 138,3 - 30,3
Kontrol - 207,1 10 mg/kg PO 145,4 - 29,8 30 mg/kg PO 124,4 - 39,9 100 mg/kg PO 86,7 - 58,1
Kontrol - 189,9
Eks. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 10 mg/kg PO 135,2 - 28,8 30 mg/kg PO 101,1 - 46,6
Kontrol - 200,3
Eks. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 30 mg/kg PO 136,6 - 31,8 100 mg/kg PO 118,1 - 41,4
Kontrol - 148,5
Eks. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 100 mg/kg PO 99,0 - 33,3 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9
Kontrol - 200
Eks. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 30 mg/kg PO 142,,7 - 28,6 100 mg/kg PO 155,4 - 22,3

Claims (1)

  1. 2. Terapeutisk præparat, ken.detegnet ved, at 20 det som aktiv bestanddel indeholder mindst en forbindelse ifølge krav 1.
DK045585A 1984-02-02 1985-02-01 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse DK158951C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848402740A GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-02-02 Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8402740 1984-02-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK45585D0 DK45585D0 (da) 1985-02-01
DK45585A DK45585A (da) 1985-08-03
DK158951B true DK158951B (da) 1990-08-06
DK158951C DK158951C (da) 1990-12-31

Family

ID=10555953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK045585A DK158951C (da) 1984-02-02 1985-02-01 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4581362A (da)
JP (1) JPS60181088A (da)
AT (1) AT391700B (da)
BE (1) BE901545A (da)
CA (1) CA1300148C (da)
CH (1) CH663023A5 (da)
DE (1) DE3503435A1 (da)
DK (1) DK158951C (da)
DZ (1) DZ743A1 (da)
ES (1) ES8607308A1 (da)
FI (1) FI82051C (da)
FR (2) FR2559062B1 (da)
GB (1) GB8402740D0 (da)
HK (1) HK92587A (da)
IE (1) IE58229B1 (da)
IT (1) IT1200587B (da)
LU (1) LU85744A1 (da)
MA (1) MA20342A1 (da)
NL (1) NL8500241A (da)
NO (1) NO160369C (da)
OA (1) OA07947A (da)
PT (1) PT79913B (da)
SE (2) SE460903B (da)
ZA (1) ZA85508B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
JPH054664A (ja) * 1991-06-21 1993-01-14 Yoozuri:Kk 運搬等用の包装体及び包装方法
CA3142817A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SG10201911662YA (en) 2014-02-07 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
HUE072191T2 (hu) 2015-12-04 2025-10-28 Global Blood Therapeutics Inc A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use
IN156817B (da) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras
GB8330517D0 (en) * 1983-11-16 1983-12-21 Scras 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives
GB8330658D0 (en) * 1983-11-17 1983-12-29 Scras 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT79913A (en) 1985-03-01
DK45585D0 (da) 1985-02-01
FI82051C (fi) 1991-01-10
GB8402740D0 (en) 1984-03-07
NO160369B (no) 1989-01-02
DZ743A1 (fr) 2004-09-13
ZA85508B (en) 1985-11-27
OA07947A (fr) 1987-01-31
PT79913B (en) 1986-11-10
US4581362A (en) 1986-04-08
FI82051B (fi) 1990-09-28
CH663023A5 (fr) 1987-11-13
IT1200587B (it) 1989-01-27
FR2559152B1 (fr) 1987-05-22
FR2559062A1 (fr) 1985-08-09
DE3503435C2 (da) 1991-11-07
NO160369C (no) 1989-04-12
SE8500460L (sv) 1985-08-03
BE901545A (fr) 1985-07-22
JPS60181088A (ja) 1985-09-14
SE8500460D0 (sv) 1985-02-01
LU85744A1 (fr) 1985-07-24
ATA27585A (de) 1990-05-15
NO850399L (no) 1985-08-05
ES540080A0 (es) 1986-05-16
CA1300148C (en) 1992-05-05
IE850241L (en) 1985-08-02
JPH0240069B2 (da) 1990-09-10
SE460903B (sv) 1989-12-04
FR2559062B1 (fr) 1987-05-22
FI850275A0 (fi) 1985-01-22
IT8519327A0 (it) 1985-02-01
DK45585A (da) 1985-08-03
NL8500241A (nl) 1985-09-02
IE58229B1 (en) 1993-08-11
HK92587A (en) 1987-12-11
AT391700B (de) 1990-11-12
FR2559152A1 (fr) 1985-08-09
ES8607308A1 (es) 1986-05-16
FI850275L (fi) 1985-08-03
DK158951C (da) 1990-12-31
DE3503435A1 (de) 1985-08-08
MA20342A1 (fr) 1985-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158951B (da) 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse
CA2716230C (en) Nitrogen-containing bicyclic compounds active on chronic pain conditions
US20090304821A1 (en) Pharmaceutical Combination
KR900005518B1 (ko) 퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법
RU2637309C2 (ru) Способ получения соединений тиенопиримидина
EA020885B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы и их применение
JP2025505644A (ja) Ａｐｏｌ１の阻害剤としての４’，５’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，７’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］誘導体、及びそれを使用する方法
EA026210B1 (ru) Производное бензодиоксола, способ его получения и его применение
CN111741946B (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用
SU1287750A3 (ru) Способ получени производных 2-пиперазинил-4-арилхиназолина или их солей с кислотами
JP2023505388A (ja) 低酸素誘導性因子（ｈｉｆ）阻害剤としての濃縮チオフェン誘導体
WO2017100819A1 (en) Modular syntheses of discoipyrrole type alkaloids and analogues
JPWO2008108309A1 (ja) 縮環ピリジン誘導体
US4081449A (en) Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines
US3622567A (en) Norcamphane derivatives
US4585776A (en) 4-chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives process for their preparation and therapeutical compositions containing them
DK160049B (da) 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
EP0080116B1 (en) Octahydrobenzo(6,7)cyclohept(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them
PL106888B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu
CS204036B2 (en) Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid
CS273602B2 (en) Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation
JP2000507206A (ja) 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類
DK157871B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater
RU2801068C2 (ru) Трициклические соединения, действующие на белки crbn
GB2153824A (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed