CH663023A5 - Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives. - Google Patents
Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces dérivés.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
.0
ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces substituants Ai ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a-ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
Les composés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement dans le domaine des antidépressifs.
L'invention concerne, également, un procédé de préparation de ces dérivés consistant à faire réagir, dans un solvant non polaire, en proportions équimoléculaires, le dérivé formyl-6 benzyloxy-7 de formule II
.0
(II)
dans laquelle A! et A2 ont la même signification que ci-dessus sur le bromure de diméthylaminoéthyle-1 vinylmagnésium, à l'ébullition, puis à hydrolyser le groupement benzyloxy-7 par un traitement acide pour libérer le groupement OH en position 7.
30 Pour l'obtention des produits de départ II portant la substitution formyl en position 6, on part des composés III
dans laquelle Aj et A2 ont la même signification que ci-dessus sur le bromure de diméthylaminoéthyle-1 vinylmagnésium, à l'ébullition, 40 puis à hydrolyser le groupement benzyloxy-7 par un traitement acide pour libérer le groupement OH en position 7.
3. Composition thérapeutique contenant à titre de principe actif une quantité suffisante d'un dérivé de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon 45 la revendication 1, associé à tout excipient approprié.
(III)
obtenus par les méthodes décrites dans le brevet CH 649 554, soumis à la séquence de réactions suivantes:
dans laquelle chacun des substituants A! et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé
acide m-chloro A, peroxybenzoïquc j. ^
A (CF3CO)2Q t
3
663 023
o
/ V A Mn0* ,
<^CH2_0Tph 1
s\. //
HO-CH£
, o
OHC^
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, des dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométliyl-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I ci-dessus ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, associés avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent:
Exemple 1
Dihydro-1,3 mêthyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -py ridine a) Préparation de l'organomagnësium
Dans un réacteur de 2 litres équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous agitation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofuranne, de préférence distillé au préalable sur hydrure double d'aluminium et de lithium. On porte le mélange réactionnel au reflux. On ajoute alors, progressivement, 132 g (0,8 mole) de diméthylamino-3 bromo-
2 propylène-1. Le reflux se poursuit sans chauffage et est contrôlé par l'addition de ce réactif. A la fin de l'addition, on ajoute 1 litre de tétrahydrofuranne distillé puis on porte au reflux pendant 2 heures avant de refroidir à 10° C.
b) Réaction
Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 107,6 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température atteint environ 25° C à la fin de cette addition; l'agitation est maintenue pendant environ 12 heures à la température ambiante puis le mélange réactionnel est refroidi à 0° C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Après une agitation de 15 minutes à température ambiante, on obtient un mélange présentant deux phases dont un surnageant huileux.
Ce mélange est séparé et la phase aqueuse est extraite deux fois avec des aliquotes de 250 ml d'éther éthylique. On rajoute les extraits à la phase huileuse qui est lavée à l'eau trois fois. La phase huileuse est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther diisopropylique. Après filtration des extraits, concentration (réduction à un quart du volume initial) et refroidissement pendant environ 12 heures, on obtient un précipité qui est séparé puis lavé de nouveau à l'éther diisopropylique. Rendement 104 g (7,3%).
c) Débenzylation
Dans le même réacteur que ci-dessus, on place le produit obtenu à l'étape précédente avec 700 ml d'acide chlorhydiique. Le mélange est agité, chauffé à 55° C, maintenu à cette température pendant
3 heures puis refroidi à 0° C. Après addition d'eau, neutralisation à la soude et saturation au chlorure de sodium, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par des aliquotes de 500 ml de chloroforme. Les extraits obtenus sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans le métha-nol. On obtient 90,5 g (92%) d'un produit fondant à 200-205° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H20N2O3, 2HC1. Rendement global de l'opération: 67%.
Pour la préparation des autres composés selon l'invention, on utilise le même procédé si ce n'est qu'à l'étape b) le produit de départ est différent; les exemples qui suivent se référeront, en conséquence, toujours à l'exemple 1 et il n'y sera fait mention que du nouveau produit de départ, du rendement global ainsi que des caractéristiques du composé obtenu.
Exemple 2
Dihydro-1,3propyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-py ridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 119 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 89 g (71%) d'un produit fondant à 187-194° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H24N203,2HC1.
Exemple 3
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-py ridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 135 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 92 g (57%) d'un produit fondant à 180-184° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Ci9H28N203, 2HC1.
Exemple 4
Dihydro-1,3phényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 135 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 77 g (48%) d'un produit fondant à 210-215° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Cj,9H22N203, 2HC1.
Exemple 5
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 146 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 ben-zyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 95 g (55%) d'un produit fondant à 195-200° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21C1N203, 2HC1.
Exemple 6
Dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 160 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 82 g (44%) d'un produit fondant à 180-184° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H20Cl2N2O3, 2HC1.
Exemple 7
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 85 g (51 %) d'un produit
5
10
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25
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35
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50
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4
fondant à 198° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H2iFN203, 2HC1.
Exemple 8
Dihydro-1,3 p-toluyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-py ridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 138 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-toluyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 81g (49%) d'un produit fondant à 203-207° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2O3, 2HC1.
Exemple 9
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 145 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 86 g (50%) d'un produit fondant à 169-170° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2O4,2HC1.
Exemple 10
Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthylamino-méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 161 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 102 g (54%) d'un produit fondant à 217-223° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H21F3N2O3, 2HC1.
Exemple 11
Dihydro-1,3p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-py ridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 76 g (37%) d'un produit fondant à 158-160° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H35N304,2HC1.
Exemple 12
Dihydro-1,3p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 70 g (34%) d'un produit fondant à 173° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C2SH33N304,2HC1.
Exemple 13
Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 136 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 94 g (58%) d'un produit fondant à 187-191° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H30N2O3, 2HC1.
Exemple 14
Dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 138 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 104 g (63%) d'un produit fondant à 178-179° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 5 C20H24N2O3, 2HC1.
Exemple 15
Dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminomé-thyle-2 allyl)-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 77 g (46%) d'un produit fondant à 169-175° C (Tottoli) avec décomposition, dont 15 l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C18H22SN203, 2HC1.
Exemple 16
Dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthy-20 laminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 172 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 117 g (59%) d'un produit fondant à 185° C (Tottoli) avec décompo-25 sition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H25F3N203, 2HC1.
Exemple 17
Dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 30 allyl)-6 hydroxy-7furo-(3,4-c) -pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 68 g (41 %) d'un 3J produit fondant à 164-169° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N204,2HC1.
Exemple 18
40 Dihydro-1,3 phényle-3 p-èthoxyphënyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 180 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phênyle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 99 g (48%) 45 d'un produit fondant à 148-149° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N2O4, 2HC1.
Exemple 19
50 Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 (hydroxy-1 diméthylaminomé-thyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-py ridine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-6 s5 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 115 g (56%) d'un produit fondant à 175° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N203, 2HC1.
Exemple 20
60
Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 f uro-(3,4-c)-py rìdine
On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 177 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 furyle-3 p-thiométhylphényle-3 65 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 82 g (40%) d'un produit fondant à 143-151° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN204, 2HC1.
5
663 023
Toxicité
Aucun des composés préparés selon l'invention n'a présenté une toxicité importante par voie orale: les DL50 variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés.
Pharmacologie
L'acitivité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests, dont trois sont décrits en détail ci-après.
I. Létalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris
Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-1 (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé considéré. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les résultats ont été reportés dans le tableau I.
II. Antagonisme contre la catalepsie induite par l'halopéridol
Cette expérimentation a été effectuée en comparaison avec deux composés de référence, l'imipramine et l'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140 à 170 g, répartis en lots de 6 rats chacun.
Une administration intrapéritonéale d'halopéridol à 5 ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après l'injection d'halopéridol, met en évidence une réaction antagoniste contre la catalepsie.
Huit des composés de l'invention ont été testés à des doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et 5 heures après l'administration des composés testés en plaçant les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22° C); si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point; pour 40 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage correspondant d'action antagoniste. Les résultats ont été reportés dans le tableau II.
III. Test du désespoir sur la souris
Cette expérimentation a été effectuée sur des souris mâles CD-1 (Charles River), réparties en lots de 10 souris chacun, en comparaison avec la Maprotiline comme composé de référence. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids.
Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de l'eau à 22° C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par dose testée.
Les résultats sont reportés dans le tableau III dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B le pourcentage de va-5 riation par rapport aux témoins.
Présentation - posologie
En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de 10 principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intraveineuse.
La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu'à 0,2 g/jour pen-15 dant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale.
Tableau I
Composés
Doses
L
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 1
30 mg/kg PO
40%
100 mg/kg PO
60%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 4
30 mg/kg PO
50%
60 mg/kg PO
60%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 5
10 mg/kg PO
60%
30 mg/kg PO
60%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 7
3 mg/kg PO
50%
10 mg/kg PO
50%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 11
30 mg/kg PO
30%
100 mg/kg PO
90%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 12
30 mg/kg PO
40%
60 mg/kg PO
50%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 17
30 mg/kg PO
80%
100 mg/kg PO
90%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Ex. 20
30 mg/kg PO
50%
100 mg/kg PO
60%
Tableau II
Exemples
Dose
Antagonisme en % après :
mg/kg
"
per os
1 h
2 h
3 h
4 h
5 h
Imipramine
15
100
52,3
42,3
48,2
50
60
68,7
76,1
42,3
31
33,3
5 HTP
30
53,3
42,8
20,6
13,8
16,6
100
33,3
46,4
31
13,8
16,6
663023
6
Exemples
Dose
Antagonisme en % après:
mg/Kg
per os
1 h
2 h
3 h
4 h
5 h
Imipramine
15
100
52,3
42,3
48,2
50
60
68,7
76,1
42,3
31
33,3
Ex. 1
30
60
63,6
44
35,7
25
100
100
50
54,5
46,4
40
Ex. 4
1
58,3
70
50
33,7
16,6
3
100
75
80
56,6
50
Ex. 5
10
100
100
78
78
64
30
37
75
46
50
47
Ex. 7
3
0
58,3
60,7
41,4
48,2
10
28,5
79,1
78,6
79,3
72,4
Ex. 11
10
50
100
60
53,3
53,3
30
100
80,7
62,9
55,1
41,4
Ex. 12
10
0
30,4
37
43,3
46,6
30
0
30,4
40,7
46,6
40
Ex. 17
3
100
54,5
48,3
24,1
26,6
10
100
59
51,7
24,1
40
Ex. 20
10
93,3
76
70
60,7
55,1
30
100
68
50
54,5
51,7
Tableau III
Exemples
Doses
A
B
Témoin
204
Maprotiline
10 mg/kg PO
156,3
—23,4NS
30 mg/kg PO
143,3
-29,7 *
100 mg/kg PO
86,5
-57,6 ***
Témoin
203,8
Ex. 1
1 mg/kgPO
157,4
-25 *
3 mg/kg PO
133,1
-34,7 **
10 mg/kg PO
82,1
-59,6 ***
Témoin
198,3
Ex. 4
10 mg/kg PO
136,4
-31,2*
30 mg/kg PO
135,6
-31,6*
100 mg/kg PO
138,3
-30,3 *
Témoin
207,1
Ex. 5
10 mg/kg PO
145,4
1
to VO
OO *
30 mg/kg PO
124,4
-39,9 **
100 mg/kg PO
86,7
-58,1 ***
Témoin
189,9
Ex. 7
3 mg/kg PO
137
-27,9 *
10 mg/kg PO
135,2
*
OO OO
(N
1
30 mg/kg PO
101,1
-46,6 **
Témoin
200,3
Ex. 11
10 mg/kg PO
144,6
-27,8 *
30 mg/kg PO
136,6
-31,8 **
100 mg/kg PO
118,1
-41,4 **
7
663 023
Exemples
Doses
A
B
Témoin
148,5
Ex. 12
30 mg/kg PO
106,1
-28,6 *
100 mg/kg PO
99,0
-33,3*
300 mg/kg PO
77,4
_47 9 **
Témoin
200
Ex. 17
lOmg/kgPO
175,2
-12,4 NS
30 mg/kg PO
142,7
-28,6**
100mg/kg PO
155,4
-22,3 NS
Témoin
213,5
Ex. 20
10 mg/kg PO
183,4
-14,1 NS
30 mg/kg PO
86,3
-59,6 **
60 mg/kg PO
97,2
-54,5 **
Claims (2)
1. Dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyI)-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
H3C
ch
n— ch,
h3c dans laquelle chacun des substituants Aj et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, clou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant non polaire en proportions équimoléculaires le dérivé formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyri-dine de formule
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| GB848402740A GB8402740D0 (en) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
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