LU86053A1 - Nouveaux derives de l'aminomethyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents
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Description
t-
La présente invention concerne des dérivés de 1'aminométhyle-β furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant.
5 I*’ invention concerne, plus particulièrement, les
dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
° H° 1 H2N - CH2 dans laquelle chacun des et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non 10 saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par A.^ et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes, 15 de chlore ou de fluor, groupements trifluorométhyle, s groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, , groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement 20 alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements - 2 - dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a - ou ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de 5 carbone ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les composés selon la présente invention sont intéressants pour leur activité thérapeutique, notamment pour leur action anti-allergique.
10 L'invention concerne, également, un procédé pour la
préparation des composés en question, ce procédé comprenant l'étape de faire réagir les dérivés de la formyle-6 hydroxy-7 - furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale II
_O
Ai
y* 1 II
H0
OHC ^ ou M-· CHO
dans laquelle A.^ et A2 ont les mêmes significations que 15 ci-dessus, avec une quantité stoichiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogèner l'oxime ainsi obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/C, selon le schéma de réaction 20 suivante : nh2oh h2
M— CHO --* M- CH = N - OH -\ I
Pd/C
4 - 3 -
Les dérivés formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine II peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale III
_O
so —γΐζ 111
h3c N
5 dans laquelle et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réactions suivante : _0 20 acide m-chloro I I ^2 peroxybenzoique /A'/ ->
H3C
_0 H0«-T^V' (CF3 C0>2 0 À J- -* 0 - 4 - _Ο
La HO MnC>2
HO— CH2 N
_0 I \sh
HO
OHC N
Les composés III sont déjà décrits dans nos brevets précédents Nos. 891.797 et 899.222.
On décrira seulement la préparation de l'un des composés de départ la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 5 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine ; pour les autres matériaux de départ, ils sont obtenus de la même façon.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 10 furo-(3,4-c)-pyr idine, à 0°C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de 15 sodium à 10 %. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la mime quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit résultant est séché sur sulfate - 5 - de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N- oxyde.
5 b) Dans le mime réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le 10 mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de . chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de 15 bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par 1'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 20 furo-(3,4-c)-pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30°C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, 25 filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 ‘ %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
30 L'invention concerne, enfin, une composition « pharmaceutique, comprenant un dérivé de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale I comme défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement - 6 - acceptable de celui-ci, associé à un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
5 Exemple 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Dans un réacteur de 2 litres, à la température ambiante, on verse. 71,2 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 10 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, 270 ml d'hydroxide de sodium IN puis, goutte à goutte et sous agitation, 27,8 g (0,4 mole) de chlorure d'hydroxylamine dissous dans 200 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 10 heures et on filtre le mélange réactionnel, ce qui donne, après lavage à 15 l'eau et séchage, 74 g (96 %) du dérivé correspondant portant une fonction oxime en position 6.
Les 74 g de ce dérivé oxime sont, alors, versés avec 0,9 litre d'acide acétique dans un réacteur fermé, équipé pour être soumis à une circulation gazeuse ; après avoir purgé le 20 réacteur après passage d'azote, on place 15 g de catalyseur au Palladium déposé sur carbone puis on agite le mélange réactionnel, à la température ambiante, sous une addition mesurée d'hydrogène à la pression normale, pendant 4 heures.
Après filtration du mélange réactionnel, on l'évapore 25 à sec. Le résidu est, alors, repris par le toluène puis par le méthanol, à partir duquel on obtient, par recristallisation, 70 g (76 %) d'acétate de dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, un produit beige fondant à 167°C (Tottoli) , dont l'analyse a montré une bonne 30 correspondance avec la formule C9H;]_2N202' C2H402# Ce composé est insoluble dans l'eau.
i l - 7 -
Comme on emploie la même méthode pour tous les composés ayant été synthétisés, on ne donnera pas, à chaque fois, les détails opérationnels dans les exemples qui suivent.
Les bases correspondantes (sans la portion acétique) et les 5 autres sels de ces bases peuvent être obtenus par les méthodes usuelles.
Exemple 2
Dihydro-1,3 propyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 4 pyridine 10 En partant de la dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 77 %, un produit beige pale, fondant à 187°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C..H,-ΝΛ0Λ, 0~Η.0Λ.
1-L 16 2 2 2 4 2 15 Exemple 3
Dihydro-1,3 (tr iméthoxy-31 ,4' ,5' phényle) éthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3' ,4' ,5' phényle)éthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on „ 20 obtient, avec un rendement de 61 %, un produit blanc, fondant à 140-144°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N2°5' C2H4°2*
Exemple 4 25 Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 67 %, un produit blanc, fondant à 173-177°C (Tottoli), 30 insoluble dans 1'eau, dont 1'analyse a montré une bonne « - 8 - correspondance avec la formule C2H402.
Exemple 5
Dihydro-1,3 a -thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 5 En partant de la dihydro-1,3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 58 %, un produit jaunâtre, fondant à 148°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci2Hi2N2°2Sl' C2H4°2* 10 Exemple 6
Dihydro-1,3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement 15 de 82 %, un produit beige pâle, fondant à 188°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C^4H^4N202, C2H4°2*
Exemple 7
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-20 (3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 86 %, un produit beige pale, fondant à 204-206°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une 25 bonne correspondance avec la formule C^H^Clî^O^ C2H402.
Exemple 8
Dihydro-1,3 (dichloro-21,3' phényle)-3 aminomethyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 9 -
En partant de la dihydro-1,3 (dichloro-21 ,3' 5 phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72 %, un produit jaune pâle, fondant à 193-196°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H12C12N2°2/ C2H4°2* 10 Exemple 9
Dihydro-1,3 p-fluorophénvle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un 15 rendement de 69 %, un produit beige pâle, fondant à 183-187°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci4H;l3FN202' C2H4°2*
Exemple 10
Dihydro-1,3 p-toluyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) 20 -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-toluyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 78 %, un produit beige pâle, fondant à 158-160°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne 25 correspondance avec la formule C]_5H]_5N2°2' C2H4°2’
Exemple 11
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 i - 10- * formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 62 %, un produit beige pâle, fondant à 144-149°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci5H]_gN203' C2H4°2* 5 Exemple 12
Dihydro-1,3 (triméthoxy-3* ,4* ,5’ )phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3' ,4' ,5' ) phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on 10 obtient, avec un rendement de 49 %, un produit blanchâtre, fondant à 137-141°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H20N2°5' C2H4°2-
Exemple 13 15 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy -7 furo-(3,4-c) -pyr-idine
En partant de la dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 84 %, un produit blanc, fondant 20 à 197-203°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H13^3^2°2' C2H4°2*
Exemple 14
Dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 aminométhyle-6 25 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 46 %, un produit jaune pâle, fondant à 160-164°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 30 l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H23N3°2' C2H4°2* % ’ ' Exemple 15
Dihydro-1,3 méthyle-3 α -thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 11 -
En partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a -thiényle-3 5 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66 %, un produit blanc, fondant à 206-2û8°C
(Tottoli), peu soluble dans l’eau, dont l’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C^3H^4N2°2S' C2H4°2*
Exemple 16 10 Dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit blanc, fondant à 207°C
15 (Tottoli), insoluble dans l’eau, dont l’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule <-]_gH]_3N2°2' <'2H4^2*
Exemple 17
Dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 amino-méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 20 En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 65 %, un produit blanc, fondant à 221°C (Tottoli), insoluble dans l’eau, dont 1’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 25 C21H17F3N2°2' C2H4°2·
Exemple 18
Dihydro-1,3 phényle-3 a -méthoxypyrrolidinyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 -12- a-méthoxypyrrolidinyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 41 %, un produit jaunâtre, fondant à 129-132°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la 5 formule ci9H22N3°3r C2H4°2*
Exemple 19
Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di-p-f luorophényle-3,3 10 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 81 %, un produit jaune pâle, fondant à 214°C
(Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H16F2N2°2' C2H4°2*
Exemple 20 15 Dihydro-1,3 n -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 et -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 63 %, un produit 20 blanchâtre, fondant à 153-157°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci9H]_qn203S » G2H4°2*
Exemple 21
Dihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-25 (3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72 %, un produit blanc, fondant à 178°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une 30 bonne correspondance avec la formule cigHi4N2°4/ G2H4°2*
Exemple 22
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 amino- méthyle-6 hydroxy-7 £uro-(3,4-c)-pyridine l i - 13 -
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 5 (dichlorophényle-21 ,3' ) -3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 59 %, un produit jaune, fondant à 213°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H22C12N2°2' C2H4°2* 10 Exemple 23
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 15 pyridine, on obtient, avec un rendement de 66 %, un produit beige, fondant à 155eC (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 1'analyse a .montré une bonne correspondance avec la formule C17H18N2°2S/ C2H4°2*
Exemple 24 20 Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 amino-méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 47 %, un produit blanc, 25 fondant à 169°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24C1N302' C2H4°2· I * - 14 -
TOXICITE
La DL,_q a été déterminée per os et IP chez la souris. Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise entre 0,7 et 2,4 g/Kg per os et 0,6 et 1,65 g/Kg IP.
5 PHARMACOLOGIE
Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte-rendu, de deux tests.
A - Anaphylaxie passive cutanée 10 Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique n° 48 de J.Pharm. Paris 1979 10 (1) pages 69-72.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum 15 dans le dos ; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IV
(veine du .pénis), une injection d* 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (5mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml) : ceci a entraîné la formation de papules autour des sites d'injections de 1'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes 20 après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65°C dans 4 ml de formamide pour en extraire le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique du surnageant à 620 nm à 1' aide d'un spectrophotomètre.
Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a 25 été utilisé comme témoin ; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps - 15 - -identifiés par son numéro d'exemple- étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os une heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des 5 papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche du tableau qui suit.
B - Action anti-histaminique
Cette expérience a été conduite comme décrit par 10 Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 et J.Pharmac. et exp. Ther. (1974) 191 (2) pages 300-310.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml 15 d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de / chlorhydrate d'histamine à 5 %. La réponse inflammatoire a été appréciée par 1'augmentation consécutive du volume de la patte 20 une heure plus tard.
Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés : un pour les témoins, dix pour les composés testés (qui sont, d'ailleurs, les mimes que ceux de 25 l'expérience A ci-dessus) et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la prométhazine, tous administrés à la meme dose de 25 mg/kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du 30 tableau qui suit .
Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon 1' invention présentent une - 16 - action anti-histaminique très marquée.
PRESENTATION - POSOLOGIE
Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,20 g 5 d'un des composés selon l'invention, associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV, ont été retenues des ampoules contenant 0,20 g ; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,20 à 2 g par voie orale ou 10 0,20 à 1 g par voie IV.
A
► « - 17 - % de réduction des % de réduction de la , réponse inflammatoire
Composes Surface Couleur
Theophylline - 60 -62
Ex 1 - 77 - 86 - 48
Ex 2 - 58 - 60 - 77
Ex 4 - 61 - 66 - 59
Ex 5 - 49 - 60 - 68
Ex 6 - 75 - 84 - 79
Ex 9 - 68 - 72 - 83
Ex 10 - 68 - 72 - 66
Ex 14 - 71 - 81 - 51
Ex 16 - 53 - 59 - 54
Ex 18 - 65 - 69 - 62
Mequitazine “ ^0
Promethazine ^ - 41
Claims (1)
- « » - 18 - a ι j * 1°) Dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I _O A1 XJ"2 H2N - CH2 dans laquelle chacun des A1 et A2, indépendamment, représente un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non 5 saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par A^ et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes, 10 de chlore ou de fluor, groupements trifluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement 15 alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a - ou ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de 20 carbone ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. - 19- r Λ 1 I 2°) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, comprenant l'étape de faire réagir les , dérivés formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale -8c OHC 5 dans laquelle et ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une quantité stoichiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogèner l'oxime ainsi obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en 10 présence d'un catalyseur Pd/C. 3°) Composition thérapeutique comprenant, à titre d'ingrédient actif essentiel, une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 1, associé à un diluant ou excipient approprié.
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