CH629796A5 - Therapeutically active compounds of 4-(2-thienylmethylamino)benzoic acid - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des dérivés halogénés de l'acide 4-(2-thiénylméthylamino)benzoïque, les esters et sels correspondants, une composition hypolipidémique contenant ces composés et un procédé pour la préparation de ceux-ci. The present invention relates to halogenated derivatives of 4- (2-thienylmethylamino) benzoic acid, the esters and corresponding salts, a hypolipidemic composition containing these compounds and a process for the preparation thereof.
L'acide 4-(2-thiénylméthylamino)benzoïque et son ester éthylique ont été décrits dans «Izo. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim.», 1967 (9), 2049-55 («C.A.», 68; 104869K). L'utilisation de ces composés n'est pas indiquée. La demande de brevet hollandais NL N° 76.02332 divulgue des acides 4-[aryl(alcoyl-ou alcényl)amino]benzoïques ayant une activité hypolipidémique. 4- (2-thienylmethylamino) benzoic acid and its ethyl ester have been described in "Izo. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. ”, 1967 (9), 2049-55 (“ C.A. ”, 68; 104869K). The use of these compounds is not indicated. Dutch patent application NL No. 76.02332 discloses 4- [aryl (alkyl or alkenyl) amino] benzoic acids having hypolipidemic activity.
La présente invention concerne des composés thérapeutiquement actifs de l'acide 4-(2-thiénylméthylamino)benzoïque de formule générale The present invention relates to therapeutically active compounds of 4- (2-thienylmethylamino) benzoic acid of general formula
Z ' ^ CH 2NH —COOR Z '^ CH 2NH —COOR
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle en Ct à C3, et X, Y et Z, considérés indépendamment, représentent l'hydrogène, le chlore ou le brome, l'un au moins d'entre ces substituants X, Y et Z io représentant le chlore ou le brome. in which R represents hydrogen or a Ct to C3 alkyl, and X, Y and Z, considered independently, represent hydrogen, chlorine or bromine, at least one of these substituents X, Y and Z io representing chlorine or bromine.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés de l'acide p-aminobenzoïque font aussi partie de l'invention. En parlant de sels pharmaceutiquement acceptables, on se réfère aux sels d'addition entre ces dérivés acides et des bases choisies de manière que les sels 15 ainsi obtenus n'aient pas d'effets physiologiques nuisibles sur les animaux lorsqu'on administre à ceux-ci des doses suffisantes pour produire une activité pharmacologique. De telles bases comprennent, par exemple, des hydroxydes alcalins et alcalino-terreux et les carbonates et bicarbonates correspondants, notamment NaOH, 20 KOH, Ca (OH)2, K2C03, NaHC03et MgC03; NH40H et les aminés primaires, secondaires et tertiaires conviennent aussi, de même que les sels d'aluminium qu'on peut obtenir en traitant le sel sodique correspondant avec un complexe d'aluminium approprié, par exemple le chlorure d'aluminium hexahydrate. 25 Les composés de la présente invention font preuve d'activité hypolipidémique chez l'animal, les mammifères en particulier. Le terme d'activité hypolipidémique utilisé ici se rapporte à l'action d'abaisser le taux de lipides du sang et, notamment, celui du cholestérol et des triglycérides dans le sérum. Ces composés sont 30 donc utilisables dans le traitement de l'hyperlipidémie chez les mammifères et, notamment, l'hypercholestérolémie et l'hypertrigly-céridémie ou, en d'autres termes, l'excès anormal de lipides, de cholestérol et de triglycérides, respectivement, dans le sérum. Ces composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, 35 c'est-à-dire par injections subcutanée, intraveineuse ou intrapérito-néale ou par implantation, la voie orale étant la méthode préférée. The pharmaceutically acceptable salts of these derivatives of p-aminobenzoic acid also form part of the invention. When speaking of pharmaceutically acceptable salts, reference is made to the addition salts between these acid derivatives and of bases chosen so that the salts thus obtained have no harmful physiological effects on animals when administered to them. ci sufficient doses to produce pharmacological activity. Such bases include, for example, alkali and alkaline earth hydroxides and the corresponding carbonates and bicarbonates, especially NaOH, KOH, Ca (OH) 2, K2CO3, NaHCO3 and MgCO3; NH40H and the primary, secondary and tertiary amines are also suitable, as are the aluminum salts which can be obtained by treating the corresponding sodium salt with an appropriate aluminum complex, for example aluminum chloride hexahydrate. The compounds of the present invention exhibit hypolipidemic activity in animals, mammals in particular. The term hypolipidemic activity used here refers to the action of lowering the level of lipids in the blood and, in particular, that of cholesterol and triglycerides in serum. These compounds can therefore be used in the treatment of hyperlipidemia in mammals and, in particular, hypercholesterolemia and hypertriglyceridaemia or, in other words, the abnormal excess of lipids, cholesterol and triglycerides, respectively, in serum. These compounds can be administered orally or parenterally, i.e., by subcutaneous, intravenous or intraperitoneal injections or by implantation, the oral route being the preferred method.
La quantité efficace des présents composés p-aminobenzoïques qu'on peut administrer à un animal, c'est-à-dire la quantité de produit susceptible d'abaisser notablement le taux de lipides du 40 sérum, peut varier en raison d'un nombre de facteurs tels que l'espèce de l'animal, le composé spécifique utilisé, le taux de lipide désiré, le fait de savoir si l'animal est, ou non, hyperlipidémique, la période où le produit est administré et la méthode de traitement. En général, la dose journalière efficace est d'environ 1 à 200 mg/kg, de préférence 45 10 à 100 mg/kg en poids de l'animal. The effective amount of the present p-aminobenzoic compounds which can be administered to an animal, i.e. the amount of product capable of significantly lowering the lipid level of serum, may vary due to a number factors such as the species of animal, the specific compound used, the desired lipid level, whether or not the animal is hyperlipidemic, the period in which the product is administered and the method of treatment . In general, the effective daily dose is about 1 to 200 mg / kg, preferably 45 to 100 mg / kg by weight of the animal.
Les préparations pharmaceutiques par voie orale peuvent être obtenues par les techniques habituelles. Parmi celles-ci, on note la granulation et le pressage, si nécessaire, ou divers mélanges, dissolutions et suspensions des ingrédients actifs dans des milieux convenant 50 aux conditionnements désirés. Les composés peuvent être présentés sous diverses formes. Par exemple, on peut utiliser les composés purs ou on peut les mélanger avec un excipient solide. On préfère généralement les excipients pharmaceutiques minéraux et, particulièrement, ceux qui sont solides, cela en raison du grand nombre 55 d'excipients minéraux pharmaceutiquement acceptables, sûrs et favorables à la préparation de formules de compositions. Celles-ci peuvent prendre la forme de tablettes, languettes, poudres, capsules, suspensions, troches ou pastilles et peuvent être préparées par les méthodes standards en pharmacie. Les compositions en tablettes 60 peuvent être pourvues ou non d'un revêtement et elles peuvent être effervescentes ou non. Dans le cas de tablettes, celles-ci peuvent contenir les excipients habituels prévus. Par exemple, on peut utiliser pour celles-ci des diluants inertes tels que lactoses ou MgC03, des dispersants tels que l'amidon de maïs et l'acide alginique et des 65 agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Oral pharmaceutical preparations can be obtained by the usual techniques. Among these are the granulation and pressing, if necessary, or various mixtures, solutions and suspensions of the active ingredients in media suitable for the desired packaging. The compounds can be presented in various forms. For example, the pure compounds can be used or they can be mixed with a solid excipient. Mineral pharmaceutical excipients are generally preferred and, in particular, those which are solid, this because of the large number of pharmaceutically acceptable, safe and favorable mineral excipients for the preparation of composition formulas. These can take the form of tablets, tabs, powders, capsules, suspensions, troches or lozenges and can be prepared by standard methods in pharmacies. The tablet compositions 60 may or may not be provided with a coating and they may or may not be effervescent. In the case of tablets, these can contain the usual excipients provided. For example, inert diluents such as lactose or MgCO3, dispersants such as corn starch and alginic acid and lubricants such as magnesium stearate can be used for these.
En cas d'utilisation d'un support liquide, on peut avoir la préparation sous forme de capsules gélatineuses molles, de sirop, de solution liquide ou de suspension. If a liquid support is used, the preparation can be in the form of soft gelatin capsules, syrup, liquid solution or suspension.
3 3
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La solubilité de la plupart des composés de l'invention dans les hydrocarbures est suffisante pour qu'on puisse utiliser comme diluants des huiles pharmaceutiquement acceptables et d'autres dispersants similaires. On peut utiliser, par exemple, des huiles végétales ou animales telles que celles de tournesol, de carthame, de maïs et de foie de morue, de même que la glycérine qu'on peut diluer avec 2-30 % d'eau. Si on utilise l'eau seule comme dispersant, ou en cas de faible solubilité dans les huiles, on peut administrer ces préparations sous forme de suspensions. The solubility of most of the compounds of the invention in hydrocarbons is sufficient to make it possible to use, as diluents, pharmaceutically acceptable oils and other similar dispersants. Vegetable or animal oils such as those of sunflower, safflower, corn and cod liver can be used, for example, as well as glycerin which can be diluted with 2-30% water. If water alone is used as a dispersant, or in the event of poor solubility in oils, these preparations can be administered in the form of suspensions.
On peut formuler des compositions sous forme d'émulsions en utilisant, comme émulsifiant, des produits tels que trioléate de sorbitol, monoléate de sorbitol polyoxyéthylênique, lécithine, Compositions can be formulated in the form of emulsions using, as emulsifier, products such as sorbitol trioleate, polyoxyethylene sorbitol monoleate, lecithin,
gomme acacia et gomme tragacanthe. On peut préparer des suspensions aqueuses à l'aide d'agents mouillants tels que les produits de condensation entre des alcoylphénols, alcools gras et acides gras polyoxyéthyléniques et des agents suspensifs tels que, par exemple, un colloïde hydrophile comme la polyvinylpyrrolidone. Les émul-sions et suspensions peuvent contenir des excipients habituels, tels qu'édulcorants, colorants et préservatifs. acacia gum and tragacanth gum. Aqueous suspensions can be prepared using wetting agents such as the condensation products between alkylphenols, fatty alcohols and polyoxyethylenic fatty acids and suspending agents such as, for example, a hydrophilic colloid such as polyvinylpyrrolidone. The emulsions and suspensions may contain the usual excipients, such as sweeteners, colors and preservatives.
On peut aussi incorporer les composés dans un aliment, par exemple le beurre, la margarine, les huiles comestibles, la caséine et les carbohydrates. On peut prévoir de telles compositions alimentaires de façon qu'elles constituent un régime alimentaire total ou additionnel. De préférence, de telles compositions contiennent d'environ 0,002 à 2% d'ingrédients actifs pour le cas de régimes exclusifs. En cas d'administration sous forme de régime partiel, ces compositions pourront être plus concentrées en ingrédients actifs. The compounds can also be incorporated into a food, for example butter, margarine, edible oils, casein and carbohydrates. Such food compositions can be provided so that they constitute a total or additional diet. Preferably, such compositions contain about 0.002 to 2% of active ingredients in the case of exclusive diets. When administered in the form of a partial diet, these compositions may be more concentrated in active ingredients.
Pour l'usage parentéral, on peut mélanger les composés avec des ingrédients stériles, les conditionner et les emballer aseptiquement. On peut les administrer par injections intraveineuses ou intramusculaires. Pour de telles utilisations, des solvants qui conviennent sont les alcools polyhydriques et leurs mélanges. Parmi ceux-ci, on préfère les glycols pharmaceutiquement acceptables, notamment le propylè-neglycol, et leurs mélanges. La glycérine est particulièrement utile. Si désiré, on peut ajouter 25-30% d'eau au dispersant. La solution aqueuse de propylèneglycol à 80% convient particulièrement bien en tant que solvant. Il est désirable que ces solvants soient isotoniques avec les fluides de l'organisme et aient un pH de 7,4. Pour obtenir ce pH on peut ajouter une base et, de préférence, la monoéthanolamine. Il est souvent avantageux d'ajouter encore un anesthésique local tel que ceux connus de l'homme de métier. For parenteral use, the compounds can be mixed with sterile ingredients, packaged and packaged aseptically. They can be administered by intravenous or intramuscular injections. For such uses, suitable solvents are polyhydric alcohols and their mixtures. Among these, preference is given to pharmaceutically acceptable glycols, in particular propyleneglycol, and mixtures thereof. Glycerin is particularly useful. If desired, 25-30% water can be added to the dispersant. The 80% aqueous propylene glycol solution is particularly suitable as a solvent. It is desirable that these solvents are isotonic with body fluids and have a pH of 7.4. To obtain this pH, a base and preferably monoethanolamine can be added. It is often advantageous to add a local anesthetic such as those known to those skilled in the art.
Les concentrations des composés à mélanger au dispersant sont variables. Il faut, bien entendu, que la quantité présente des composés soit suffisante pour qu'on puisse en administrer des doses convenables et, pour cette raison, on préfère utiliser des compositions pharmaceutiques d'au moins 10% en poids de composés actifs. L'activité augmente avec la concentration de l'agent dans le support dispersant; cependant, on préfère des compositions contenant une quantité notable de support, par exemple au moins 1 %, et de préférence 5%, car elles permettent de doser plus facilement le composé à administrer. The concentrations of the compounds to be mixed with the dispersant are variable. It is, of course, necessary that the amount present of the compounds is sufficient for it to be possible to administer suitable doses thereof and, for this reason, it is preferred to use pharmaceutical compositions of at least 10% by weight of active compounds. The activity increases with the concentration of the agent in the dispersing support; however, compositions containing a significant amount of support, for example at least 1%, and preferably 5%, are preferred, since they make it easier to dose the compound to be administered.
Les composés actifs de la présente invention sont préparés par les procédés habituels. En général, on fait réagir l'acide p-amino-benzoïque ou un de ses esters avec un dérivé halogéné du 2-thio-phènecarboxaldéhyde dans un solvant inerte. On réduit la base de Schiff ainsi obtenue, ce qui donne le dérivé correspondant d'acide p-aminobenzoïque. Suivant une méthode convenable, on mélange d'abord la base de Schiff avec un excédent d'éthanol aqueux. On peut ajouter éventuellement au mélange du NaOH dilué. Puis on ajoute du NaBH4 et on agite le tout à température ambiante jusqu'à dissolution. Puis on chauffe, on verse le mélange sur de la glace et on acidifie. Le produit, qui se sépare, peut être récolté par essorage et ultérieurement purifié par les moyens habituels. The active compounds of the present invention are prepared by the usual methods. In general, p-amino-benzoic acid or one of its esters is reacted with a halogenated derivative of 2-thio-phenecarboxaldehyde in an inert solvent. The Schiff base thus obtained is reduced, which gives the corresponding derivative of p-aminobenzoic acid. According to a suitable method, the Schiff base is first mixed with an excess of aqueous ethanol. Dilute NaOH can optionally be added to the mixture. Then NaBH4 is added and the whole is stirred at ambient temperature until dissolution. Then heat, pour the mixture over ice and acidify. The product, which separates, can be harvested by wringing and subsequently purified by the usual means.
Plusieurs des aldéhydes halogénés n'étant pas facilement disponibles sur le marché, on les a préparés par les moyens habituels de la littérature chimique. Par exemple, on a préparé le 4-chloro-2-thio-phènecarboxaldéhyde par chloration du 2-thiophènecarboxaldéhyde en présence d'un grand excès de catalyseur (A1C13); voir «J. Org. Several of the halogenated aldehydes not being readily available on the market, they have been prepared by the usual means of the chemical literature. For example, 4-chloro-2-thio-phenecarboxaldehyde was prepared by chlorinating 2-thiophenecarboxaldehyde in the presence of a large excess of catalyst (A1C13); see "J. Org.
Chem.», 21, 381 (1956) et «J. Heter. Chem.», 393 (1976). On a aussi préparé, par la même méthode, le 4,5-dichloro-2-thiophène-carboxaldéhyde. Voir «C.A.», 57,16526Ì. Chem. ", 21, 381 (1956) and" J. Heter. Chem. ”, 393 (1976). 4,5-dichloro-2-thiophene-carboxaldehyde was also prepared by the same method. See “C.A.”, 57.16526Ì.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
Exemple 1: Example 1:
Acide 4- ( 3,5-dichloro-2-thiënylmêthylamino )benzoïque Benzoic 4- (3,5-dichloro-2-thienylmethylamino) acid
On a lavé à l'hexane sous N2 5,8 g (0,12 mol) d'hydrure de sodium sous forme de dispersion dans l'huile à 50%. On a mélangé cet hydrure à 200 ml de diméthylformamide (DMF) sec et on a ajouté 29,5 g (0,113 mol) de p-(N-trifiuoroacétylamino)benzoate d'éthyle. Il s'est dégagé un peu de chaleur. On a refroidi à 20°C et on a agité 15 mn. Puis on a ajouté 27,7 g de 3,5-dichloro-2-bromométhyl-thiophène. On a chauffé 18 h à 85°C. Après quoi on a versé le mélange dans 11 d'eau froide et on a extrait au CH2C12. On a séché l'extrait sur Na2S04 anhydre et on l'a concentré jusqu'à obtention d'une huile brune. On a chauffé celle-ci à l'ébullition 2 h avec 50 ml d'éthanol et 200 ml de NaOH 5N. Après refroidissement, on a dilué la solution brune à l'eau et on l'a acidifiée avec CH3COOH. On a obtenu ainsi l'acide 4-(3,5-dichloro-2-thiénylméthylammo)benzoïque sous la forme d'un solide brun; celui-ci, après recristallisation dans l'éther méthylique du propylène glycol, a donné 17 g de cristaux bruns. P.F. 169-170,5°C. 5.8 g (0.12 mol) of sodium hydride were washed with hexane under N2 in the form of a 50% oil dispersion. This hydride was mixed with 200 ml of dry dimethylformamide (DMF) and 29.5 g (0.113 mol) of ethyl p- (N-trifiuoroacetylamino) benzoate were added. There was a little heat. It was cooled to 20 ° C and stirred for 15 min. Then 27.7 g of 3,5-dichloro-2-bromomethyl-thiophene was added. It was heated 18 h at 85 ° C. After which the mixture was poured into 11 cold water and extracted with CH2Cl2. The extract was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated until a brown oil was obtained. This was heated to boiling for 2 h with 50 ml of ethanol and 200 ml of 5N NaOH. After cooling, the brown solution was diluted with water and acidified with CH3COOH. 4- (3,5-Dichloro-2-thienylmethylammo) benzoic acid was thus obtained in the form of a brown solid; this, after recrystallization from methyl ether of propylene glycol, gave 17 g of brown crystals. M.p. 169-170.5 ° C.
Analyse élémentaire: Elementary analysis:
Calculé: C 47,71 H 3,00 N4,63 Calculated: C 47.71 H 3.00 N 4.63
Trouvé: C47,8 H 3,06 N4,74 Found: C47.8 H 3.06 N4.74
Exemple 2: Example 2:
Acide 4-(5-chloro-2-thiënylméthylamino)benzoïque 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) benzoic acid
On a chauffé environ 3'A h à l'ébulition 46,6 g (0,34 mol) d'acide p-aminobenzoïque avec 50 g (0,34 mol) de 5-chloro-2-thiophène-carboxaldéhyde et 400 ml de toluène. On a séparé l'eau formée au moyen d'un séparateur Dean-Stark. Puis on a refroidi le mélange et on a séparé la base de Schiff sous la forme d'un solide brun clair. On a mélangé ce solide à 1,21 d'acide acétique glacial et on a ajouté 21,2 g (0,35 mol) de diméthylaminoborane. On a chauffé 30 mn à 40°C, puis on a versé le tout dans 21 d'eau mélangée de glace. On a séparé le précipité incolore d'acide 4-(5-chloro-2-thiénylméthyl-amino)benzoïque, on l'a lavé à l'eau, on l'a séché, puis recristallisé dans le toluène. Rendement 60 g (70%), P.F. 177-178°C. About 3'A h was heated to boiling 46.6 g (0.34 mol) of p-aminobenzoic acid with 50 g (0.34 mol) of 5-chloro-2-thiophene-carboxaldehyde and 400 ml toluene. The water formed was separated using a Dean-Stark separator. Then the mixture was cooled and the Schiff base was separated as a light brown solid. This solid was mixed with 1.21 glacial acetic acid and 21.2 g (0.35 mol) of dimethylaminoborane was added. It was heated for 30 min at 40 ° C., then it was poured into 21 of water mixed with ice. The colorless precipitate of 4- (5-chloro-2-thienylmethyl-amino) benzoic acid was separated, washed with water, dried, and then recrystallized from toluene. Yield 60 g (70%), m.p. 177-178 ° C.
Exemple 3: Example 3:
Acide 4-(4,5-dichloro-2-thiênylméthylamino)benzoïque lre étape: Synthèse du 4,5-dichloro-2-thiophènecarboxaldéhyde. 4- (4,5-dichloro-2-thienylmethylamino) benzoic acid Step 1: Synthesis of 4,5-dichloro-2-thiophenecarboxaldehyde.
Par petites portions, on a ajouté 65 g (0,487 mol) d'A1C13 anhydre à une solution, agitée mécaniquement, de 31,8 g (0,217 mol) de 5-chloro-2-thiophènecarboxaldéhyde dans 150 ml de CH2C12. Le mélange s'est échauffé et est devenu pourpre. On a ajouté goutte à goutte à ce mélange 20,6 g (0,29 mol) de chlore dans 250 ml de CC14. Puis on a chauffé environ 15 h à l'ébullition et on a encore ajouté 15 g (0,21 mol) de Cl2 dissous dans 200 ml de CC14. On a encore chauffé 7 h à reflux, puis on a versé le mélange dans 11 d'eau et de glace. On a extrait au CHC13 et on a lavé l'extrait à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux. Après séchage sur Na2S04 anhydre et concentration sous vide, on a obtenu une huile jaune-brun se solidifiant au repos. On a cristallisé le 4,5-dichloro-2-thiophènecarboxaldéhyde brut dans l'hexane. In small portions, 65 g (0.487 mol) of anhydrous A1Cl3 was added to a mechanically stirred solution of 31.8 g (0.217 mol) of 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde in 150 ml of CH2Cl2. The mixture has heated up and turned purple. To this mixture was added dropwise 20.6 g (0.29 mol) of chlorine in 250 ml of CC14. Then it was heated for about 15 h at boiling point and another 15 g (0.21 mol) of Cl2 dissolved in 200 ml of CC14 were added. The mixture was further heated for 7 hours at reflux, then the mixture was poured into 11 of water and ice. It was extracted with CHCl3 and the extract was washed with water and aqueous sodium bicarbonate. After drying over anhydrous Na2SO4 and concentration under vacuum, a yellow-brown oil solidifying on standing was obtained. Crude 4,5-dichloro-2-thiophenecarboxaldehyde was crystallized from hexane.
2e étape: 2nd step:
L'acide 4-(4,5-dichloro-2-thiénylméthylamino)benzoïque, P.F. 225-227°C, a été préparé essentiellement comme décrit à l'exemple 2 ci-dessus à partir du 4,5-dichloro-2-thiophènecarboxal-déhyde, rendement 88%. 4- (4,5-dichloro-2-thienylmethylamino) benzoic acid, mp 225-227 ° C, was prepared essentially as described in Example 2 above from 4,5-dichloro-2- thiophenecarboxal-dehyde, yield 88%.
Analyse élémentaire: Elementary analysis:
Calculé: C 47,71 H 3,00 N4,63 Calculated: C 47.71 H 3.00 N 4.63
Trouvé: C47,6 H 3,09 N4,80 Found: C47.6 H 3.09 N 4.80
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
629796 629796
4 4
Outre les composés décrits dans les exemples ci-dessus, on en a Analyse élémentaire: In addition to the compounds described in the examples above, we have Elementary analysis:
préparé d'autres au moyen des mêmes techniques. Ces composés des Calculé: C 53,85 H 3,77 N5,23 prepared others using the same techniques. These compounds of Calculated: C 53.85 H 3.77 N5.23
exemples 4,5 et 6 sont les suivants: Trouvé; C53 6 H3'8() N5'38 Examples 4,5 and 6 are as follows: Found; C53 6 H3'8 () N5'38
Exemple 4: Example 4:
On a préparé l'ester éthylique de l'acide 4-(5-chloro-2-thiénylméthylamino)benzoïque, P. F. 108-109°C, à partir du 5-chloro-2-thiophènecarboxaldéhyde et de p-aminobenzoate d'éthyle; rendement 87%. The ethyl ester of 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) benzoic acid, m.p. 108-109 ° C, was prepared from 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde and ethyl p-aminobenzoate; 87% yield.
Analyse élémentaire: Elementary analysis:
Calculé: C 56,86 H 4,77 N4,73 Calculated: C 56.86 H 4.77 N4.73
Trouvé: C56,7 H 4,87 N4,85 Found: C56.7 H 4.87 N4.85
Exemple 5: Example 5:
Acide 4-(5-bromo-2-thiénylméthylamino)benzoïque, P. F. 188-190°C; rendement 61%. 4- (5-bromo-2-thienylmethylamino) benzoic acid, m.p. 188-190 ° C; yield 61%.
Analyse élémentaire: Elementary analysis:
Calculé: C 46,18 H 3,23 N4,49 Calculated: C 46.18 H 3.23 N4.49
Trouvé: C46,l H 3,29 N4,65 Found: C46, W H 3.29 N 4.65
Exemple 6: Example 6:
Acide 4-(4-chloro-2-thiénylméthylamino)benzoïque, P.F. 165-168°C; rendement 96%. 4- (4-chloro-2-thienylmethylamino) benzoic acid, m.p. 165-168 ° C; yield 96%.
Exemple 7: Example 7:
On a démontré l'effet hypolipidémique des composés de l'inven-io tion chez le rat. Pour cela, on a dissous le composé à étudier dans l'acétone qu'on a adsorbée sur un gel de silice; on a mélangé ce gel à un aliment broyé de manière à réaliser une concentration de 0,125% du composé dans ledit aliment. On a ensuite donné cet aliment 14 d à des rats mâles pesant 150-160 g. On a ensuite sacrifié les animaux et 15 prélevé des échantillons sanguins. On a aussi prélevé le foie, on l'a pesé et on l'a congelé pour une analyse ultérieure. Puis on a déterminé les taux de cholestérol du sérum dans les échantillons de sang par la méthode Henly [A.A. Henly, «Analyst», 82, 286 (1957)]. On a mesuré le cholestérol du foie par la méthode Sperry-Webb 20 [«Journal of Biological Chemistry», 187,97 (1950)]. On a aussi mesuré les niveaux relatifs des triglycérides dans les échantillons de sang et de foie par la méthode Von Handel & Zilversmit [«J. Lab. Clin. Med.», 50,152 (1957) et «Clin. Chem.», 7,249 (1961)]. On a ensuite comparé ces résultats provenant des rats échantillons aux 25 taux moyens qu'on observe sur des rats témoins. Les résultats sont rassemblés au tableau. The hypolipidemic effect of the compounds of the invention has been demonstrated in the rat. For this, the compound to be studied was dissolved in acetone which was adsorbed on a silica gel; this gel was mixed with a ground food so as to achieve a concentration of 0.125% of the compound in said food. This food was then given 14 d to male rats weighing 150-160 g. The animals were then sacrificed and blood samples were taken. The liver was also removed, weighed and frozen for further analysis. Then the serum cholesterol levels in the blood samples were determined by the Henly method [A.A. Henly, "Analyst", 82, 286 (1957)]. Liver cholesterol was measured by the Sperry-Webb method 20 ["Journal of Biological Chemistry", 187.97 (1950)]. Relative triglyceride levels in blood and liver samples were also measured by the Von Handel & Zilversmit method ["J. Lab. Clin. Med. ", 50,152 (1957) and" Clin. Chem. ”, 7.249 (1961)]. These results from the sample rats were then compared to the average levels observed in control rats. The results are collated in the table.
Tableau Board
Composé Compound
Cholestérol Cholesterol
Triglycérides Triglycerides
Cholestérol Cholesterol
Triglycérides Triglycerides
Poids Weight
Poids Weight
Exemple N° Example No.
du sérum* serum *
du sérum* serum *
du foie* liver*
du foie* liver*
de l'animal* animal *
du foie* liver*
1 1
-31 -31
-45 -45
- 3 - 3
+ 2 + 2
0 0
+ 16 + 16
2 2
-34 -34
-58 -58
+ 7 + 7
-14 -14
-3 -3
+ 8 + 8
3 3
-43 -43
-56 -56
- 3 - 3
-39 -39
-2 -2
+ 11 + 11
4 4
-42 -42
-61 -61
+ 8 + 8
- 8 - 8
-5 -5
+ 2 + 2
5 5
-30 -30
-54 -54
+ 17 + 17
-11 -11
-1 -1
+ 10 + 10
6 6
-35 -35
-60 -60
+ 14 + 14
-14 -14
-6 -6
+20 +20
* Les chiffres représentent, en pour-cent, les variations observées en comparant les valeurs mesurées pour les animaux traités à celles concernant les animaux témoins. * The figures represent, in percent, the variations observed by comparing the values measured for the treated animals with those concerning the control animals.
Les chiffres du tableau indiquent que les composés de la présente invention sont très efficaces en tant qu'agents hypolipidémiques pour abaisser le taux de cholestérol et de triglycérides du sérum tout en ne modifiant que peu le poids de l'animal et celui de son foie. On constate que l'acide 4-(4,5-dichloro-2-thiénylméthylamino)benzoïque (ex. 3) et le 4-(5-chloro-2-thiénylmêthylamino)benzoate d'éthyle The figures in the table indicate that the compounds of the present invention are very effective as hypolipidemic agents for lowering the serum cholesterol and triglyceride levels while modifying only slightly the weight of the animal and that of its liver. It is found that ethyl 4- (4,5-dichloro-2-thienylmethylamino) benzoic acid (ex. 3) and ethyl 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) benzoate
45 (ex. 4) sont particulièrement aptes à abaisser le taux de cholestérol des mammifères. De même, le 4-(5-chloro-2-thiênylmêthylamino)-benzoate d'éthyle (ex. 4) et l'acide 4-(4-chloro-2-thiénylméthyl-amino)benzoïque (ex. 6) apparaissent particulièrement efficaces pour abaisser le taux de triglycérides dans le sérum. 45 (ex. 4) are particularly suitable for lowering mammalian cholesterol levels. Similarly, ethyl 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoate (ex. 4) and 4- (4-chloro-2-thienylmethyl-amino) benzoic acid (ex. 6) appear particularly effective in lowering serum triglyceride levels.
R R
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