SE446734B - PROCEDURE FOR PREPARING 4- (2-TIENYLMETHYLAMINO) -BENZOIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING 4- (2-TIENYLMETHYLAMINO) -BENZOIC ACID DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE446734B SE446734B SE7803910A SE7803910A SE446734B SE 446734 B SE446734 B SE 446734B SE 7803910 A SE7803910 A SE 7803910A SE 7803910 A SE7803910 A SE 7803910A SE 446734 B SE446734 B SE 446734B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- benzoic acid
- thienylmethylamino
- prepared
- chloro
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
446 754 2 vari R är väte eller Cl_3-alkyl och X, Y och Z oberoende av varandra är väte, klor eller brom, med det förbehållet att minst en av X, Y och Z är klor eller brom. Wherein R is hydrogen or C 1-3 alkyl and X, Y and Z are independently hydrogen, chlorine or bromine, with the proviso that at least one of X, Y and Z is chlorine or bromine.
Farmaceutiskt godtagbara salter av p-aminobensoesyrorna, dvs. när R är väte, ligger även inom ramen för uppfinningen. Farmaceutiskt godtagbara salter avser syraadditionssalter av de baser som bildar ett salt med en karbonsyra och som icke förorsakar någon skadlig fysio- logisk effekt vid administration till ett djur vid en dosering som ger god farmakologisk aktivitet. Lämpliga baser omfattar således exempelvis alkalimetall-och jordalkalimetallhydroxider, -karbonater och -vätekarbonater, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalcium- hydroxid, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat eller magnesiumkarbonat; ammoniak, primära, sekundära och tertiära aminer. Även aluminiumsalter kan erhållas genom behandling av motsvarande natriumsalt med ett lämp- ligt aluminiumkomplex, såsom aluminiumkloridhexahydrat.Pharmaceutically acceptable salts of the p-aminobenzoic acids, i.e. when R is hydrogen, is also within the scope of the invention. Pharmaceutically acceptable salts refer to acid addition salts of the bases which form a salt with a carboxylic acid and which do not cause any harmful physiological effect when administered to an animal at a dosage which gives good pharmacological activity. Thus suitable bases include, for example, alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, carbonates and bicarbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate or magnesium carbonate; ammonia, primary, secondary and tertiary amines. Aluminum salts can also be obtained by treating the corresponding sodium salt with a suitable aluminum complex, such as aluminum chloride hexahydrate.
Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig ha hypolipidemisk aktivitet hos djur, särskilt hos däggdjur. Hypolipidemisk aktivitet avser häri förmågan att sänka blodlipidhalten och särskilt kolesterol- och triglyceridhalten i serum. Föreningarna är därför lämpliga för behandling av serumhyperlipidemi hos däggdjur och är särskilt användbara för behandling av hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi, dvs. onormalt höga nivåer av lipider, kolesteroler resp. triglycerider i serum. Föreningarna kan administreras oralt eller parenteralt genom subkutan, intravenös eller intraperitoneal injektion eller genom implantation, men varvid oral administration är lämpligast.The compounds of the invention have been shown to have hypolipidemic activity in animals, especially in mammals. Hypolipidemic activity herein refers to the ability to lower blood lipid levels and in particular serum cholesterol and triglyceride levels. The compounds are therefore suitable for the treatment of serum hyperlipidemia in mammals and are particularly useful for the treatment of hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia, i.e. abnormally high levels of lipids, cholesterol and serum triglycerides. The compounds may be administered orally or parenterally by subcutaneous, intravenous or intraperitoneal injection or by implantation, but oral administration is most suitable.
Den effektiva hypolipidemiska mängden av p-aminobensoesyraföre- ningarna avsedda att administreras till ett djur, dvs. den mängd som effektivt och signifikant sänker serumlipidnivân, kan variera med hän- syn till sådana faktorer som det behandlade djuret, den speciellt an- vända föreningen, den avsedda lipidnivån, vare sig djuret är hyperlipide- miskt eller icke, administrationsperioden och sättet för administration.The effective hypolipidemic amount of the p-aminobenzoic acid compounds intended to be administered to an animal, i.e. the amount that effectively and significantly lowers the serum lipid level may vary with respect to such factors as the animal treated, the compound specifically used, the intended lipid level, whether or not the animal is hyperlipidemic, the period of administration and the mode of administration.
I allmänhet ligger en effektiv daglig dosering från ungefär l mg/kg kroppsvikt till 200 mg/kg kroppsvikt, särskilt en daglig dos av ungefär 10-lOO mg/kg kroppsvikt.In general, an effective daily dose ranges from about 1 mg / kg body weight to 200 mg / kg body weight, especially a daily dose of about 10-100 mg / kg body weight.
För oral administration kan man framställa farmaceutiska preparat med användning av följande konventionella teknik. Dessa metoder omfattar granulering och pressning, när så erfordras, eller blandning av olika slag och upplösning eller suspendering av komponenterna för uppnående av det önskade ändamålet. Ett flertal farmaceutiska former för uppbär- ning av föreningarna kan användas. Således kan exempelvis den rena föreningen användas eller också kan den blandas med en fast bärare. 446 734 3 I allmänhet är oorganiska farmaceutiska bärare särskilt lämpliga, speciellt fasta oorganiska bärare. Ett skäl för detta är det stora antal oorganiska material som är kända för att vara farmceutiskt säkra och godtagbara såväl som att de är mycket lämpliga vid framställ- ning av kompositioner. Kompositionerna kan beredas i form av tabletter, linguetter, pulver, kapslar, utspädningar, trokéer eller lozenger och sådana kompositioner kan beredas enligt farmaceutisk standardteknik.For oral administration, pharmaceutical preparations can be prepared using the following conventional techniques. These methods include granulation and pressing, when required, or mixing of various kinds and dissolving or suspending the components to achieve the desired purpose. A variety of pharmaceutical forms can be used to support the compounds. Thus, for example, the pure compound may be used or it may be mixed with a solid carrier. 446 734 3 In general, inorganic pharmaceutical carriers are particularly suitable, especially solid inorganic carriers. One reason for this is the large number of inorganic materials which are known to be pharmaceutically safe and acceptable as well as being very suitable in the manufacture of compositions. The compositions may be prepared in the form of tablets, linguettes, powders, capsules, dilutions, trocets or lozenges and such compositions may be prepared according to standard pharmaceutical techniques.
Tablettkompositioner kan vara belagda eller obelagda och de kan even- tuellt beredas i form av brustabletter. Konventionella excipienter för tablettberedningår kan användas. Således kan man exempelvis använda inerta utspädningsmedel, såsom magnesiumkarbonat eller laktos, desinte- greringsmedel, såsom majsstärkelse eller alginsyra, och smörjmedel, såsom magnesiumstearat.Tablet compositions may be coated or uncoated and may be formulated as effervescent tablets. Conventional excipients for tablet formulation years can be used. Thus, for example, inert diluents such as magnesium carbonate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, and lubricants such as magnesium stearate may be used.
Om en flytande bärare användes, kan preparatet beredas i form av en mjuk gelatinkapsel, syrup, flytande lösning eller suspension.If a liquid carrier is used, the preparation may be prepared in the form of a soft gelatin capsule, syrup, liquid solution or suspension.
Kolvätelösligheten för flertalet föreningar enligt uppfinningen är tillräckligt hög för att möjliggöra användning av farmaceutiskt godtagbara oljor och bärare. Således kan man exempelvis använda vege- tabiliska eller animaliska oljor, såsom solrosolja, safflorolja, majs- olja eller torskleverolja. Man kan även använda glycerol. Det sist- nämnda lösningsmedlet kan försättas med 2-30 % vatten. När enbart vatten användes såsom bärare eller när lösligheten av föreningen i olja är låg, kan man administrera preparaten i form av en uppslamning.The hydrocarbon solubility of most compounds of the invention is high enough to allow the use of pharmaceutically acceptable oils and carriers. Thus, for example, vegetable or animal oils can be used, such as sunflower oil, safflower oil, corn oil or cod liver oil. You can also use glycerol. The latter solvent can be added with 2-30% water. When only water is used as carrier or when the solubility of the compound in oil is low, the preparations can be administered in the form of a slurry.
Emulsionskompositioner kan beredas med användning av emulgatorer, såsom sorbitantrioleat, polyoxietylensorbitanmonooleat, lecitin, akacia eller dragant. Suspensioner på vattenbasis kan beredas med hjälp av vätmedel, såsom polyetylenoxidkondensationsprodukter av alkylfenoler, fettalkoholer eller fettsyror med suspenderingsmedel, såsom en hydrofil kolloid, exempelvis polyvinylpyrrolidon. Emulsionerna och suspensionerna kan innehålla konventionella excipienter, såsom sötningsmedel, färg- ämnen eller konserveringsmedel.Emulsion compositions can be prepared using emulsifiers such as sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, lecithin, acacia or tragacanth. Aqueous suspensions may be prepared by means of wetting agents, such as polyethylene oxide condensation products of alkylphenols, fatty alcohols or fatty acids with suspending agents, such as a hydrophilic colloid, for example polyvinylpyrrolidone. The emulsions and suspensions may contain conventional excipients, such as sweeteners, colorants or preservatives.
Föreningarna kan även införlivas i ett näringsrikt livsmedel, såsom smör, margarin, ätliga oljor, kasein eller kolhydrater. Sådana näringskompositioner är lämpliga att administreras såsom partiell eller total diet eller såsom additiv till dieten. Sådana kompositioner innehåller företrädesvis ungefär 0,02 till 2,0 % aktiv komponent vid administration såsom totaldiet. Kompositionerna kan innehålla högre koncentrationer av den aktiva komponenten vid administration såsom addi- tiv. 446 734 För parenteral användning kan föreningarna beredas tillsammans med sterila komponenter, blandas och förpackas aseptiskt. De kan administreras intravenöst eller intramuskulärt. Vanliga lösningsmedel för sådana kompositioner är flervärda alifatiska alkoholer och bland- ningar därav. Särskilt tillfredsställande är de farmaceutiskt godtag- bara glykolerna, såsom propylenglykol, och blandningar därav. Glycerol är speciellt lämplig. Upp till 25-30 volymprocent vatten kan införlivas i vehikeln, om så önskas. En 80%-ig propylenglykollösning i vatten är ett speciellt lämpligt lösningsmedelssystem. Ett pH av ungefär 7,4 och isotonicitet kombinerbar med kroppsisotonicitet är önskvärda.The compounds can also be incorporated into a nutritious food, such as butter, margarine, edible oils, casein or carbohydrates. Such nutritional compositions are suitable for administration as a partial or total diet or as additives to the diet. Such compositions preferably contain about 0.02 to 2.0% of active ingredient when administered as the total diet. The compositions may contain higher concentrations of the active component when administered as an additive. For parenteral use, the compounds may be formulated with sterile components, mixed and packaged aseptically. They can be administered intravenously or intramuscularly. Common solvents for such compositions are polyhydric aliphatic alcohols and mixtures thereof. Particularly satisfactory are the pharmaceutically acceptable glycols, such as propylene glycol, and mixtures thereof. Glycerol is especially suitable. Up to 25-30% by volume of water can be incorporated into the vehicle, if desired. An 80% propylene glycol solution in water is a particularly suitable solvent system. A pH of approximately 7.4 and isotonicity compatible with body isotonicity are desirable.
Basiciteten kan regleras genom tillsats av en bas efter behov och en speciellt lämplig bas är monoetanolamin. Det är ofta önskvärt att inför- liva ett lokalbedövningsmedel och sådana är allmänt kända för fack- mannen.The basicity can be controlled by adding a base as needed and a particularly suitable base is monoethanolamine. It is often desirable to incorporate a local anesthetic and these are generally known to those skilled in the art.
Den halt förening som skall användas i den farmaceutiska bäraren kan varieras. Det är nödvändigt att föreningen utgör en sådan proportion att en lämplig dosering erhålles och det är speciellt lämp- ligt att använda farmaceutiska kompositioner, innehållande lägst lO viktprocent av föreningen. Aktiviteten ökar med koncentrationen av medlet i bäraren, men de kompositioner som innehåller en signifikant mängd bärare, såsom lägst l % och företrädesvis lägst 5 %, är lämpligast. eftersom de möjliggör en lättare administration av föreningen.The content of compound to be used in the pharmaceutical carrier can be varied. It is necessary that the compound be of such a proportion that a suitable dosage be obtained and it is especially convenient to use pharmaceutical compositions containing at least 10% by weight of the compound. The activity increases with the concentration of the agent in the carrier, but those compositions which contain a significant amount of carrier, such as at least 1% and preferably at least 5%, are most suitable. as they allow for easier administration of the compound.
De aktiva föreningarna enligt uppfinningen framställes enligt kända procedurer. Helt allmänt framställes föreningarna genom omsätt- ning av p-aminobensoesyra eller en ester därav i ett inert lösnings- medel med en halogensubstituerad 2-tiofenkarboxaldehyd. Den erhållna Schiffska basen reduceras för bildning av motsvarande p-aminobensoesyra- derivat. En lämplig metod för utförande av den sistnämnda proceduren omfattar blandning av den Schiffska basen med ett överskott av etanol och vatten. Utspädd natriumhydroxidlösning i vatten kan eventuellt sättas till blandningen. Natriumborhydrid tillsättes vid rumstemperatur och blandningen omröres till fullständig upplösning. Blandningen upp- hettas därefter, hälles på is och surgöres. Produkten kan avfiltreras i form av en fällning och ytterligare renas enligt kända metoder.The active compounds of the invention are prepared according to known procedures. In general, the compounds are prepared by reacting p-aminobenzoic acid or an ester thereof in an inert solvent with a halogen-substituted 2-thiophenecarboxaldehyde. The resulting Schiff base is reduced to give the corresponding p-aminobenzoic acid derivative. A suitable method of carrying out the latter procedure involves mixing the Schiff's base with an excess of ethanol and water. Diluted sodium hydroxide solution in water may optionally be added to the mixture. Sodium borohydride is added at room temperature and the mixture is stirred until complete dissolution. The mixture is then heated, poured onto ice and acidified. The product can be filtered off in the form of a precipitate and further purified according to known methods.
Flera av de halogenerade aldehyderna var icke lättillgängliga och framställdes från litteraturen allmänt kända metoder. Således fram- ställdes exempelvis 4-klor-2-tiofenkarboxaldehyd genom klorering av 2-tiofenkarboxaldehyd med användning av ett stort överskott aluminium- kloridkatalysator. Se J. Org. Chem., gl, 381 (1956) och J. Heter. Chem., 393 (1976). Med användning av samma metod framställdes även 4,5-diklor- -2-tiofenkarboxaldehyd ur 5-klor-2-tiofenkarboxaldehyd. Se C.A. 57; 165261. 446 734 5 Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.Several of the halogenated aldehydes were not readily available and were prepared from methods well known in the literature. Thus, for example, 4-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde was prepared by chlorination of 2-thiophenecarboxaldehyde using a large excess of aluminum chloride catalyst. See J. Org. Chem., Gl, 381 (1956) and J. Heter. Chem., 393 (1976). Using the same method, 4,5-dichloro--2-thiophenecarboxaldehyde was also prepared from 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde. See C.A. 57; The invention is further illustrated by the following examples, in which the temperatures indicated refer to degrees Celsius.
Exemgel l. 4-(3,5-diklor-2-tienylmetylamino)-bensoesvra En 50%-ig oljedispersion (5,8 g, 0,12 mol) av natriumhydrid tvättades med hexan under kväve. Blandningen försattes med 200 ml torr dimetylformamid och 29,5 g (0,ll3 mol) fast etyl-N-trifluoracetyl- -4-aminobensoat. Reaktionsmassan uppvisade en svag exoterm reaktion.Example Gel 1- 4- (3,5-Dichloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid A 50% oil dispersion (5.8 g, 0.12 mol) of sodium hydride was washed with hexane under nitrogen. The mixture was added with 200 ml of dry dimethylformamide and 29.5 g (0.113 mol) of solid ethyl N-trifluoroacetyl-4-aminobenzoate. The reaction mass showed a weak exothermic reaction.
Blandningen kyldes till,20° och omrördes 15 minuter. Därefter till- sattes 27,7 g 3,5-diklor-2-brommetyltiofen. Reaktionsmassan upphettades 18 timmar vid 850. Blandningen hälldes därefter i l liter kallt vatten och extraherades med metylenklorid. Produkten torkades med vattenfritt natriumsulfat och den torkade lösningen koncentrerades till en brun olja. Denna återflödesupphettades två timmar tillsammans med 50 ml etanol och 200 ml SN natriumhydroxidlösning. Den kylda, bruna lösningen utspäddes med vatten och surgjordes med ättiksyra. Den orena 4-(3,5- diklor-2-tienylmetylamino)-bensoesyran erhölls i form av en brun klister- artad produkt och omkristallisation ur propylenglykolmetyleter gav 17 g bruna kristaller med smäitpunkten 169-17o,5°.The mixture was cooled to 20 ° and stirred for 15 minutes. Then 27.7 g of 3,5-dichloro-2-bromomethylthiophene were added. The reaction mass was heated for 18 hours at 850. The mixture was then poured into 1 liter of cold water and extracted with methylene chloride. The product was dried over anhydrous sodium sulfate and the dried solution was concentrated to a brown oil. This was refluxed for two hours together with 50 ml of ethanol and 200 ml of SN sodium hydroxide solution. The cooled, brown solution was diluted with water and acidified with acetic acid. The crude 4- (3,5-dichloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid was obtained as a brown sticky product and recrystallization from propylene glycol methyl ether gave 17 g of brown crystals, m.p.
Beräknat: C 47,71 H 3,00 N 4,63 Funnet: C 47,8 H 3,06 N 4,74 Exemgel 2. 4-(5-klor-2-tienylmetylamino)-bensoesyra En blandning innehållande 46,6 g (0,34 mol) p-aminobensoesyra, 50 g (O,34 mol) 5-klor-2-tiofenkarboxaldehyd och 400 ml toluen åter- flödesupphettades 3,5 timmar. Det bildade vattnet tillvaratogs i en Dean-Stark-fälla. Reaktionsmassan kyldes därefter och den Schiffska basen tillvaratogs i form av en gulbrun fast substans. En blandning av den Schiffska mellanproduktbasen och 1,2 liter isättika försattes med 21,2 g (O,35 mol) dimetylaminoboran. Reaktionsmassan uppvärmdes ungefär 30 minuter vid 400 och hälldes i 2 liter isvatten. Den vita fällningen av 4-(5-klor-2-tienylmetylamino)-bensoesyra tvättades i vatten, torkades och omkristalliserades ur toluen. Utbyte 60 g (70 %), smältpunkt 177- 17s°.Calculated: C 47.71 H 3.00 N 4.63 Found: C 47.8 H 3.06 N 4.74 Example gel 2. 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid A mixture containing 46.6 g (0.34 mol) of p-aminobenzoic acid, 50 g (0.4 mol) of 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde and 400 ml of toluene were refluxed for 3.5 hours. The water formed was collected in a Dean-Stark trap. The reaction mass was then cooled and the Schiff's base was recovered as a tan solid. A mixture of the Schiff's intermediate base and 1.2 liters of glacial acetic acid was added with 21.2 g (0.35 mol) of dimethylaminoborane. The reaction mass was heated for about 30 minutes at 400 and poured into 2 liters of ice water. The white precipitate of 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid was washed in water, dried and recrystallized from toluene. Yield 60 g (70%), melting point 177-17 °.
Exemnel 3. 4-(4,5-diklor-2-tienylmetylamino)-bensoesvra Steg 1: Syntes av 4,5-diklor-2-tiofenkarboxaldehyd En mekaniskt omrörd lösning av 31,8 g (0,2l7 mol) 5-klor-2-tio- fenkarboxaldehyd i 150 ml metylenklorid försattes med 65 9 (0,487 mol) vattenfri aluminiumklorid i små portioner. Blandningen uppvisade en 446 734 e exoterm reaktion och blev purpurfärgad. Denna blandning försattes dropp- vis med 20,6 g (0,29 mol) klor i 250 ml koltetraklorid. Reaktionsmassan återflödesupphettades ungefär 15 timmar och ytterligare 15 g (O,2l mol) klor i 200 ml koltetraklorid tillsattes. Blandningen återflödesupphetta- des ytterligare 7 timmar. Reaktionen störtkyldes genom tillsats av över en liter isvatten. Vattenskiktet extraherades med kloroform.Example 3. 4- (4,5-Dichloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid Step 1: Synthesis of 4,5-dichloro-2-thiophenecarboxaldehyde A mechanically stirred solution of 31.8 g (0.217 mol) of 5-chloro -2-Thiophenecarboxaldehyde in 150 ml of methylene chloride was added with 659 (0.487 mol) of anhydrous aluminum chloride in small portions. The mixture showed a 446,734 exothermic reaction and turned purple. This mixture was added dropwise with 20.6 g (0.29 mol) of chlorine in 250 ml of carbon tetrachloride. The reaction mass was refluxed for about 15 hours and an additional 15 g (0.2 mol) of chlorine in 200 ml of carbon tetrachloride was added. The mixture was refluxed for an additional 7 hours. The reaction was quenched by the addition of over one liter of ice water. The aqueous layer was extracted with chloroform.
Kloroformlösningen tvättades med vatten och natriumvätekarbonatlösning.The chloroform solution was washed with water and sodium bicarbonate solution.
Efter torkning med vattenfritt natriumsulfat och koncentrering under vakuum erhölls en brungul olja. Den orena 4,5-diklor-2-tiofenkarboz- aldehyden kristalliserade vid förvaring och omkristalliserades ur hexan.After drying over anhydrous sodium sulfate and concentration in vacuo, a tan oil was obtained. The crude 4,5-dichloro-2-thiophenecarbozaldehyde crystallized on storage and was recrystallized from hexane.
Steg 2: Produkten 4-(4,5-dikl0r-2-tienylmetylamino)-bensoesyra med smältpunkten 225-2270 framställdes ur 4,5-diklor-2-tiofenkarbox- aldehyd-mellanprodukten på i huvudsak samma sätt som beskrivits i exempel 2; utbyte 88 %.Step 2: The product 4- (4,5-dichloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid, m.p. 225-2270, was prepared from the 4,5-dichloro-2-thiophenecarboxaldehyde intermediate in substantially the same manner as described in Example 2; yield 88%.
Beräknat: C 47,71 H 3,00 N 4,63 Funnet: C 47,6 H 3,09 N 4,80 Förutom de föreningar som beskrivits i de föregående exemplen framställdes andra föreningar med tillämpning av i huvudsak samma teknik.Calculated: C 47.71 H 3.00 N 4.63 Found: C 47.6 H 3.09 N 4.80 In addition to the compounds described in the previous examples, other compounds were prepared using essentially the same technique.
Dessa föreningar är sammanställda i exempel 4, 5 och 6.These compounds are summarized in Examples 4, 5 and 6.
Exempel 4. 4-(5-klor-2-tienylmetylamino)-bensoesyra-etylester med smält- punkten 108-1099 framställdes ur etyl-p-aminobensoat och 5-klor-2-tio- fenkarbosaldehyd. Utbyte 87 %.Example 4. 4- (5-Chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid ethyl ester, m.p. 108-1099, was prepared from ethyl p-aminobenzoate and 5-chloro-2-thiophenecarbosaldehyde. Yield 87%.
Beräknat: C 56,86 H 4,77 N 4.73 Funnet: C 56,7 H 4,87 N 4,85 Exempel 5. 4-(5-brom-2-tienylmetylamino)-bensoesyra, smältpunkt 188-l9CC, utbyte 61 %.Calculated: C 56.86 H 4.77 N 4.73 Found: C 56.7 H 4.87 N 4.85 Example 5. 4- (5-bromo-2-thienylmethylamino) -benzoic acid, m.p. 188-197 ° C, yield 61 %.
Beräknat: C 46,18 H 3,23 N 4,49 Funnet: C 46,1 H 3,29 N 4,65 Exempel 6. 4-(4-klor-2-tienylmetylamino)-bensoesyra, smältpunkt 165-1680, utbyte 96 %.Calculated: C 46.18 H 3.23 N 4.49 Found: C 46.1 H 3.29 N 4.65 Example 6. 4- (4-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid, m.p. 165-1680, yield 96%.
Beräknat: C 53,85 H 3,77 N 5,23 Funnet: C 53,6 H 3,80 N 5,38 7 446 734 Exemgel 7.Calculated: C 53.85 H 3.77 N 5.23 Found: C 53.6 H 3.80 N 5.38 7 446 734 Example gel 7.
Den hypolipidemiska effekten av föreningarna enligt uppfinningen àskâdliggjordes på råtta. Vid detta försök löstes en förening i aceton, upptogs på silikagel och blandades med normalt malt foder för att ge en koncentration av 0,125 % av föreningen i djurfodret. Det behandlade fodret administrerades till hanrâttor med en vikt av 150-160 g under ' 14 dagar. Efter utfodringsperioden avlivades råttorna och blodprov uttogs. Levern avlägsnades, vägdes och frystes för kommande analys.The hypolipidemic effect of the compounds of the invention was illustrated in rats. In this experiment, a compound was dissolved in acetone, taken up on silica gel and mixed with normal ground feed to give a concentration of 0.125% of the compound in the animal feed. The treated feed was administered to male rats weighing 150-160 g for 14 days. After the feeding period, the rats were sacrificed and blood samples were taken. The liver was removed, weighed and frozen for future analysis.
De relativa nivåerna av serumkolesterol i blodproven bestämdes enligt Henly-metoden. A.A. Henly, Analyst, 82, 286 (1957). Leverkolesterol bestämdes enligt Sperry-Webb-metoden. Journal of Biological Chemistry, 187, 97 (1950). De relativa nivåerna av triglycerider i blodet och leverproven bestämdes medelst metoden enligt Von Handel och Zilversmit.The relative levels of serum cholesterol in the blood samples were determined according to the Henly method. A.A. Henly, Analyst, 82, 286 (1957). Liver cholesterol was determined according to the Sperry-Webb method. Journal of Biological Chemistry, 187, 97 (1950). The relative levels of triglycerides in the blood and liver samples were determined by the method according to Von Handel and Zilversmit.
J. Lab. Clin. Med. 50, 152 (1957) och Clin, Chem, 7, 249 (1961). Genom att ta medelnivåerna för kontrollråttorna såsom standard erhölls medel- resultaten hos de behandlade grupperna.J. Lab. Clin. With. 50, 152 (1957) and Clin, Chem, 7, 249 (1961). By taking the mean levels of the control rats as standard, the mean results of the treated groups were obtained.
I tabell I sammanfattas de vid dessa studier erhållna resultaten. .cmmmsumaflonpcox wwš mmflwumwimfifl cmuswu mnmfincmswn mm Hmm mcmuHm> >m cwmsfluwcw mflfimsuflmuoum :mm umumucwmwumwu mumø mmflfiuñmm 446 734 ^X ON+ w: wfi: «fi+ Ow: mm: m Ofl+ H: HH: »A+ vm: om: m N + m: w 1 w + Hm: Nwx v HH+ N: am: m : wm: mv: m æ + m: vd: ß + wm: vn: N wfl+ O N + m : mv: Am: H umøfluwuæflmfiuu Houwpmwfloä xnwwfluwoæflmfluu Nfioumumwfiox .us Hwmëmxm xuxfl>uw>øA xuxfl>wmm0HM X :nw>øQ X |Hw>wA lësnww :ënuwm wcflfimuwm H Hflwnmë 446 734 9 Data i tabell I indikerar att föreningarna enligt uppfinningen är i hög grad effektiva såsom hypolipidemiska medel beträffande sänkning av serumkolesterol och serumtriglycerider, medan endast minimala änd- ringar i levervikten och den totala kroppsvikten âstadkommes. Före- ningarna 4-(4,5-diklor-2-tienylmetylamino)-bensoesyra (exempel 3) och 4-(5~klor-2~tieny1metylamino)-bensoesyra-etylester (exempel 4) visade sig vara speciellt värdefulla för sänkning av kolesterolnivåer hos dägg- djur. Likaledes visade sig föreningarna 4-(5-klor-2-tienylmetylamino)~ bensoesyra-etylester (exempel 4) och 4-(4-klor-2-tienylmetylamino)-ben- soesyra (exempel 6) vara speciellt effektiva beträffande sänkning av serumtriglycerider.Table I summarizes the results obtained from these studies. .cmmmsuma fl onpcox wwš mm fl wumwim fifl cmuswu mnm fi ncmswn mm Hmm mcmuHm>> m cwms fl uwcw m flfi msu fl muoum: mm umumucwmwumwu mumø mm flfi uñmm 446 734 ^ X ON + W: H: + ON: + m: w 1 w + Hm: Nwx v HH + N: am: m: wm: mv: m æ + m: vd: ß + wm: vn: N w fl + ON + m: mv: Am: H umø fl uwuæ fl m fi uu Houwpmw fl oä xnww fl uwoæ fl m fl N fi oumumw fi ox .us Hwmëmxm xux fl> uw> øA xux fl> wmm0HM X: nw> øQ X | Hw> wA lësnww: ënuwm wc flfi muwm H H fl wnmë 446 734 9 of serum cholesterol and serum triglycerides, while only minimal changes in liver weight and total body weight are achieved. The compounds 4- (4,5-dichloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid (Example 3) and 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid ethyl ester (Example 4) were found to be particularly valuable for lowering cholesterol levels in mammals. Similarly, the compounds 4- (5-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid ethyl ester (Example 4) and 4- (4-chloro-2-thienylmethylamino) -benzoic acid (Example 6) were found to be particularly effective in lowering serum triglycerides. .
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78546777A | 1977-04-07 | 1977-04-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7803910L SE7803910L (en) | 1978-10-08 |
SE446734B true SE446734B (en) | 1986-10-06 |
Family
ID=25135597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7803910A SE446734B (en) | 1977-04-07 | 1978-04-06 | PROCEDURE FOR PREPARING 4- (2-TIENYLMETHYLAMINO) -BENZOIC ACID DERIVATIVES |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53149968A (en) |
BE (1) | BE865809A (en) |
CA (1) | CA1108159A (en) |
CH (1) | CH629796A5 (en) |
DE (1) | DE2814798A1 (en) |
DK (1) | DK153403C (en) |
FR (1) | FR2386542A1 (en) |
GB (1) | GB1565936A (en) |
IE (1) | IE46713B1 (en) |
IT (1) | IT1094318B (en) |
NL (1) | NL7803669A (en) |
NO (1) | NO149241C (en) |
NZ (1) | NZ186886A (en) |
SE (1) | SE446734B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4143151A (en) * | 1978-07-03 | 1979-03-06 | The Dow Chemical Company | Method for treating hyperglycemia in mammals using arylamino benzoic acids |
JPS6421196A (en) * | 1987-07-15 | 1989-01-24 | Nippon Concrete Ind Co Ltd | Auger screw |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2983729A (en) * | 1958-04-30 | 1961-05-09 | Monsanto Chemicals | Preparation of 5-halothienyl amines |
ZA726590B (en) * | 1971-10-08 | 1973-06-27 | Ici Australia Ltd | Pesticidal compositions compounds contained therein and their preparation and use |
US4185115A (en) * | 1975-03-12 | 1980-01-22 | American Cyanamid Company | Antilipidemic para-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives |
-
1978
- 1978-04-03 CH CH355178A patent/CH629796A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-04 IT IT21941/78A patent/IT1094318B/en active
- 1978-04-05 FR FR7810111A patent/FR2386542A1/en active Granted
- 1978-04-05 NZ NZ186886A patent/NZ186886A/en unknown
- 1978-04-05 DE DE19782814798 patent/DE2814798A1/en active Granted
- 1978-04-05 IE IE678/78A patent/IE46713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 SE SE7803910A patent/SE446734B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 NL NL7803669A patent/NL7803669A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-04-06 JP JP4075978A patent/JPS53149968A/en active Granted
- 1978-04-06 DK DK153178A patent/DK153403C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 NO NO781214A patent/NO149241C/en unknown
- 1978-04-06 GB GB13449/78A patent/GB1565936A/en not_active Expired
- 1978-04-06 CA CA300,577A patent/CA1108159A/en not_active Expired
- 1978-04-07 BE BE186657A patent/BE865809A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1565936A (en) | 1980-04-23 |
CH629796A5 (en) | 1982-05-14 |
NO149241B (en) | 1983-12-05 |
DE2814798C2 (en) | 1988-05-26 |
NO149241C (en) | 1984-03-14 |
DK153403B (en) | 1988-07-11 |
CA1108159A (en) | 1981-09-01 |
IE46713B1 (en) | 1983-09-07 |
DE2814798A1 (en) | 1978-10-19 |
JPS53149968A (en) | 1978-12-27 |
DK153403C (en) | 1988-11-28 |
IT1094318B (en) | 1985-07-26 |
NO781214L (en) | 1978-10-10 |
IE780678L (en) | 1978-10-07 |
NL7803669A (en) | 1978-10-10 |
BE865809A (en) | 1978-10-09 |
FR2386542A1 (en) | 1978-11-03 |
FR2386542B1 (en) | 1981-07-10 |
SE7803910L (en) | 1978-10-08 |
JPS6126790B2 (en) | 1986-06-21 |
NZ186886A (en) | 1980-02-21 |
DK153178A (en) | 1978-10-08 |
IT7821941A0 (en) | 1978-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4029812A (en) | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides | |
EP0003383B1 (en) | 4-amino-3-sulfonamido pyridine derivatives | |
US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
KR0178469B1 (en) | Excitatory aminoacid antagonists | |
EP0068968B1 (en) | Medicines containing as active ingredients compounds of the arylbenzenesulfonamide-type, and processes for their preparation | |
EP0117771B1 (en) | Imino-2 pyrrolidines, process for their preparation and their therapeutical use | |
NO770152L (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE P-BENZYLAMINOBENZOIC ACID DERIVATIVES. | |
EP0074628B1 (en) | Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
EP0006789A1 (en) | Bis(aryloxy-alcanecarboxylic compounds, their preparation and their therapeutic use | |
SE446734B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 4- (2-TIENYLMETHYLAMINO) -BENZOIC ACID DERIVATIVES | |
IE45470B1 (en) | Thiophene derivatives | |
US4112091A (en) | Polyhalo alkyl or alkenyl alcohol esters of piperazino acids | |
BE779775A (en) | DERIVATIVES OF UREA, METHOD FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATIONS | |
CS217994B2 (en) | Method of making the substituted triarylthiazole derivatives | |
US4103027A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
US4192884A (en) | Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia | |
US4218475A (en) | Hypolipidemic benzylaminobenzene alkanoic or alkenoic acids | |
US4105791A (en) | Hypolipidemic cycloalkylaminobenzoic acids | |
EP0103895A2 (en) | Novel hydroxylamine derivatives, production and use thereof | |
EP0001887B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridine compounds, their preparation and anthelmintic compositions containing them | |
US4133890A (en) | Hypolipidemic compositions and method employing derivatives of 4-(((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)amino)benzoic acid | |
CA1072969A (en) | Hypolipidemic p-aminobenzoic acids | |
JPH0228579B2 (en) | MENEKIKINOFUZENCHIRYOZAI | |
FR2593181A1 (en) | Derivatives of 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridines, their preparation and their application in therapeutics | |
CA1111855A (en) | Substituted thiophenes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7803910-4 Effective date: 19941110 Format of ref document f/p: F |