FR2593181A1 - Derivatives of 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridines, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Derivatives of 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridines, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

Compounds corresponding to the general formula I: in which X1, X2 and X3 each represent, independently of each other, hydrogen, a halogen or a C1-C4 alkyl, methoxy, methylthio, ethylthio, methylsulphonyl, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or diacetylamino group, Y represents hydrogen, chlorine or a methyl group, R1 represents hydrogen or a linear or branched C1-C4 alkyl group or a benzyl group, R2 represents a linear or branched C1-C6 alkyl group, or a cyclohexyl, trichloromethyl, 1-propenyl, allyl, phenyl, 4-chlorophenyl or benzyl group, or else R1 and R2 together represent a C3-C5 aliphatic chain, as well as their addition salts which are acceptable in pharmacology. Application in therapeutics.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 3-acylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridines derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, méthoxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfonyle, nitro, amino, méthylamino, diméthylamino, acétylamino ou diacétylamino,
Y représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C linéaire ou ramifié, ou un groupe benzyle,
R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cyclohexyle, trichlorométhyl'e, propène-l yle, allyle, phényle, chloro-4 phényle ou benzyle, ou bien encore
R1 et R2 représentent ensemble une chaîne alihatique en
C3-C5, à l'exception des composés pour lesquels x3 a les définitions données ci-dessus lorsque X1 et X2 sont chacun un atome d'hydrogène et les autres radicaux ont les définitions données ci-dessus.The compounds of the invention correspond to the formula (I) given in the scheme on the following page, in which formula X1, X2 and X3 each represent, independently of one another, hydrogen, a halogen or a C1-C4 alkyl, methoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or diacetylamino,
Y represents hydrogen, chlorine or a methyl group, R1 represents hydrogen or a linear or branched C1-C6 alkyl group, or a benzyl group,
R2 represents a linear or branched C1-C6 alkyl group, a cyclohexyl, trichloromethyl, propenyl, allyl, phenyl, 4-chlorophenyl or benzyl group, or else
R1 and R2 together represent an alienic chain in
C3-C5, with the exception of the compounds for which x3 has the definitions given above when X1 and X2 are each a hydrogen atom and the other radicals have the definitions given above.

Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie.The compounds of the invention may be in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Les composés préférés sont ceux dans la formule (I) desquels
X1, X2 et X3 représentent le chlore, le groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente un groupe propyle ou isobutyle.Preferred compounds are those in formula (I) of which
X1, X2 and X3 are chlorine, methyl or methoxy, Y is hydrogen or chlorine or methyl, R1 is hydrogen or methyl, and R2 is propyl or isobutyl.

Les composés de l'invention peuvent être préparés conformément au schéma de la page suivante. The compounds of the invention may be prepared according to the scheme on the following page.

Schéma

Figure img00020001
Diagram
Figure img00020001

Le composé de départ est une phényl-2 imidazo[1,2-a]pyridine de formule (II) portant les substituants X1, X2, X3 et Y tels que définis ci-dessus.The starting compound is a 2-phenylimidazo [1,2-a] pyridine of formula (II) bearing the substituents X1, X2, X3 and Y as defined above.

On peut effectuer d'abord une formylation de ce composé (II), par exemple au moyen du réactif que lton obtient par action du chlorure d'oxalyle sur le diméthylformamide. On obtient après hydrolyse un aldéhyde de formule (III) que l'on réduit en alcool correspondant, de formule (IV), de manière connue, par exemple par action d'un borohydrure de métal alcalin. L'alcool (IV) peut être obtenu par hydroxyméthylation directe de I'imidazo C12-a] pyridine (II) au moyen de formol aqueux dans l'acide acétique.Formylation of this compound (II) can be carried out first, for example by means of the reagent which is obtained by the action of oxalyl chloride on dimethylformamide. After hydrolysis, an aldehyde of formula (III) is obtained which is reduced to the corresponding alcohol of formula (IV) in a known manner, for example by the action of an alkali metal borohydride. The alcohol (IV) can be obtained by direct hydroxymethylation of the imidazo C12-a] pyridine (II) by means of aqueous formaldehyde in acetic acid.

Cet alcool (IV) est ensuite mis à réagir avec un nitrile
R2-CN en milieu sulfurique. On obtient ainsi après hydrolyse un composé de formule (Ia) dont le substituant R1 est nécessairement l'hydrogène. Si on le désire, on peut alors alkyler ou benzyler ce composé de manière connue, par exemple avec un iodure de formule R1-I en présence d'hydrure de sodium, pour aboutir à un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle ou benzyle.This alcohol (IV) is then reacted with a nitrile
R2-CN in sulfuric medium. Thus, after hydrolysis, a compound of formula (Ia) is obtained, the substituent R1 of which is necessarily hydrogen. If desired, it is then possible to alkylate or benzylate this compound in known manner, for example with an iodide of formula R1-I in the presence of sodium hydride, to give a compound of formula (I) in which R1 is a alkyl or benzyl group.

On peut également préparer les composés de formule (I) en une seule étape, en faisant réagir le composé (II) de départ avec un amide de formule

Figure img00030001

dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus.The compounds of formula (I) can also be prepared in a single step, by reacting the starting compound (II) with an amide of formula
Figure img00030001

wherein R1 and R2 are as defined above.

La réaction s'effectue à la température ambiante, en présence d'acide sulfurique concentré et éventuellement avec un cosolvant tel que l'acide acétique glacial.The reaction is carried out at room temperature in the presence of concentrated sulfuric acid and optionally with a cosolvent such as glacial acetic acid.

Enfin on peut encore préparer des composés de formule (Ia) en faisant réagir le composé (II) de départ avec un nitrile de formule R2-CN et le paraformaldéhyde, à chaud, en milieu acétique et en présence d'acide sulfurique.Finally, it is also possible to prepare compounds of formula (Ia) by reacting the starting compound (II) with a nitrile of formula R2-CN and paraformaldehyde, under hot conditions, in an acetic medium and in the presence of sulfuric acid.

Le composé (I) obtenu après hydrolyse peut, si on le désire, être ensuite alkylé ou benzylé comme indiqué plus haut. The compound (I) obtained after hydrolysis can, if desired, then be alkylated or benzylated as indicated above.

Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. La microanalyse et les spectres
IR et RMN confirment les structures des produits obtenus.The following examples illustrate the preparation of some compounds according to the invention. Microanalysis and spectra
IR and NMR confirm the structures of the products obtained.

Exemple 1 N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a] pyridinyl-3J méthyl]N,3-diméthyl-butanamide. Example 1 N - [[(3,4-dimethyl-phenyl) -6-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl] -3-dimethyl-butanamide.

1.1. (Diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo1,2-a]
pyridine.1.1. (3,4-Dimethylphenyl) -2-methylimidazo1,2-a]
pyridine.

A une solution de 42 g (0,188 mole) de (diméthyl-3,4
phényl)-l bromo-2 éthanone dans 400 ml d'éthanol à
95 %, on ajoute 20,5 g (0,188 mole), d'amino-2 méthyl-5
pyridine et 32 g (0,381 mole) de NaHCO3. On chauffe la
suspension à la température du reflux pendant 6 heures
puis la refroidit et la concentre sous pression
réduite. On lave le résidu à l'eau puis le traite par
un mélange éther-éthanol et ensuite par un mélange
éther-acétone et finalement par l'éther.To a solution of 42 g (0.188 mole) of (3,4-dimethyl)
phenyl-1-bromo-2-ethanone in 400 ml of ethanol
95%, 20.5 g (0.188 mole), 2-amino-5-methyl are added.
pyridine and 32 g (0.381 mol) of NaHCO3. We heat the
suspension at reflux temperature for 6 hours
then cools it and concentrates it under pressure
scaled down. The residue is washed with water and then treated with
an ethanol-ethanol mixture and then by a mixture
ether-acetone and finally by ether.

On obtient une poudre jaune d'une pureté suffisante
pour continuer la synthèse.A yellow powder of sufficient purity is obtained
to continue the synthesis.

r = 157-1600C. r = 157-1600C.

1.2. (Diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a]
pyridine-3-méthanol.1.2. (3,4-Dimethylphenyl) -2-methylimidazo [1,2-a]
pyridine-3-methanol.

On dissout 13,5 g (0,057 mole) de l'imidazopyridine
obtenue précédemment dans 80 ml d'acide acétique,
contenant 20 ml de formol à 37 % dans l'eau. On porte
la solution à 55C pendant 4 heures puis la concentre
sous pression réduite. On reprend le résidu
d'évaporation à l'eau, puis le traite avec un excès
d'ammoniaque jusqu'à pH basique. On agite la suspension
formée 24 heures en présence de 200 ml de CH2Cl2 puis
on filtre l'insoluble sur fritté et le lave à l'eau
puis ensuite à l'éther.13.5 g (0.057 mol) of the imidazopyridine are dissolved
previously obtained in 80 ml of acetic acid,
containing 20 ml of 37% formalin in water. We wear
the solution at 55C for 4 hours then the concentrate
under reduced pressure. We take the residue
evaporation with water, then treat it with excess
ammonia to basic pH. The suspension is shaken
formed 24 hours in the presence of 200 ml of CH2Cl2 then
the insoluble material is sintered and washed with water
then to the ether.

Après séchage sous vide on obtient un poudre blanche
amorphe.After drying under vacuum, a white powder is obtained
amorphous.

F : 209-210 C.  F: 209-210 C.

1.3. N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl6 imidazo[1,2-a]
pyridinyl-3]méthyl]méthyl-3 butanamide
A une solution de 20 ml d'isovaléronitrile contenant
3,5 g (0,0131 mole) de l'alcool obtenu précédemment, on
ajoute goutte à goutte, lentement, 3,5 ml d'acide
sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant
1 heure 30 à la température ambiante, puis 2 heures à
110 C. On refroidit la suspension, la traite par 100 g
de glace puis un excès d'ammoniaque jusqu'à pH basique.1.3. N - [[(3,4-dimethylphenyl) -2-methyl] imidazo [1,2-a]
3-pyridinyl] methyl] 3-methylbutanamide
To a solution of 20 ml of isovaleronitrile containing
3.5 g (0.0131 mol) of the alcohol obtained previously,
add drop by drop, slowly, 3.5 ml of acid
concentrated sulfuric. Stirring is maintained for
1 hour 30 to room temperature, then 2 hours to
110 C. Cool the suspension, milking with 100 g
ice and then an excess of ammonia to basic pH.

On extrait l'insoluble au CH2C12 et le purifie par
chromatographie sur silice. On obtient l'amide
secondaire (Ia) sous forme d'une huile visqueuse dont
le chlohydrate fond à 217-8 C.The insoluble material is extracted with CH2Cl2 and purified by
silica chromatography. We get the amide
secondary (Ia) in the form of a viscous oil
the hydrochloride melts at 217-8C.

1.4. N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl6 imidazo[1,2-a]
pyridinyl-3]méthyl]N,3-diméthyl-butanamide
A une suspension de 1,16 9 (0,0024 mole) de NaH (à 50 S
dans l'huile) dans 20 ml de THF contenant 1,26 ml, soit
2,87 g (0,002 mole), de CH3I, on ajoute 3,53 g (0,001
mole) de l'amide secondaire obtenu précédemment, en
solution dans 35 ml de THF. On maintient l'agitation
pendant 3 heures. On traite la suspension par 1 ml de
méthanol puis la concentre sous pression réduite. On
reprend le résidu à l'eau, on extrait l'insoluble au
CH2C12 et le purifie par chromatographie sur silice.1.4. N - [[(3,4-dimethylphenyl) -2-methyl] imidazo [1,2-a]
pyridinyl-3] methyl] N, 3-dimethyl-butanamide
To a suspension of 1.16 (0.0024 mol) of NaH (at 50 S
in oil) in 20 ml THF containing 1.26 ml, either
2.87 g (0.002 mol) of CH3I is added 3.53 g (0.001 g).
mole) of the secondary amide obtained previously, in
solution in 35 ml of THF. We maintain the agitation
during 3 hours. The suspension is treated with 1 ml of
methanol and then concentrated under reduced pressure. We
take up the residue with water, extract the insoluble
CH2Cl2 and purify by chromatography on silica.

On obtient le composé (I) F = 103-4 C
Le chlorydrate du composé fond à 162,5-163,5 C. The compound (I) F = 103-4 C is obtained
The hydrochloride of the compound melts at 162.5-163.5 C.

Exemple 2 N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[l,2-a} p;yridinyl-3]m6thyl]N-méthyl-butanamide 2.1. N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo 21,2-4
pyridinyl-3]méthyl]-butanemide
On met en suspension 6 g (0,022 mole) de l'alcool
obtenu sous 1.2. dans 50 ml de butyronitrile puis on
ajoute lentement 6 m d'H2504 concentré. On agite le
mélange à la température ambiante pendant 1 heure 30,
puis on le porte 1/2 heure à 1400C. Après
refroidissement, on traite à la glace la phase
inférieure, la partie surnageante ayant été éliminée.Example 2 N - [[(3,4-Dimethyl-phenyl) -6-methyl-imidazo [1,2-a] p; yridin-3-yl] methyl] N -methyl-butanamide 2.1. N - [[(3,4-Dimethyl-phenyl) -2-methyl-imidazo] 21.2-4
pyridinyl-3] methyl] -butanemide
6 g (0.022 mol) of the alcohol are suspended
obtained under 1.2. in 50 ml of butyronitrile then
slowly add 6 ml concentrated H2504. We shake the
mixed at room temperature for 1 hour 30 minutes,
then take it 1/2 hour at 1400C. After
cooling, the phase is treated with ice
lower, the supernatant having been eliminated.

Après dissolution complète de la gomme, on traite la
solution avec un excès de NH40H jusqu'à pH fortement
basique. On extrait l'insoluble au CH2C12 et le purifie
par recristallisation dans un mélange cyclohexane/
acétate d'éthyle.After complete dissolution of the gum, treat the
solution with an excess of NH40H up to pH strongly
basic. The insoluble material is extracted with CH2Cl2 and purified
by recrystallization from a cyclohexane /
ethyl acetate.

On obtient l'amide secondaire (Ia) dont le chlorhydrate
fond à 219-220 C.The secondary amide (Ia) whose hydrochloride is obtained
background at 219-220C.

2.2. N- [[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-ai
pyridinyl-3]méthyl]N-méthyl-butanamide
A une suspension de 1,19 g de NaH (à 50 S dans de
l'huile) dans 20 ml de THF sec contenant 1,29 ml soit
2,95 g (0,0208 mole) de CH3I, on ajoute 3,49 g (0,0104
mole) de l'amide obtenu précédemment. On dilue le
milieu réactionnel par 30 ml de THF. On maintient
l'agitation pendant 2 heures puis après addition de 1
ml de méthanol, on concentre le mélange sous pression
réduite. On traite le résidu à l'eau et extrait
l'insoluble au CH2C12 puis le chromatographie sur
silice.2.2. N - [[(3,4-Dimethyl-phenyl) -2-methylimidazo [1,2-a]
pyridinyl-3] methyl] N-methyl-butanamide
To a suspension of 1.19 g of NaH (at 50 S in
the oil) in 20 ml of dry THF containing 1.29 ml is
2.95 g (0.0208 mol) of CH3I is added 3.49 g (0.0104).
mole) of the amide obtained previously. We dilute the
reaction medium with 30 ml of THF. We keep
stirring for 2 hours then after addition of 1
ml of methanol, the mixture is concentrated under pressure
scaled down. The residue is treated with water and extracted
the insoluble with CH2C12 then the chromatography on
silica.

On obtient une huile dont le chlorhydrate fond à 181,5-1820C.  An oil is obtained whose hydrochloride melts at 181.5-1820C.

Tableau

Figure img00070001
Board
Figure img00070001

Figure img00070002
Figure img00070002

<tb> Composé <SEP> Y <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 146-147*
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 124-125
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 84-85
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 185-186
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 94,5-95
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 165-166*
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 129-129,5
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 181,5-182*
<tb> <SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> iC4H9 <SEP> 111-112*
<tb> <SEP> 10 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> iC4H9 <SEP> 162,5-163,5*
<tb> <SEP> 11 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 168-168,5* <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 124,5-125
<tb>
Tableau (suite)

Figure img00080001
<tb> Compound <SEP> Y <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F (C)
<tb><SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 146-147 *
<tb><SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 124-125
<tb><SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 84-85
<tb><SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 185-186
SEP> CHP <CH>
<tb><SEP> 6 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 165-166 *
<tb><SEP> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 129-129.5
<tb><SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 181,5-182 *
<tb><SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> iC4H9 <SEP> 111-112 *
<tb><SEP> 10 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> iC4H9 <SEP> 162.5-163.5 *
<tb><SEP> 11 <SEP> CH3 <SEP> H <SE> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 168-168.5 * <SEP>
<tb><SEP> 12 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 124.5-125
<Tb>
Table (continued)
Figure img00080001

<tb> Composé <SEP> Y <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 13 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 160-161
<tb> <SEP> 14 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 160-161
<tb> <SEP> 15 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 154-155
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 178-179
<tb> <SEP> 17 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 141-142
<tb> <SEP> 18 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 187,5-188,5* <SEP>
<tb> <SEP> 19 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 160-161
<tb> <SEP> 20 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 219-220 <SEP>
<tb> <SEP> 21 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> iC49H <SEP> 166-167
<tb> <SEP> 22 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> iC4Hg <SEP> 217-218* <SEP>
<tb> <SEP> 23 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 200-201* <SEP>
<tb> <SEP> 24 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 154,5-155
<tb> <SEP> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 146,5-147
<tb> <SEP> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> 136-137* <SEP>
<tb> * = chlorhydrate. <tb> Compound <SEP> Y <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F (C)
<tb><SEP> 13 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 160-161
<tb><SEP> 14 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 160-161
<tb><SEP> 15 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 154-155
<tb><SEP> 16 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 178-179
<tb><SEP> 17 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 141-142
<tb><SEP> 18 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 187.5-188.5 * <SEP>
<tb><SEP> 19 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 160-161
<tb><SEP> 20 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 219-220 <SEP>
<tb><SEP> 21 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> iC49H <SEP> 166-167
<tb><SEP> 22 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> iC4Hg <SEP> 217-218 * <SEP>
<tb><SEP> 23 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 200-201 * <SEP>
<tb><SEP> 24 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 154.5-155
<tb><SEP> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> 146.5-147
SEP> CHP <CH>
<tb> * = hydrochloride.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.

Toxicité aiguë.Acute toxicity.

Elle a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. Les DL 50 sont supérieures à 500 mg/kg.It was determined in the mouse intraperitoneally. LD 50 are greater than 500 mg / kg.

Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par le Cardiazols chez la souris.Antagonism against clonic convulsions induced by Cardiazols in mice.

L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al.,
J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les produits à tester, ou le solvant seul, par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'injection de 35 mg/kg de CardiazolX par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 S de , convulsions cloniques et 10 à 20 Z de convulsions toniques chez les animaux de contrôle).The test is based on the protocol described by Goodman et al.
J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. The mice receive the test products, or the solvent alone, intraperitoneally 30 minutes before the injection of 35 mg / kg of CardiazolX intravenously. The animals are then observed for one hour and, for each lot, the percentage of mice with clonic convulsions is noted (100% of clonic convulsions and 10% to 20% of tonic convulsions in the control animals).

Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de centrale, ce qui permet de déterminer graphiquement la DA50, dose qui protège 50 S des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol{ > . For each dose, the percentage of protection against plant animals is calculated, which makes it possible to graphically determine the DA50, a dose which protects 50% of the animals against the convulsive effects of Cardiazol®.

Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 30 mg/kg.DA50 of the compounds of the invention are between 0.1 and 30 mg / kg.

Test d'enfouissement chez la souris ("Burying test").Landfill test in mice ("Burying test").

Ce test est inspiré de la méthode décrite par Pinel J.P.J.,
Treit D., Ladak F. et MacLennan A.J. dans Animal learning and behavior, 8,447-451, (1980).This test is inspired by the method described by Pinel JPJ,
Treit D., Ladak F. and MacLennan AJ in Animal Learning and Behavior, 8,447-451, (1980).

La présence de corps étrangers dans l'environnement habituel d'un animal constitue une situation aversive à laquelle l'animal réagit en enfouissant l'objet de l'agression (billes de verre) dans la sciure de sa cage. The presence of foreign bodies in the usual environment of an animal constitutes an aversive situation to which the animal reacts by burying the object of aggression (glass beads) in the sawdust of its cage.

Les anxiolytiques ont pour effet de diminuer l'appréhension causée par la présence étrangère : les animaux enfouissent moins. On compte alors le nombre de billes restées non enfouies.Anxiolytics have the effect of reducing the apprehension caused by the foreign presence: the animals bury less. We then count the number of logs that have not been buried.

Les produits à étudier sont administrés à des souris mâles de souche CD1 (Charles River) 30 minutes (voie intrapéritonéale) ou 60 minutes (voie orale) avant que ces dernières soient placées dans des cages contenant 25 billes de verre.The products to be studied are administered to CD1 (Charles River) male mice for 30 minutes (intraperitoneal route) or 60 minutes (orally) before they are placed in cages containing 25 glass beads.

Au bout de 30 minutes on compte le nombre de billes restées non enfouies. Un pourcentage est calculé entre les animaux traités et les animaux témoins.After 30 minutes count the number of logs not buried. A percentage is calculated between the treated animals and the control animals.

On détermine ainsi la DA50, dose active 50%, qui est la dose de composé (en mg/kg) diminuant de moitié le nombre de billes enfouies, en comparaison avec les animaux témoins.In this way, the active dose LD50 (50%) is determined, which is the dose of compound (in mg / kg) which reduces by half the number of buried beads, in comparison with the control animals.

Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale.The DA50s of the compounds of the invention are between 0.1 and 30 mg / kg intraperitoneally.

Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé.Action on the electrocorticogram of the ventilated rat.

L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere,
Rev. E.E.G. Neurophysiol.,l0, 3, 207-214 (1980) et par
H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).The sedative or hypnotic activity of the compounds was determined by observation of their action on the electrocorticogram of the rat according to the method described by H. Depoortere,
Rev. EEG Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) and by
H. Depoortere and M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).

Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg.The products to be studied were administered intraperitoneally at increasing doses of 1 to 30 mg / kg.

Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 0,01 à 30 mg/kg.They induce sleep patterns from doses ranging from 0.01 to 30 mg / kg.

Test de Koster.Koster test.

L'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test à l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959.The analgesic activity of the compounds of the invention has been shown in the Koster et al ("writhing test with acetic acid in mice"), Fed Proc., 18, 412, 1959.

On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 Z, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel ; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 Z dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale.The test compound dissolved in Tween 80 at 1 Z is orally administered to the fasting mice at the rate of 0.2 ml per 20 g of body weight; after 30 minutes, acetic acid (in a solution of 0.6% in a mixture of carboxymethylcellulose and tween 80 at the rate of 10 ml per kg of body weight) is administered intraperitoneally.

On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn.The total number of contortions is recorded for 15 minutes.

On détermine le pourcentage de protection par rapport à un lot témoin et on calcule la DA 50 par voie graphique (dose qui protège 505 des animaux).The percentage of protection is determined relative to a control group and the DA 50 is calculated graphically (a dose which protects 505 of the animals).

La DA 50 des composés de l'invention va de 5 à 50 mg/kg p.o.The DA 50 of the compounds of the invention ranges from 5 to 50 mg / kg p.o.

Ulcère de stress
La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc.Stress ulcer
The technique used is that of Senay and Levine, Proc.

Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, tenus à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés.Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, on female Wistar rats weighing 180-210 g, fasted for 20 hours, divided into randomized blocks.

Les animaux sont mis en contention dans des boites cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue entre 2 et 40C.The animals are put in contention in cylindrical boxes of 20 cm x 5 cm and placed in a cold room whose temperature is maintained between 2 and 40C.

Les composés à étudier sont administrés par voie orale à raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo.The compounds to be studied are administered orally at a rate of 10, 30 and 100 mg / kg immediately before the compression, the control rats receiving only placebo.

2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme.2 hours later, the animals are sacrificed by inhalation of chloroform.

Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté.The stomachs are removed and the degree of ulceration is noted.

Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress.The compounds of the invention significantly reduce stress ulcers.

Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques, anticonvulsivantes, analgésiques, et anti-ulcères. Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour luttre contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques ainsi que pour le traitement de la douleur, des algies diverses et des ulcères de stress.The results of these various tests show that the compounds of the invention possess anxiolytic, sleep-inducing, hypnotic, anticonvulsant, analgesic and anti-ulcer properties. The compounds of the invention are useful for the treatment of anxiety states, sleep disorders and other neurological and psychiatric disorders, for the treatment of vigilance disorders, in particular for combating behavioral disorders attributable to damage. and cerebral sclerosis in geriatrics, for the treatment of absences due to head trauma and for the treatment of metabolic encephalopathies as well as for the treatment of pain, various pain and stress ulcers.

Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc, en association avec tout excipient approprié.The compounds of the invention may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, for example in the form of tablets, lozenges, capsules, oral or injectable solutions, etc., in combination with any suitable excipient. .

La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 100 mg. The daily dosage can range from 0.1 to 100 mg.

Claims (5)

Revendicationsclaims 1. Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines,1. 3-Acylaminomethyl imidazo [1,2-a] pyridine derivatives, répondant à la formule générale (I) according to the general formula (I)
Figure img00130001
Figure img00130001
 quement acceptables.  acceptable. ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceuti as well as their addition salts with pharmaceutic acids tions données ci-dessus, given above, atome d'hydrogène et les autres radicaux ont les défini hydrogen atom and the other radicals have the definite nitions données ci-dessus lorsque X1 et X2 sont chacun un given above when X1 and X2 are each a à l'exception des composés pour lesquels X3 a les défi with the exception of compounds for which X3 has the challenge C3-C5, C3-C5 R1 et R2 représentent ensemble une chaîne aliphatique en R1 and R2 together represent an aliphatic chain in ou bien encore or even benzyle, benzyl, propène-l yle, allyle, phényle, chloro-4 phényle ou propenyl, allyl, phenyl, 4-chlorophenyl or ramifié, un groupe cyclohexyle, trichlorométhyle, branched, cyclohexyl, trichloromethyl, R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou R2 represents a linear C1-C6 alkyl group or linéaire ou ramifié, ou un groupe benzyle, linear or branched, or a benzyl group, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 R1 represents hydrogen or a C1-C4 alkyl group Y représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe méthyle, Y represents hydrogen, chlorine or a methyl group, diacétylamino, diacetylamino, nitro, amino, méthylamino, diméthylamino, acétylamino ou nitro, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, méthoxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfonyle, the other, hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, methoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de X1, X2 and X3 each independently represent one of dans laquelle in which 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le2. Derivatives according to claim 1, characterized by the fait que X1, X2 et X3 représentent le chlore, le groupe X1, X2 and X3 represent the chlorine, the group méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou methyl or methoxy, Y represents a hydrogen atom or de chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogéna  of chlorine or a methyl group, R1 represents hydrogen ou un groupe méthyle, et R2 représente un groupe propyle or a methyl group, and R2 represents a propyl group ou isobutyle. or isobutyl. 3. Procédé de préparation des composés de la revendication3. Process for preparing the compounds of the claim 1, procédé caractérisé par le fait que l'on effectue une 1, characterized in that one carries out a formylation du composé de formule (II) formylation of the compound of formula (II)
Figure img00140001
Figure img00140001
Figure img00150001
Figure img00150001
 de manière connue, par exemple par action d'un borohydrure de métal alcalin (on peut également obtenir directement l'alcool (IV) pay hydroxyméthylation de l'imidazo pyridine (II)); ;on fait ensuite réagir cet alcool (IV) avec un nitrile R2-CN en milieu sulfurique on obtient après hydrolyse le composé de formule (Ia)  in a known manner, for example by the action of an alkali metal borohydride (alcohol (IV) can also be obtained directly by hydroxymethylation of imidazo pyridine (II)); This alcohol (IV) is then reacted with a R2-CN nitrile in a sulfuric medium and the compound of formula (Ia) is obtained after hydrolysis.
Figure img00140003
Figure img00140003
 que l'on réduit en alcool correspondant, de formule (IV) reduced to the corresponding alcohol of formula (IV)
Figure img00140002
Figure img00140002
 on obtient, après hydrolyse, un aldéhyde de formule (III) after hydrolysis, an aldehyde of formula (III) is obtained par exemple au moyen du réactif que l'obtient par action 'du chlorure d'oxalyle sur le diméthylformamide, for example by means of the reagent obtained by the action of oxalyl chloride on dimethylformamide, benzyle. benzyl. de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle ou of formula (I) wherein R1 is an alkyl group or 'présence d'hydrure de sodium, pour aboutir à un composé the presence of sodium hydride, to result in a compound connue, par exemple avec un iodure de formule R1-I en known, for example with an iodide of formula R1-I in on peut alors alkyler ou benzyler ce composé de manière this compound can then be alkylated or benzylated dont le substituant R1 est l'hydrogène ; si on le désire, whose substituent R1 is hydrogen; if you wish, 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un4. Medicinal product, characterized in that it consists of a composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. compound according to any one of claims 1 and 2. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle5. Pharmaceutical composition, characterized in that contient un composé selon l'une quelconque des reven contains a compound according to any one of the dications 1 et 2, en association avec un excipient 1 and 2, in combination with an excipient approprié.  appropriate.
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