FI82053C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82053C FI82053C FI853288A FI853288A FI82053C FI 82053 C FI82053 C FI 82053C FI 853288 A FI853288 A FI 853288A FI 853288 A FI853288 A FI 853288A FI 82053 C FI82053 C FI 82053C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- furo
- hydroxy
- carbon atoms
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
> 82053
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita e-aminometyyli" furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia - Förfarande för framställ-ning av farmako1ogiskt värdefulla 6-aminomety1-furo-(3,4-c)-pyr i d i nder i vat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joiden kaava on
_O
L"Ai H° —1 ,H2N - CH2/>N' jossa kukin A1 ja A2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinn 1-5 hiiliatominen alkyyli- tai a 1kenyy1iryhmä, sykloheksyy1i, furyyli- tai tienyy1iryhmä, fenyyliryhmä tai fenyy1ia 1 kyy 1iryhmä, jolloin kukin ryhmä Ai ja A2 on substi-tuoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori-tai fluoriatomi1 la, trif 1uorimetyy1iryhmä11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1 kyy 1iryhmä 11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1koksiryhmä 11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1 kyy 1itioryhmä11ä, dia 1 kyy 1iaminoryh-mällä, jossa kussakin a 1 kyy 1iryhmässä on 1-5 hiilitomia, dia 1 kyy 1iaminoa1koksiryhmä 11ä, jossa kussakin näistä kahdesta a 1 kyy 1iryhmästä ja a 1koksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, tai a- tai 8-alkoksi-N-pyrrolidinyyliryhmällä, jossa alkoksi-ryhmässä on 1-5 hiiliatomia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, pääasiassa 2 82053 antiailergeenista vaikutusta koskevalla alalla.
Keksintö tuo erityisesti esiin edellä mainittujen yhdisteiden valmistusmenetelmän, jossa yleiskaavan II mukaiset 6-formyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdokset A.
V 1 II
ho — ySN /
' tal M- CHO
QnC
jossa Ά ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan s töki ö m et risen määrän kanssa hydroksyyliamiinia ja natnumhydr oksi dia vedessä huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu oksiimi hydrataan huoneen lämpötilassa normaalissa paineessa etikkahapossa vedyn avulla Pd/C-katalyytin läsnäollessa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti NH OH H2 M-CHO --1 M~CH = N“0H pd^c : 6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdokset II voidaan saada vastaavista yleiskaavan III mukaisista 6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksista i AJ"
*. H3C
111 » J 82053 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraavan reaktios arjan avulla:
_O
Is h s ^ m-klooriperoksibentsoehappo ho —r'V" /k J 2 -> h3c _o
HO-i^Nl (CF3 CO) O
XJ-‘ -> j o |_0 \ HO Mn°2 ho—ch^V'Sn/^ I_o
OHC
a 1 · • · 4 82053
Yhdisteet III on esitetty pa ten11ihakemuksissamme n:ot B2 0353 ja 84 1273.
Seuraa vasa on kuvattu yksityiskohtaisesti vain yhden lähtöyhdisteen , so. 1, 3-dihydro-3-g_-k loori fenyy 1 i-6-formy y 1 i- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinin valmistus. Muut lähtöaineet saadaan samalla tavalla.
a) Yhden litran reaktoriin, joka on varustettu sekoitus-, lämmitys- ja jäähdytyslaitteilla, lisättiin 22,3 g 1,3-dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo- (3,4-c)-pyridiimä ja käsiteltiin 0°C:ssa hitaasti lisätyllä m-peroksibents oehapo1 la (18,2 g), kun mukana oli 300 ml metyleenidikloridia . Sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 150 ml 10-prosenttista natriumsu1 faa11i1iuosta. Sekoittamisen ja dekantoinnin jälkeen metyleenidikloridifaasi pestiin samalla määrällä natriumsu£faatti1iuosta, kaksi kertaa 150 ml:lla natrium-bikarbonaatti1iuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuiviin haihdutettaessa saatiin beigen väristä sakkaa, : joka pestiin petro Iieetteril1ä , suodatettiin ja kuivattiin.
: Saanto 22,9 g (96 °ό) 1,3 - d ihy dro-3-£-k loor i feny y li-6- • metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini-N-oksidia.
b) Edellä kuvatussa reaktorissa käsiteltiin 22,9 q edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 0-5°C:ssa 4,3 ml:lla trifluori- etikkahappoanhydrid l ä, joka lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen, kun mukana oli 175 ml metyleenidikloridia.
Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin ja käsiteltiin tipottain 95 ml:lla metanolia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin 300 mlraan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 75 ml:lla 10-proseh6feista natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Kloroformi haihdutetiin pois ja jäännös pestiin « 5 82053 dietyylieetterilli) ja kuivattiin alipaineessa. Saanto 21,3 g (93 %) l,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-hydroksi-metyyli-7-hydroksi-luro-(3,4-c)-pyridiiniä.
c) 2 litran reaktorissa käsiteltiin 21,3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 27 g :11a mangaanidioksidia 28-3Q°C:ssa sekoiItämällä 3 tuntia, kun mukana oli 0,9 litraa kloroformia. Erottamisen, suodattamisen, kloro-formipesun ja etyyliasetaattipesun jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin ja tahna käsiteltiin isopropyylioksidilla ja sen jälkeen pentaanilla. Näin saatiin 20,1 g (95 %) 1,3-dihydro- 3-£-kloori f eny y1i- 6 - f o rmyy1i-7-hy d r o ks i- fu r o-(3,4-c)-pyridiiniä.
Keksintöä on havainnollistettu seuraajissa esimerkeissä. Esimerkki 1 l,3-dihydro-3-mptyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyrid iini 2 litran reaktoriin kaadettiin huoneen lämpötilassa 71,2 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-metyyli-6-formyyli-7-hydroksi-’· furo-(3,4-c)-pyndiiniä, 270 ml IN natrium hydroksidia : ja sen jälkeen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 27,8 q (0,4 muulia) hydroksyyliamiinihydrokloridia liuotettuna I 200 ml:aan vettä. Sekoittamista jatkettiin 10 tuntia ja reaktioseos suodatettiin, jolloin vesipesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin 74 g (96 %) vastaavaa 6-oksiimijohdosta.
74 g 6-oksiimijohdosta ja 0,9 litraa etikkahappoa kaadettiin sen jälkeen suljettuun reaktoriin, joka oli varustettu : kaasun kierrätystäitteilla ; typpikierrätyksen jälkeen reaktoriin laitettiin 15 g pa 1ladium/hii1i-kata lyy11iä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia lisäämällä mitattu määrä vetyä normaalissa paineessa.
.. Reaktioseoksen suodattamisen jälkeen se haihdutettiin 6 82053 kuiviin. Jäännös käsiteltiin tolueenilla ja sen jälkeen metanoiilia, jossa kiteytettiin uudelleen 70 g (76 ?S) 1.3- dihydro-3-met:yyi i-6~aminometyyli-7-hydroksi-furo- (3,4-c)-pyrldiin in asetauttia beigen värisenä tuotteena, sulamispiste 167°C -iottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C9H12N2°2’ C2H4°2' Tämä yhdiste oii meteen liukenema ton.
Koska samaa tapaa käytettiin kaikkien syntetisoitujen yhdisteiden yhteydessä, seuraavissa esimerkeissä ei ole toistettu Loimien yksityiskohtia. Vastaavat emäkset (ilman etikkahappo-osaa) ja mainittujen emästen muut suolat saadaan tavalliseen tapaan.
Esimerkki 2 1.3- dihydro-3-propyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiim Lähtemällä l,3-dihydro-3-propyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo- ( 3,4-c )-p y r id i l n a s t. ii saatiin (saanto 77 %) vaaleaa beigen varista tuotetta, sulamispiste 18 7 0 C (Tottoli), joka oli liukenematonta veteen. Tuotteen analyysi vastasi hyvin ; kaauaa C11H16N2°2· C2H4°2· ' Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-(3',4', V-trimetoksifenyylij-etyyli-e-amino-metyyli-^-hydroksi-furo-Q^-cj-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro~3-(3',4',5'-trimetoksifenyyli)-etyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 61 %) veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 140-144°C (Tottoli). Tuotteen analyys* vastasi hyvin kaavaa t'29H24N2°5' C2H4°2’ 7 82053
Esimerkki 4 1.3- dihydro-3-sykloheksyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro-3-sykloheksyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 67 %) veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 173-177°C (Tottoli). luotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C14H20N2°2· C2H402‘
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-n-tienyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-p yr idi ini Lähtemällä l,3-dihydro-3-a-tienyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 50¾) veteen liukenematonta kellertävää tuotetta, sulamispiste 148°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C12H12N2°2S1 ' C2H4U2-• Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridiini Lähtemällä 1,3-dihydro-3-fenyy1i-6-formyy1i-7-hydroksi- : furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 02 %) veteen *- liukenematonta vaalean beigen väristä tuotetta, sulamispiste 188°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C 14N2°2· C2H4°2· 14
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi- : furo-(3,4-c)-pyridiini , ‘ Lähtemällä l,3-dihydro-p-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi- furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 86 %) veteen < « 8 82053 liukenematonta vaaleaa beiyen väristä tuotetta, sulamispiste 204-206°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa CHH13C1N2°r C2VV Esimerkki 8 1.3- dihydro-3-(2' ,3 ,-dikloorifenyyli)-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro-3-(2',3,-dikloorifenyyli)-6-formyyli- 7-hydroksi-furo-( 3,4-c )-pyridiinistä saatiin (saanto 72 ?ί) veteen liukenematonta vaalean keltaista tuotetta, sulamispiste 193-196°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C14H12C12N2°2’ C2H4°2’
Esimerkki 9 1.3- dihydro-3-p-fluori-fcnyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi- furo-(3,4-c )-pyridiiii_i Lähtemällä l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridi. inistä saatiin (saanto (69 %) veteen liukenematonta vaalean b e ι g e n väristä tuotetta, sulamispiste : 183-187°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa : C14H13FN2°2· C2H4°2·
Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-p-toiuvvli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridii;ni Lähtemällä l,3-dihydro-3-p-toluyyli-6-formyyli-7-hydroksi-Ύ u ro-( 3,4-c )-py r idiinis t ä saatiin (saanto 78 %) veteen liukenematonta vaalean beigen väristä tuotetta (158-160°C • (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa
; C2W
il 9 82053
Esimerkki 11 1,3-di h ydro-j-p-m eloksi f'envyli-6-aminoroetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c ) -p y ridlin i lähtemällä 1,3-dihydro-3-p-metoksifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 62 %) veteen liukenematonta vaalean beigen väristä tuotetta, sulamispiste 144-149°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C15H16N2°3· C2H4°2’
Esimerkki 12 1.3- dihydro-3-(3' ,4'.5l-trimetoksi)-fenyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro-3-(3',4’,5'-trmetoksi)-fenyyli-6-formyyli-7-hydroksl-furo-(3,4-c)-pyndiinistä saatiin (saanto 49 %) veteen liukenematonta vaikeahkoa tuotetta, sulamispiste 137-141°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa L χ 7 H 2 0iN 2 U5 ” Ε2Η402'
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3-m-trifluorimetyylifenyyli-6-aminometyyli-7- ·* hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini .* Lähtemällä 1,3-dihydro-3-m-1rifluorimetyy1ifenyy1i-6- - formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 84 %) veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 197-203°C. Tuötteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C χ 5H ]_
Esimerkki 14 • l»3-dihydro-3-p-dimetyyliaminoetoksifenyyli-6-aminometyyli- * 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,5-djhydro-3-p-dimetyyliaminoetoksifenyyli- * 6-formyyli-7-hydruksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin io 82053 (saanto 4 6 °ό) vleen liukenematonta vaaleankeltaista tuotetta, sulamispiste 160-164°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^9^23^3^2- ^2^4^2*
Esimerkki 15 1.3- dihydro-3-metyyli-3-g-tienyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro-3-metyyli-3-a-tienyyli-6-formyyli-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 66 %) niukasti vesiliukoista valkoista tuotetta, sulamispiste 2D6-208°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C ^ il N ^ 0 ^ 5.1' 4 ϋ ^ .
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3-etyyli-3-f'enyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyr ldnni Lähtemällä l,3-dihydro-3-etyyli-3-fenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 80 %) veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 207°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ; C16HieN2°2· C2H4°2· ' Esimerkki 17 lt3-dihydro-3-fenyyli-3-p-trifluorimetyylifenyyli-6- aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä 1 ,3-dihydro-3-fenyyli-3-p-trifluorimetyylife-nyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyri diiini s t ä saatiin (saanto 63 %) veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 221°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa Ε21Η17(Γ3Ν2°2’ C2H4°2" Π 82053
Esimerkki 18 lt3-dihydro-3-fenyyli-3-a-metoksipyrrolidinyyii-6-amino- metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dinydro-3-fenyyli-3-a-metoksipyrrolidinyyli- 6- formyyli-7-hdyroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 41 %) veteen liukenematonta kellertävää tuotetta, sulamispiste 129-132°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C19H22N3°3· C2H4°2*
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3,3-di-p-fluorifeyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro-3,3-di-p-fluorifenyyli-6-formyyli- 7- hydroksi-furo-i3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 81 ?ό) veteen liukenematonta vaaleankeltaista tuotetta, sulamispiste 2140 C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^2ϋΗ16,Γ2Ν2^2* C 2 H 4 0 2 *
Esimerkki 20 1.3- dihydro-3-a-furyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-amino-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini : Lähtemällä 1, 3-dihydro-3-a-furyyli-3-p-1iometyyli fe- nyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c ) - py ridiinis tä saatiin (saanto 63 %) veteen liukenematonta vaikeahkoa tuotetta, sulamispiste 153-157°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C._H1oNo0,S. C H 0
1 7 10 Z. J L 4 L
Esimerkki 21 1.3- d.ihydro-3,3-di-g-furyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi- ' furo-(3,4-c)-p y ridiini Lähtemällä l , 3-dihydro-3,3-di-a-furyyli-6-formyyli-7-• hydruksi-furu-(5,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 72 ?ό) 12 82053 veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 178 C ( f o t tuli), luulleen analyysi vastasi hyvin kaavaa ί:ΐ6Η1<Λν W2·
Esimerkki 22 l^-dihydro^-sykloheksyyliO-U1^1 -dik1oori)- fenyy1i-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Lähtemällä l,3-dihydro-3-sykloheksyyli-3-(2',3'-dikloori-fenyyli)-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 59 %) veteen liukenematonta keltaista tuotetta, sulamispiste 213°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^ 2 (J H2 2 C ^ 2N 2° 2 ' ^ 2 H 4 ° 2 *
Esimerkki 25 1) 3- d.ihydro-3-vinyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-aminometyyli-7-hydroksi-Furo-(3,4-c)-pyridiina Lähtemällä l,3-dihydrc-5-vinyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 6 6 %) veteen liukenematonta beigen väristä tuotetta, sulamispiste 155°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C17H18N2°2S’ ^2H4°2*
Esimerkki 24 l,3-dihydro-3-dimetyyliaminopropyyli-3-p-kloorifenyyli-6- aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Lähtemällä 1 , 3-dihydro-3~dimetyyliaminopropyyli-3-p-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä saatiin (saanto 47 %) veteen liukenematonta valkoista tuotetta, sulamispiste 169°C (Tottoli). Tuotteen analyysi : vastasi hyvin kaavaa N^O^· ^2^4^2* 13 82053
TOKSISUUS
DLso määritettiin per os ja IP hiirillä. Yhdisteistä riippuen se oli välillä 0,7 - yli 2,4 g/kg (per os) ja 0,6 - 1,65 g/kg IP.
FARMAKOLOGIA
Suoritettiin täydellinen farmakologinen koesarja. Jäljempänä on annettu tulokset seuraavista testeistä.
A - Passiivinen ihonalainen anafylaksia Tämä koe suoritettiin artikkelissa Fiche Technique n° 48, J. Pharm. Paris 1979 10 (1) sivut 69 - 72, kuvatulla tavalla.
Sparque-Dawley-koirasrottien (180-200 g) selkään injisoitiin intradermaalisesti kaksi kertaa immuuniseerumia; 72 tunnin kuluttua niihin injisoitiin laskimonsisäisesti (penis-laskimo) 1 ml ovalbumiinin (5 mg/ml) ja Evans blue (2,5 mg/ml) värin seosta: Tämä aiheutti näppyjen muodostumisen immuniseerumi n injisointikohtien ympärille. Näpyt poistettiin 30 minuutin kuluttua muodostumisen jälkeen, mitattiin ja sen jälkeen inku-boitiin 24 tunnin 65°C:ssa 4 ml:ssa formamidia (Evans blue-värin uuttamiseksi). Supernatant in optinen tiheys määritettiin spektrofotometri11ä 620 nm:ssa.
Ensimmäinen 8 rotan ryhmä toimi kontrollina; toista ryhmää (8) käytettiin käsiteltäessä vertailuyhdisteellä (teofy11iini, 25 mg/kg) ja kymmentä muuta ryhmää (kaikissa 8 rottaa) käytettiin käsiteltäessä 10 esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä (kaikki 25 mg/kg), jotka on identifioitu esimerkki-numeronsa avulla. Kaikissa näissä yhdessätolsta ryhmässä annettiin kyseinen yhdiste per os yksi tunti ennen ovalbumiini/Evans 14 82053 blue-värin seoksen injisointia. Näppyjen pinnan ja värin prosentuaalinen pieneneminen määritettiin kontrolliin verrattuna. Tulokset on ilmoitettu seuraavan taulukon vasemmassa osassa.
B - Antihistamiini-vaikutus Tämä esimerkki suoritettiin W. Dopfner'in ja A. Certletti'n kuvaamalla tavalla, Int. Arch. Allergy ±2_, 89 1958 ja J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) sivut 300-310.
Spraque-Dawley-koirasrottia (140-160 g) pidettiin vesipaas-tossa 18 tuntia, ennen kuin niille annettiin 1 ml/kg vettä (kontrolli), 0,2 ml tutkittavien yhdisteiden vesiliuosta tai -suspensiota. Vasemman takakäpälän tilavuus mitattiin pletysmo-grafian avulla, minkä jälkeen injisoitiin 0,1 ml 5-prosenttista histamiinihydrokloridi a. Tulehdusreaktio arvioitiin mittaamalla tämän jälkeen tunnin kuluttua tilavuus.
Käytettiin ryhmiä, joissa kussakin oli 8 eläintä: Yksi ryhmä kontrollia varten, 10 ryhmää testattuja yhdisteitä varten (samoja kuin edellä kohdassa A) ja kaksi ryhmää vertailuyhdis-teinä käytettyä mekvitatsiinia ja prometatsiinia varten. Kaikissa annos oli 25 mg/kg. Tulehdusreaktion prosentuaalinen pieneneminen saatiin vertaamalla kontrolliin. Tulokset on ilmoitettu seuraavan taulukon oikeassa osassa.
Näistä kahdesta kokeesta voidaan selvästi havaita, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas antihistamiini-vaikutus .
KÄYTTÖMUOTO - POSOLOQI A
Oraalista tietä tapahtuvaa ihmiskäyttöä varten pidetään parhaina tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät is 82053 0,20 g keksinnön mukaista yhdistettä. Laskimonsisäisesti käytetään saman määrän sisältäviä pullosia injisoinnin tapahtuessa perfuusion kautta. Ihmisten hoidossa päiväannokset ovat 0,20 - 2 g per os ja 0,20 - 1 g IV.
16 82053 Näppyjen pienenemis-% Histamiinilla indusoitu -—--.____edeema tulehduksen pienenemis-%
Yhdisteet Pinta Väri
Teofylliini _ 60 - 62
Esim. 1 -77 - 86 - 48
Esim. 2 - 58 - 60 - 77
Esim. 4 - 6L - 66 - 59
Esim. 5 -49 -60 — 68
Esim. 6 - 75 - 84 - 79
Esim. 9 - 68 - 72 - 83 j Esim. 10 - 68 - 72 - 66
Esim. 14 - 71 - 81 - 51 j Esim. 16 - 53 - 59 - 54
Esim. 18 -65 - 69 -62
Mekvitatsiini “ 60
Prometatsiini ^ “» 41
Claims (1)
17 82053 Patentt i vaat imukset Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-ami nometyy1i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joiden kaava I on _O k,Al h° —r^V 1 I A2 ,H2N - CH2/ jossa kukin Ai ja Ä2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinn 1-5 hiiliatominen alkyyli- tai a 1kenyy1iryhmä, syk 1oheksyy 1i, furyyli- tai tienyy1iryhmä, fenyyliryhmä tai fenyy1ia 1 kyy 1iryhmä, jolloin kukin ryhmä Ai ja A2 on substi-tuoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori-tai f 1uoriatomi 11 a, trif 1uorimetyy1iryhmä 11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1 kyy 1iryhmä11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1koksiryhmä 11ä, 1-5 hiiliatomisella alkyy1itioryhmällä, di a 1 kyy 1iaminoryh-mällä, jossa kussakin a 1 kyy 1iryhmässä on 1-5 hiilitomia, dia 1 kyy 1iaminoa1koksiryhmä 11ä, jossa kussakin näistä kahdesta a 1 kyy 1iryhmästä ja a 1koksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, tai a- tai S-a1koksi-N-pyrro1idinyy1iryhmä 11ä, jossa alkoksi-ryhmässä on 1-5 hiiliatomia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että 6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdokset, joiden yleiskaava on _.0 HO —< OHC 18 82053 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan stök 1ömetrisen määrän kanssa hydroksyyliamiinia ja natriumhydroksidia vedessä huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu oksiimi hydrataan huoneen lämpötilassa normaalissa paineessa etikkahapossa vedyn avulla Pd/C-katalyytin läsnäollessa. 19 82053 Förfarande för framstäl living av farmako 1 ogiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-ami nomety1-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyr idinderivat enligt den allmänna formeln I L"Ai ho —1 Ή2Ν - CH2///^N// där respektive Ai och A2 oberoende av varandra är en väteatom, en rakkedjad alkyl- eller alkenylgrupp med 1-5 kolatomer, en cyklohexyl, furyl- eller tienylgrupp, en fenylgrupp eller feny1 a 1 ky 1grupp, varvid respektive grupp Ai och A2 är osubsti-tuerad eller substituerad med en eller flera klor- eller fluor-atomer, med en trif 1uormety1grupp, 1-5 kolatoms alkylgrupp, 1-5 kolatoms alkoxigrupp, 1-5 kolatoms a 1 ky 11iogrupp , dialkyl-aminogrupp med 1-5 kolatomer i respektive alkylgrupp, med en dia 1 ky 1 aminoa1koxigrupp med 1-5 kolatomer i respektive av dessa tvä a 1 ky 1grupper .och i a 1koxigruppen, eller med en a- eller S-a1koxi-N-pyrro 1idiny 1grupp med 1-5 kolatomer i a 1koxigruppen och deras farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecnat därav, att 6-formy1-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna formeln __O H0 -1 l| ^ OHC 20 8 2 0 5 3 där Ai och A2 avser samma som ovan, bringas att reagera med an stökiometrisk mängd hydroxy 1 amin och natriumhydroxid i vatten vid rumstemperatur, varefter det sk erh&llna oximet hydreras vid rumstemperatur och normalt tryck i ättiksyra i närvaro av en Pd/C-kata1ysator med tillhjälp av väte. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848422379A GB8422379D0 (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Derivatives |
| GB8422379 | 1984-09-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853288A0 FI853288A0 (fi) | 1985-08-28 |
| FI853288L FI853288L (fi) | 1986-03-06 |
| FI82053B FI82053B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82053C true FI82053C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=10566274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853288A FI82053C (fi) | 1984-09-05 | 1985-08-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6168490A (fi) |
| AT (1) | AT394557B (fi) |
| BE (1) | BE903121A (fi) |
| CA (1) | CA1300150C (fi) |
| CH (1) | CH665642A5 (fi) |
| DE (1) | DE3531747A1 (fi) |
| DK (1) | DK159318C (fi) |
| ES (1) | ES8604966A1 (fi) |
| FI (1) | FI82053C (fi) |
| FR (2) | FR2569562B1 (fi) |
| GB (2) | GB8422379D0 (fi) |
| HK (1) | HK10489A (fi) |
| IE (1) | IE58583B1 (fi) |
| IT (1) | IT1188188B (fi) |
| LU (1) | LU86053A1 (fi) |
| MA (1) | MA20517A1 (fi) |
| MY (1) | MY103211A (fi) |
| NL (1) | NL8502412A (fi) |
| NO (1) | NO160143C (fi) |
| OA (1) | OA08157A (fi) |
| PT (1) | PT81087B (fi) |
| SE (1) | SE461394B (fi) |
| ZA (1) | ZA856089B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-09-05 GB GB848422379A patent/GB8422379D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-09 GB GB08520007A patent/GB2164037B/en not_active Expired
- 1985-08-12 ZA ZA856089A patent/ZA856089B/xx unknown
- 1985-08-22 LU LU86053A patent/LU86053A1/fr unknown
- 1985-08-26 BE BE0/215501A patent/BE903121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853288A patent/FI82053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 CH CH3716/85A patent/CH665642A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR858512919A patent/FR2569562B1/fr not_active Expired
- 1985-08-30 FR FR8512918A patent/FR2569699A1/fr active Pending
- 1985-09-03 CA CA000489880A patent/CA1300150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 NL NL8502412A patent/NL8502412A/nl active Search and Examination
- 1985-09-04 NO NO853475A patent/NO160143C/no unknown
- 1985-09-04 DK DK402885A patent/DK159318C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 ES ES546702A patent/ES8604966A1/es not_active Expired
- 1985-09-04 SE SE8504119A patent/SE461394B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 IE IE218285A patent/IE58583B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 PT PT81087A patent/PT81087B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-05 OA OA58672A patent/OA08157A/xx unknown
- 1985-09-05 DE DE19853531747 patent/DE3531747A1/de active Granted
- 1985-09-05 JP JP60195015A patent/JPS6168490A/ja active Granted
- 1985-09-05 IT IT22067/85A patent/IT1188188B/it active
- 1985-09-05 MA MA20743A patent/MA20517A1/fr unknown
- 1985-09-05 AT AT0260285A patent/AT394557B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-02-16 MY MYPI88000163A patent/MY103211A/en unknown
-
1989
- 1989-02-02 HK HK104/89A patent/HK10489A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1181540A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли | |
| EP0348341B1 (de) | Aminoalkylindole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| US4666927A (en) | Pharmaceutical compositions of hydroxypyridones | |
| US4912118A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| FI66868B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US3960886A (en) | Substituted N-arylanilines | |
| FI82053C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| NO138564B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav | |
| US3873620A (en) | Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof | |
| DE2605377A1 (de) | 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| PL159840B1 (pl) | dropirydyn PL PL | |
| Kornet et al. | Anticonvulsant activity of 1-alkyl-4-substituted 3, 5-pyrazolidinediones | |
| Lang Jr et al. | Aryl-s-tetrazines with antiinflammatory activity | |
| CA1152506A (en) | 5,8-dihydroxy-1,4-bis(guanidinyl-amino) anthraquinones | |
| US3463861A (en) | Compositions and method of treating mycobacterium tuberculosis with 2,2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| SHAPIRO et al. | Guanamines. 1 IV. Pyridylguanamines | |
| Angier et al. | Synthesis of 3, 6-bis (aminoalkoxy) acridines and their effect on the immune system | |
| FI63564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| Tilyabaev et al. | Synthesis, structures, and acute toxicity of gossypol nonsymmetrical aldehyde derivatives | |
| US4009271A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| KR0165936B1 (ko) | 메틸-5-하이드록시-디나프토[1,2-2',3']-푸란-7,12-디온-6-카복실레이트 및 그의 알칼리 금속염을 유효성분으로 함유하는 항폴리오바이러스용 약제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D |